Razões da toxicidade

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BMF--782 782

ESTRUTURA E TOXICIDADE DE FÁRMACOS ESTRUTURA E TOXICIDADE DE FÁRMACOS

Eliezer

Eliezer J. Barreiro J. Barreiro Professor

Professor

Agenda Agenda Agenda Agenda

Dia

Dia 10 10 – – Aula Aula clássica clássica 14h 14h Dia

Dia 11 11 – – Estudo Estudo dirigido dirigido I 9 I 9--12h 12h Aula

Aula clássica clássica 14h 14h Dia

Dia 12 12 -- Estudo Estudo dirigido dirigido II 9 II 9--12h 12h Discussão

Discussão exercícios exercícios I 14h I 14h Dia

Dia 13 13 – – Estudo Estudo dirigido dirigido III 9 III 9--11h 11h

Razões da toxicidade

• Principais fatores envolvidos nas reações adversas dos fármacos:

a) Intrínsecos propriedades estruturais alvos biológicos (biorreceptores-off) alvos biológicos (biorreceptores-off) (dose-dependente, prevísibilidade);

b) Fenótipo & genótipo do paciente

(independente da dose, não prevísivel em modelos animais) Toxicidade

idiosincrática!

2

Toxicidade de fármacos

• Toxicidade aguda / crônica

• Carcinogenicidade / citotoxicidade / genetoxicidade / embriotoxicidade

• Imunotoxicidade (e.g. penicilina)

• Imunotoxicidade (e.g. penicilina)

• Toxicidade reprodutiva

• Toxicidade orgão específica (hERG, fígado)

– Direta X Indireta

– Toxicidade mecanismo dependente

N

O N

O

H H

H

Visão esquemática do processo de planejamento Visão esquemática do processo de planejamento

racional de fármacos.

racional de fármacos.

hit/ligante

Estratégias de desenho Estratégias de desenho

molecular

molecular

Proteínas

Proteínas ^,, carboidratos, carboidratos, DNA DNA, , lipídeos lipídeos, , canais iônicos canais iônicos

20

20 ^amino amino--ácidos ácidos essenciais

essenciais

Ligação de hidrogênio = H O

Ligação de hidrogênio = H O

O “ O “ O “ O “ O “ O “

O “ O “ alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico protêico ... ... ... ... ... ... ... ...

Desafio I

Desafio II

Mecanismo da patogenia VERSUS mecanismo da toxicidez

Desafio III

Mecanismo

Mecanismo da da toxicidez toxicidez ? ?

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Eliezer

Eliezer J. Barreiro J. Barreiro Professor

Professor

Agenda Agenda Parte 2

Parte 2

Agenda Agenda

Dia

Dia 10 10 – – Aula Aula clássica clássica 14h 14h Dia

Dia 11 11 – – Estudo Estudo dirigido dirigido I 9 I 9--12h 12h Aula

Aula clássica clássica 14h 14h Dia

Dia 12 12 -- Estudo Estudo dirigido dirigido II 9 II 9--12h 12h Discussão

Discussão exercícios exercícios I 14h I 14h Dia

Dia 13 13 – – Estudo Estudo dirigido dirigido III 9 III 9--11h 11h Pré

Pré--avaliação avaliação 11h 11h Dia

Dia 17 17 – – Seminários Seminários finais finais 10 10--13h 13h

In

In silico silico

DEREK, Compact, MCase

18

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

Log P valores calculados para o ácido salicílico &

ácido para -hidroxibenzóico

Ácido para-hidróxibenzóico Ácido salicílico

π π π π Fragmento

π π π Fragmento π

+ 2.0 Fenila

+ 2.0 Fenila

- 1.0 OH

- 1.0 OH

- 0.7 COOH

- 0.7 COOH

- -

+ 0.65

Fator orto + 0.65 - -

Fator orto

+ 0.3 + 0.95

Soma

Solúvel em água Predição

Insolúvel em água

Predição

Terpenos

O

O CH

O

O

CH

OH H

CH

vernolepina

exo-metileno sesquiterpenolactona

S. M. Kupchan, 1968

S. M. Kupchan, 1968 propriedades antitumor propriedades antitumor

Compostas

centenas de lactonas ativas centenas de lactonas ativas

antileukemic activity against the antileukemic activity against the P

P--388 lymphocytic leukemia in mice 388 lymphocytic leukemia in mice

Prêmio Ernest Guenther Prêmio Ernest Guenther for Natural Products 1975 for Natural Products 1975

C₁₅H₁₆O₅

aceptor de Michael

vernolepina

primeiro elemanolido bis-lactona

Compostas

pseudoguaianolido

Vernonia hymenolepsis A. Rich

O O H

C

H CH

HO O

Clark, 1936

aceptor de Michael

Anti-inflamatório

24

ácido

ácido tienílico tienílico ácido ácido isotienílico isotienílico

Mecanismo da teratogenicidade

Ácido araquidônico

Prostaglandinas PG´s

Leucotrienos LT´s

PGHS

LOX

atividade peroxidase [O] O .

Espécie reativa

radical livre

A suscetibilidade aos efeitos teratogênicos da THD depende da espécie animal estudada

Lipoxinas Lx´s LOX LT´s

AAS

-

N

N

N N

Fe Citocromo P450CysCH₂S

H O +3

CYP450 Enzimas

oxidativas

H₂O

Isoformas

(24) CYP2C18

Idade Sexo Raça

Polimorfismo

Metabolismo da talidomida

O

CH ₃

O

CH ₃ H H ₃ C

O O

H

CH ₃

O artemisinin

Li, J., & Zhou, B. (2010). Biological Actions of Artemisinin: Insights from Medicinal Chemistry Studies Molecules, 15 (3), 1378-1397; O’Neill, P.

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

CYP CYP

Toxicação metabólica

Toxicação

Toxicação metabólica metabólica

Padrão Padrão

toxicofórico

toxicofórico

Toxicóforo

Toxicóforo intercalante intercalante

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Eliezer

Eliezer J. Barreiro J. Barreiro Professor

Professor

Agenda Agenda Parte 3

Parte 3

Agenda Agenda

Dia

Dia 10 10 – – Aula Aula clássica clássica 14 14h h Dia

Dia 11 11 – – Estudo Estudo dirigido dirigido I I 9 9--12 12h h Aula

Aula clássica clássica 14 14h h Dia

Dia 12 12 -- Estudo Estudo dirigido dirigido II II 9 9--12 12h h Discussão

Discussão exercícios exercícios I I 14 14h h Dia

Dia 13 13 – – Estudo Estudo dirigido dirigido III III 9 9--11 11h h Pré

Pré--avaliação avaliação 11 11h h Dia

Dia 17 17 – – Seminários Seminários finais finais 10 10--13 13h h

Medicamentos retirados do mercado Medicamentos retirados do mercado

Talidomida (

Talidomida (Thalomid Thalomid ^{R R} )* )*

Natalizumab

Natalizumab ((Tysabri Tysabri ^{R R} ) * ) * Clofazimina

Clofazimina ((Lamprene Lamprene ^{R R} )) Astemizol

Astemizol ((Hismanal Hismanal ^{R R} )) Lenalidomida

Lenalidomida ((Revlimid Revlimid ^{R R} )* )* 7

Lenalidomida

Lenalidomida ((Revlimid Revlimid )* )*

Rofecoxibe

Rofecoxibe ((Vioxx Vioxx ^{R R} )) Ceristatina

Ceristatina ((Bayol Bayol ^{R R} )) Terfenadina

Terfenadina ((Seldane Seldane ^{R R} )) Rosiglitazona

Rosiglitazona ((Avandia Avandia ^{R R} )** )**

Rimonabanto

Rimonabanto ((Acomplia Acomplia ^{R R} ))

7

17/01/2012

Padrões

Padrões toxicofóricos toxicofóricos

N HN

CH₃

N

CH₃ CH₃

Cl

cloroquina

N

N H₃C

CH₃

imipramina

N

N H₃C

CH₃

N

Cl

N CH₃

H₃C

N S

N CH₃

S

N CH₃

CH₃

M-30

N N H

CH₃

N

CH₃

CH₃

Cl N

H N

CH₃

N

CH₃

CH₃

Cl

Fatores

Fatores estruturais estruturais

N N H

CH₃

N

CH₂

CH₃

Cl

OH

N H N H

CH₃

N

CH₂

CH₃

Cl

OH

Relação

Relação estrutura estrutura toxicidez toxicidez

Relação

Relação estrutura estrutura toxicidez toxicidez

N

CH₃

N O

S S O

OH CH₃

O OH O H₃C

Grupos T

ox ico fó rico s

Desafio Desafio 2 2

HO S

NH O

N CH₃ CH₃ F

HN O

CO₂H OH

HO

Grupamentos

Grupamentos toxicofóricos toxicofóricos

Fatores

Fatores estruturais estruturais

N

HN H₃CO

H₃CO

OCH₃

OH CH₃

H

H N

O H H₃CO

H₃CO

H

O

N H

emetina estriquinina

Fatores

Fatores estruturais estruturais

OCH₃ H₃CO

H₃CO

NH O CH₃

O

OCH₃

estriquinina

N

O H

O CH₃ H₃C

HO OH H₃C

O

O

N H OH HO

N H O O

H H

Fatores

Fatores estruturais estruturais

monocrotalina

N O O

N O O

HO

N

CH₃ O

N

O H

O CH₃ H₃C

HO OH H₃C

O

O

monocrotalina

N H OH HO

N

O O

CH₃ O

N O O

HO

N

CH₃ O

N O

N

CH₃ O

O

SAR versus STR

Bloqueadores Bloqueadores

ganglionares

ganglionares

F i m

F i m