República Federativa do Brasil (RPI 1926)
Ministério do Desenvolvimento, Indústria e do Comércio Exterior Instituto Nacional da Propriedade Industrial
A61K 31/17 (2007.10) A61P 31/12 (2007.10) CO7D 211/12 (2007.10) CO7D 211/46 (2007.10) CO7D 211/60 (2007.10) CO7D 211/64 (2007.10) CO7D 211/78 (2007.10) CO7D 213/56 (2007.10) CO7D 213/82 (2007.10) CO7D 215/54 (2007.10) CO7D 231/14 (2007.10) CO7D 233/54 (2007.10) CO7D 233/90 (2007.10) CO7D 237/24 (2007.10)
(54) Título: ARIL ACILTIOURÉIAS SUBSTITUÍDAS E COMPOSTOS RELACIONADOS; INIBIDORES DA REPLICAÇÃO VIRAL
(30) Prioridade Unionista: 18/05/2004 US 60/572,156
(71) Depositante(s): Achillion Pharmaceuticals, Inc. (US)
(72) Inventor(es): Avinash Phadke, Dawei Chen, Milind
Deshpande, Andrew Thurkauf, Xiangzhu Wang, Yiping Shen, Cuixian Liu, Jesse Quinn, Shouming Li, Junko Ohkanda
(74) Procurador: Orlando de Souza
(86) Pedido Internacional: PCT US2005/017308 de 17/05/2005
(87) Publicação Internacional: WO 2006/083271 de 10/08/2006
(57) Resumo: ARIL ACILTIOURÉIAS SUBSTITUIDAS E COMPOSTOS RELACIONADOS; INIBIDORES DA REPLICAÇAO VIRAL. A invenção fornece certos derivados de aril acetiouréias e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses compostos possuem uma potente atividade antiviral. A invenção fornece particularmente compostos que são inibidores potentes e/ou seletivos da replicação do vírus da Hepatite C. A invenção também fornecer composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e composições farmacêuticas embaladas compreendendo tal composição farmacêutica em um recipiente junto com instruções para usar a composição para tratar uma infecção virai. A invenção também compreende método de inibição da replicação do vírus da Hepatite C pelo contato de um composto da invenção com a célula infectada pelo vírus da Hepatite C e um método de tratamento ou prevenção de infecção virai de Hepatite C pela administração de uma quantidade de um composto da invenção em um sujeito que necessite disso.
ARIL ACILTIOURÉIAS SUBSTITUÍDAS E COMPOSTOS RELACIONADOS;
INIBIDORES DA REPLICAÇÃO VIRAL Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício de Pedido 5 provisório U.S. N° 60/572.156 depositado em 18 de maio de
2004, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
Campo da invenção
A presente invenção fornece derivados de ariltiouréia 10 e compostos relacionados, úteis como agentes antivirais.
Certos derivados de ariltiouréia e compostos relacionados aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos da replicação viral, particularmente replicação do vírus da Hepatite C. A invenção também fornece composições 15 farmacêuticas que contêm um ou mais derivados de ariltiouréia ou composto relacionados e um ou mais transportadores, excipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições farmacêuticas podem conter um derivado de ariltiouréia ou composto relacionado como o 20 único agente ativo ou podem conter uma combinação de um derivado de ariltiouréia ou composto relacionado e um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos. A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções virais de Hepatite C em mamíferos.
25 Fundamento
Nos anos 1940, a doença originalmente referida como hepatite viral foi distinguida em dois distúrbios separados denominados hepatite infecciosa (hepatite A, HAV) e hepatite soro homóloga (hepatite B, HBV). A transfusão de 30 produtos do sangue é uma via comum de transmissão de
hepatite viral. Acreditava-se originalmente que o HBV era o agente causador de hepatite pós-transfusão uma vez que as características epidemiológicas e clínicas do distúrbio não se ajustavam àquelas do HAV.
5 Logo depois de um radioimunoensaio para antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) tornar-se disponível como uma ferramenta para a identificação de pacientes infectados com HBV, tornou-se aparente que a maioria dos pacientes que tinham hepatite pós-transfusão era negativa para HBsAg.
10 Portanto, hepatite após transfusão sangüínea que não foi causada por hepatite A ou hepatite B e foi subseqüentemente referida como hepatite não A, não B.
O agente causador de hepatite não A, não B (vírus da hepatite C, HCV) foi descoberto em 1989 via rastreamento de 15 bibliotecas de expressão de cDNA feitas de RNA e DNA de
chimpanzés infectados com soro de um paciente com hepatite não A, não B pós-transfusão. Para identificar porções do genoma que codificaram proteínas virais, as bibliotecas foram rastreadas com anticorpos de pacientes que tiveram 20 hepatite não A, não B. Esses investigadores mostraram que o vírus que eles identificaram foi responsável pela vasta maioria dos casos de hepatite não A, não B.
O vírus da hepatite C é uma das causas mais prevalentes de doença hepática crônica nos Estados Unidos.
25 Ele responde por cerca de 15 por cento das hepatites virais agudas, 60 a 70 por cento de hepatite crônica, até 50 por cento de cirrose, doença hepática de estágio final e carcinoma hepático. Quase 4 milhões de americanos, ou 1,8 por cento da população dos Estados Unidos, têm anticorpos 30 para HCV (anti-HCV), o que indica infecção em andamento ou
prévia com o vírus. A hepatite C causa um número estimado de mortes de 8.000 a 10.000 anualmente nos Estados Unidos.
A infecção por vírus da hepatite C (HCV) ocorre por todo o mundo, e, antes da sua identificação, representou a causa 5 principal de hepatite associada a transfusão. A soro-
prevalência de anti-HCV em doadores de sangue por todo o mundo varia entre 0,02% e 1,23%. HCV também é uma causa comum de hepatite em indivíduos expostos a produtos sangüíneos. Há uma estimativa de 150.000 novos casos de 10 infecção por HCV a cada ano nos Estados Unidos isoladamente
durante a última década.
A fase aguda da infecção por HCV está usualmente associada a sintomas leves. Entretanto, a evidência sugere que apenas 15%-20% das pessoas infectadas se livrarão do 15 HCV. Entre o grupo de pessoas cronicamente infectadas, 10-
20% irão progredir para uma condição que ameaça a vida conhecida como cirrose e outros 1-5% desenvolverão um câncer hepático chamado carcinoma hepatocelular.
Infelizmente, a população total infectada tem esse risco de 20 desenvolver condições que ameaçam a vida porque ninguém pode prever quem irá finalmente progredir para qualquer uma delas.
HCV é um vírus pequeno de RNA de filamento-positivo único com envelope na família Flaviviridae. O genoma tem 25 aproximadamente 10.000 nucleotídeos e codifica uma única poliproteína de cerca de 3.000 aminoácidos. A poliproteína é processada por célula hospedeira e proteases virais em três principais proteínas estruturais e várias proteínas não estruturais necessárias para a replicação viral. Vários 30 diferentes genótipos de HCV com seqüências genômicas
levemente diferentes que se correlacionam com diferenças na resposta ao tratamento com interferon alfa foram identificados.
HCV replica em células infectadas no citoplasma, em 5 associação íntima com o retículo endoplasmático. RNA senso positivo de entrada é liberado e a tradução é iniciada via um mecanismo de iniciação interna. A iniciação interna é direcionada por um elemento de ação cis do RNA na extremidade 5' do genoma; alguns relatos sugeriram que a 10 atividade total desse sito de entrada interna do ribossomo,
ou IRES, é visto com os primeiros 700 nucleotídeos, que transpõem a região não traduzida 5' (UTR) e os primeiros 123 aminoácidos da estrutura de leitura aberta (ORF). Todos os produtos de proteína de HCV são produzidos por clivagem 15 proteolítica de uma poliproteína grande (aproximadamente 3.000 aminoácido), realizada por uma das três proteases:
peptidase de sinal de hospedeiro, a metaloproteinase viral de auto-clivagem, NS2, ou a serina protease viral NS3/4A. A ação combinada dessas enzimas produz as proteínas 20 estruturais (C, El e E2) e proteínas não estruturais (NS2,
NS3, NS4A, NS4B,NS5A, e NS5B) que são necessárias para a replicação e empacotamento do RNA genômico viral. NS5B é a RNA polimerase viral RNA-dependente (RDRP) que é responsável pela conversão de um RNA genômico de entrada em 25 uma cópia em filamento negativa (RNA complementar, ou CRNA;
o cRNA então serve como um modelo para transcrição por NS5B de mais RNA genômico/mensageiro senso positivo.
Uma vacina eficaz é altamente necessária, embora seu desenvolvimento seja improvável no futuro próximo por: i) 30 ausência de um sistema eficiente de cultura de células e de
modelos animais pequenos; ii) uma fraca resposta de neutralização humoral e resposta imune celular protetora;
iii) marcante variabilidade genética do vírus e iv) a ausência de um mecanismo de leitura viral confiável.
5 Várias instituições e laboratórios estão tentando identificar e desenvolver medicamentos anti-HCV.
Atualmente, a única terapia eficaz contra o HCV é alfa- interferon, que reduz a quantidade do vírus no fígado e sangue (carga viral) em apenas uma pequena proporção de 10 pacientes infectados. Interferon alfa foi primeiramente
aprovado para uso no tratamento de HCV há mais de dez anos.
Interferon alfa é uma proteína hospedeira que é produzida em resposta a infecções virais e tem atividade antiviral natural. Essas formas padrão de interferon, entretanto, 15 estão sendo agora substituídas por interferons peguilados (peginterferons). Peginterferon é interferon alfa que foi modificado quimicamente pela adição de uma grande molécula inerte de polietileno glicol. No momento, o regime ótimo parece ser uma duração de 24 ou 48 semanas da combinação de 20 interferon alfa peguilado e o nucleosídeo Ribavarina, um
agente antiviral oral que tem atividade contra uma ampla escala de vírus. Em si, a ribavarina tem pouco efeito sobre o HCV, mas a adição de interferon aumenta a taxa de resposta sustentada em duas a três vezes. Apesar de tudo, 25 taxas de resposta à terapia de combinação de
interferon/Ribavarina são moderadas, na faixa de 50-60%, embora as taxas de resposta para genótipos selecionados de HCV (notavelmente genótipos 2 e 3) sejam tipicamente maiores. Entre os pacientes que se tornaram HCV RNA 30 negativos durante o tratamento, uma significativa proporção
sofre recorrência quando a terapia é interrompida.
Além disso, há freqüentemente significativos efeitos colaterais adversos associados a cada um desses agentes.
Pacientes que recebem interferon usualmente se apresentam 5 com sintomas semelhantes à gripe. Interferon peguilado está associado com efeitos supressores da medula óssea. É de se notar que interferon alfa tem múltiplos efeitos neuropsiquiátricos. A terapia prolongada pode causar marcada irritabilidade, ansiedade, mudanças de 10 personalidade, depressão e até mesmo suicídio ou psicose
aguda. A terapia com interferon tem sido associada a recorrência em pessoas com uma história prévia de dependência de álcool ou drogas.
Os efeitos colaterais do tratamento com Ribavarina 15 incluem efeitos colaterais semelhantes a histamina (prurido
e congestão nasal) e anemia devido a hemólise relacionada a dose de células vermelhas e efeitos colaterais semelhantes a histamina.
Tomados juntos, os fatos antecedentes indicam uma 20 necessidade significante por inibidores eficazes de
molécula pequena da replicação vírus da hepatite C que não sofram das desvantagens acima mencionadas.
Sumário da invenção
A invenção fornece compostos de Fórmula I (mostrados 25 abaixo) e incluem derivados de ariltiouréia substituída e compostos relacionados, que possuem atividade antiviral. A invenção fornece compostos de Fórmula I que são potentes e/ou inibidores seletivos da replicação do vírus da hepatite C. A invenção também fornece composições 30 farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de Fórmula I,
ou um sal, solvato, ou pró-medicamento acilado de tais compostos, e um ou mais transportadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também compreende métodos de tratamento de 5 pacientes que sofrem de certas doenças infecciosas por
administração a tais pacientes de uma quantidade de um composto de Fórmula I eficaz para reduzir sinais ou sintomas da doença ou distúrbio. Essas doenças infecciosas incluem infecções virais, particularmente infecções por 10 HCV. A invenção inclui métodos de tratamento de pacientes
humanos que sofrem de uma doença infecciosa, mas também engloba métodos de tratamento de outros animais, incluindo gado e animais de companhia domesticados, que sofrem de uma doença infecciosa.
15 Métodos de tratamento incluem a administração de um composto de Fórmula I como um agente ativo único ou a administração de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais de outros agentes terapêuticos.
Assim em um primeiro aspecto a invenção inclui 20 compostos de Fórmula I:
X„ , A2
Y N N VV
41 42
Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Al e A2 são independentemente C 1 -C 2 alquil opcionalmente substituído, mono- ou di-(C 1 -C 8 alquil)amino opcionalmente 25 substituído, C2 -C 12 alquenil opcionalmente substituído, C2 -
C 8 cicloalquil opcionalmente substituído, um grupo
carbocíclico parcialmente insaturado ou aromático, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático; onde pelo menos um de Al e A2 é um grupo carbocíclico aromático opcionalmente 5 substituído ou um grupo heterocíclico aromático
opcionalmente substituído.
X e W são independentemente O, S, NR, ou ausente, onde R é hidrogênio, C 1 -C 6 alquil opcionalmente substituído, ou aril(C o -C4 alquil)opcionalmente substituído.
10 V é C 1 -C 6 alquil, C 2 -C6alquenil, C 3 -C 7 cicloalquil, ou ausente; e Y é C 1 -C 6 alquil, C 1 -C 6 alquil substituído com C3 -C 7 cicloalquil, C 2 -C 6 alquenil, C 3 -C 7 cicloalquil, ou ausente; onde quando V é ausente, W é ausente; e Z é carbonil, tiocarbonil, imino, ou C 1 -C 6 alquilimino.
15 R' e R2 são independentemente hidrogênio ou R' e R 2 são independentemente C 1 -C6alquil, C 2 -C6 alquenil, ou C2 - C6 alquinil, cada um desses é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alcoxi, C l -C 2 haloalquil, e C 1 - 20 C 2 haloalcoxi, ou R 1 e R 2 são unidos para formar um anel
saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido de N, S, e O, cujo anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros é substituído com O a 3 substituintes independentemente 25 escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C1 -
C 4 alcoxi, mono- e di(C1-C 4 alquil)amino, C 1 -C2 haloalquil, e C 1 -C2 haloalcoxi.
Certos compostos de Fórmula I aqui revelados exibem boa atividade em um ensaio de replicação de HCV, como o 30 ensaio de réplicon de HCV apresentado no Exemplo 8 que se
segue. Compostos preferidos de Fórmula I exibem uma EC 50 de cerca de 10 micromolar ou menos, ou mais preferivelmente uma EC 50 de cerca de 1 micromolar ou menos; ou ainda mais preferivelmente uma EC50 de cerca de 500 nanomolar ou menos 5 em ensaio de réplicon de HCV.
Descrição detalhada da invenção Descrição química e terminologia
Antes de apresentar a invenção em detalhe, pode ser útil o fornecimento de definições de certos termos a serem 10 aqui usados. Compostos da presente invenção são geralmente
descritos usando nomenclatura padrão. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente compreendido por pessoa habilitada na técnica à qual esta invenção 15 pertence.
Fórmula I inclui todas as subfórmulas aqui descritas.
Por exemplo, Fórmula I inclui compostos de fórmulas IA-VII e Fórmulas 1-34.
Em certas situações, os compostos de Fórmula I podem 20 conter um ou mais elementos assimétricos como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e outros, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de forma que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas 25 oticamente ativas. Para compostos com dois ou mais
elementos assimétricos, esses compostos podem ser adicionalmente misturas de diastereômeros. Para compostos que têm centros assimétricos, deve-se compreender que todos os isômeros óticos e misturas destes são englobados. Além 30 disso, compostos com ligações duplas carbono-carbono
ocorrem nas formas Z e E, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente invenção. Nessas situações, os enantiômeros únicos, ou seja, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese 5 assimétrica, síntese a partir de precursores oticamente puros, ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos também pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo 10 uma coluna de HPLC quiral.
Quando existe um composto em várias formas tautoméricas, a invenção não é limitada a qualquer um dos tautômeros específicos, mas inclui todas as formas tautoméricas.
15 A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico mas diferentes números de massa. Por via de exemplo geral, e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e 20 deutério e isótopos de carbono incluem 11c, 13 C, e 14c.
Certos compostos são aqui descritos usando uma fórmula geral que inclui variáveis, por exemplo, V, W, X, Y, Z, Al, A2, R1, e R2. A menos que especificado de outra forma, cada variável em tal fórmula é definida independentemente de 25 outras variáveis. Assim, se um grupo é dito como sendo substituído, por exemplo, com 0-2 R*, então o grupo pode ser substituído com até dois grupos R* e R* em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R*. além disso, a combinação de substituintes e/ou 30 variáveis é permitida apenas se tais combinações resultarem
em compostos estáveis.
O termo "substituído", como aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado ou grupo é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que 5 a valência normal do átomo designado não exceda. Quando um
substituinte é oxo (ou seja, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando porções aromáticas são substituídas por um grupo oxo, o anel aromático é substituído pelo anel correspondente parcialmente 10 insaturado. Por exemplo, um grupo piridil substituído por
oxo é uma piridona. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável significa a 15 indicação de um composto que é suficientemente robusto para
sobreviver a isolação da mistura de reação e subseqüente formulação em um agente terapêutico eficaz.
A frase "opcionalmente substituído" indica que tais grupos podem ser substituídos ou não substituídos em uma ou 20 mais de qualquer uma das posições disponíveis, tipicamente
posições 1, 2, 3, ou 4, por um ou mais grupos adequados como aqueles aqui revelados.
Grupos adequados que podem estar presentes em uma posição "substituída" incluem, mas não são limitados a, por 25 exemplo, halogênio; ciano; hidroxil; nitro; azido; alcanoil
(como um grupo C2-C6 alcanoil como acil ou outro);
carboxamido; grupos alquil (incluindo grupos cicloalquil, tendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono); grupos alquenil e alquinil (incluindo 30 grupos que têm um ou mais ligações insaturadas e de 2 a
cerca de 8, ou 2 a cerca de 6 átomos de carbono); grupos alcoxi que têm uma ou mais ligações de oxigênio e de 1 a cerca de 8, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi como fenoxi; grupos alquiltio incluindo aqueles que têm uma 5 ou mais ligações tioéter e de 1 a cerca de 8 átomos de
carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinil incluindo aqueles que têm uma ou mais ligações sulfinil e de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonil 10 incluindo aqueles que têm uma ou mais ligações sulfonil e de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos aminoalquil incluindo grupos que têm um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 8, ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; aril tendo 6 ou mais carbonos 15 e um ou mais anéis, (por exemplo, fenil, bifenil, naftil, ou outros, cada anel aromático substituído ou não substituído); arilalquil tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos e de 6 a cerca de 18 átomos de carbono de anel, com benzil sendo um grupo arilalquil de exemplo; arilalcoxi 20 tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos e de 6 a cerca de 18 átomos de carbono de anel, com benziloxi sendo um grupo arilalcoxi de exemplo; ou um grupo heterocíclico saturado, insaturado, ou aromático tendo 1 a 3 anéis separados ou fundidos com 3 a cerca de 8 membros por anel e um ou mais 25 N, O ou S átomos, por exemplo coumarinil, quinolinil,
isoquinolinil, quinazolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, pirrolil, tienil, tiazolil, triazinil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil, benzotiazolil, tetrahidrofuranil, 30 tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, e
pirrolidinil. Tais grupos heterocíclicos podem ser também substituídos, por exemplo, com hidroxi, alquil, alcoxi, halogênio e amino.
Um traço ("-") que não está entre duas letras ou 5 símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um
substituinte. Por exemplo, -(CH 2 )C 3 -C 8 cicloalquil é ligado através do carbono do grupo metileno (CH2).
Uma ligação representada por uma combinação de uma linha sólida e pontilhada, ou seja, , pode ser uma 10 ligação única ou dupla.
Um "anel pendente" é um anel, como anel aril ou heteroaril, ligado a um outro grupo por uma ligação covalente. Um grupo bifenil é um exemplo de anéis fenil que são pendentes de um do outro. Quando um anel é dito como 15 sendo "pendente" de um grupo ou átomo, ele é ligado àquele
átomo naquele grupo ou o átomo via uma ligação covalente única.
Um composto "espiro" é um composto bicíclico que tem um e apenas um carbono comum a ambos anéis.
20 Como aqui usado, "alquil" pretende incluir grupos de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada e linear, tendo o número especificado de átomos de carbono, geralmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. O termo C1-C6alquil como aqui usado indica um grupo alquil que tem 25 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Quando C0-C n alquil é aqui usado em conjunção com um outro grupo, por exemplo, arilC 0 -C4 alquil, o grupo indicado, no caso aril, é diretamente ligado por uma única ligação covalente (C 0 ), ou ligado por uma cadeia alquil tendo o número especificado de 30 átomos de carbono, nesse caso de 1 a cerca de 4 átomos de
carbono. Exemplos de alquil incluem, mas não se limitam a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, 3-metilbutil, t- butil, n-pentil, e sec-pentil.
Para certas modalidades aqui descritas, grupos alquil 5 preferidos são grupos alquil inferiores; aqueles grupos alquil que têm de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, ou de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, por exemplo, grupos C1-C8, C 1 -C 6 , e Cl-C4 alquil.
"Alquenil" como aqui usado indica cadeia de 10 hidrocarboneto linear ou ramificada que compreende uma ou
mais ligações carbono-carbono insaturadas, que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia.
Grupos alquenil aqui descritos têm tipicamente de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Para algumas modalidades aqui 15 descritas, grupos alquenil são grupos alquenil inferiores, aqueles grupos alquenil que têm de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, por exemplo, grupos C 2 -C 8 , C2-C6, e C 2 -C4 alquenil.
Exemplos de grupos alquenil incluem grupos etenil, propenil e butenil.
20 "Alquinil" como aqui usado indica cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que compreende uma ou mais ligações carbono-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, como etinil e propinil. Grupos alquinil aqui descritos têm tipicamente de 25 2 a cerca de 12 átomos de carbono. Grupos alquinil preferidos são grupos alquinil inferiores, aqueles grupos alquinil que têm de 2 a cerca de 8 átomos de carbono, por exemplo, grupos C2-C8, C2-C6 e C2-C4 alquinil.
"Alcoxi" indica um grupo alquil como acima definido 30 com o número indicado de átomos de carbono ligados através
de uma ponte de oxigênio (-0-). Exemplos de alcoxi incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3- pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3- 5 hexoxi, e 3-metilpentoxi.
"Alqueniloxi" indica um grupo alquenil como acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio (-0-). Exemplos de grupos alqueniloxi incluem, mas não são limitados a, prop-1- 10 eniloxi, but-l-eniloxi.
No termo "Alcoxi(alquil)", alcoxi e alquil são como acima definido e o ponto de anexação é no grupo alquil. Por exemplo, C 1 -C6alcoxi(C1-C 4 alquil) indica um grupo alcoxi que tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono ligados através de 15 seu átomo de oxigênio a um grupo alquil que tem de 1 a cerca de 4 átomos de carbono e também ligado à molécula de núcleo através de um átomo de carbono na porção C1 -
C 4 alquil
"Alquiloxoacetilamino" é um grupo de fórmula O
20 onde o alquil é um grupo alquil como aqui definido que tem o número indicado de átomos de carbono.
"Alcanoil" indica um grupo alquil como acima definido, ligado através de uma ponte ceto ((C=0)-). Grupos alcanoil têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono 25 do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo C 2 alcanoil é um grupo acetil que tem a fórmula CH3(C=O)-.
Como aqui usado o termo "alcanoiloxi" indica um grupo alcanoil como acima definido, que tem o número indicado de átomos de carbono, ligado através de uma ponte de oxigênio (-0-). Exemplos de grupos alcanoiloxi incluem grupos da 5 fórmula CH 3 (CH2)(C=0)-0- e outros.
Como aqui usado, o termo "mono- e/ou di- alquilcarboxamida" refere-se aos grupos de Fórmula (alquil l )-NH-(C=0)- e (alquil l )(alquil 2 )-N-(C=0)- nos quais os grupos alquil e e alquil 2 são grupos alquil 10 independentemente escolhidos como acima definido que têm o
número indicado de átomos de carbono.
Mono e/ou di-alquilcarboxamida também se refere a grupos de fórmula -NH(C=0)(alquil l ) e -N(alquil2)(C=0)(
alquil e ), grupos carboxamida nos quais o ponto de anexação 15 é o átomo de nitrogênio, no qual os grupos alquil e e
alquil 2 são grupos alquil independentemente escolhidos como acima definido que têm o número indicado de átomos de carbono.
Como aqui usado, o termo "mono- e/ou di- 20 alquilsulfonamida" refere-se a grupos de Fórmula (alquill)- NH-(S02 )- e (alquil l )(alqui12)-N-(S02)- nos quais os grupos alquil e e alquil 2 são grupos alquil independentemente escolhidos como acima definido que têm o número indicado de átomos de carbono.
25 Como aqui usado, "alquilsulfinil" significa alquil- (SO)-, onde o grupo alquil é um grupo alquil como acima definido que tem o número indicado de átomos de carbono. Um grupo alquilsulfinil de exemplo é etilsulfinil.
Como aqui usado, "alquilsulfonil" significa alquil- 30 (SO 2 )-, onde o grupo alquil é um grupo alquil como acima
definido que tem o número definido de átomos de carbono. Um grupo alquilsulfonil de exemplo é metilsulfonil.
Como aqui usado, "alquiltio" significa alquil-S-, onde o grupo alquil é um grupo alquil como acima definido que 5 tem o número indicado de átomos de carbono. Um grupo
alquiltio de exemplo é metiltio.
Como aqui usado, o termo "alcoxicarbonil" indica um grupo alcoxi, como acima definido, que tem o número indicado de átomos de carbono, ligados através de uma 10 ligação ceto (-(C=0)-). A porção alcoxi do grupo
alcoxicarbonil tem o número indicado de átomos de carbono e o carbono do ligante de ceto não está incluído nesse número. Grupo C 3 alcoxicarbonil indica, por exemplo, grupos da fórmula CH 3 (CH 2 ) 2 -0- (C=0) - ou (CH 3 ) 2 (CH)-0-(C=0)-.
15 Como aqui usado, "aminoalquil" é um grupo alquil como aqui definido, que tem o número indicado de átomos de carbono, e substituído com pelo menos um substituinte de amino (-NH2). Quando indicado, grupos aminoalquil, como outros grupos aqui descritos, podem ser adicionalmente 20 substituídos.
Como aqui usado, o termo "mono- e/ou di-alquilamino"
indica grupos alquil amino secundários ou terciários, onde os grupos alquil são como acima definido e têm o número indicado de átomos de carbono. O ponto de anexação do grupo 25 alquilamino é no nitrogênio. Os grupos alquil são
independentemente escolhidos. Exemplos de grupos mono- e di-alquilamino incluem etilamino, dimetilamino, e metil- propil-amino. Grupos "mono- e/ou dialquilaminoalquil" são grupos mono- e/ou di-alquilamino ligados através de um 30 ligante de alquil que tem o número especificado de átomos
de carbono, por exemplo, um grupo di-metilaminoetil.
Substituintes de amino terciário podem ser designados por nomenclatura da forma N-R-N-R', indicando que os grupos R e R' são ambos ligados a um único átomo de nitrogênio.
5 Como aqui usado, o termo "aril" indica grupos aromáticos que contêm apenas carbono no anel ou anéis aromáticos. Tais grupos aromáticos podem ser também substituídos com grupos ou átomos de carbono ou não carbono. Grupos aril típicos contêm 1 a 2 anéis separados, 10 fundidos, ou pendentes e de 6 a cerca de 12 átomos de anel, sem heteroátomos como membros de anel. Onde é indicado, grupos aril podem ser substituídos. Tal substituição pode incluir fusão a um grupo cíclico saturado de 5 a 7 membros que contem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos 15 independentemente escolhidos de N, O, e S, para formar, por exemplo, um grupo 3,4-metilenodioxi-fenil. Grupos aril incluem, por exemplo, fenil, naftil, incluindo 1-naftil e 2-naftil, e bi-fenil.
No termo "(aril)alquil", aril e alquil são como acima 20 definido, e o ponto de ligação é no grupo alquil. No termo
"aril(alquil)", aril e alquil são como acima definido, e o ponto de anexação é no grupo alquil. "Aril(C o -C4 alquil)"
indica um grupo aril que é diretamente anexado via uma única ligação covalente (aril(Calquil) ou anexado através 25 de um grupo alquil que tem de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. O termo aril(alquil) engloba, mas não é limitado a, benzil, feniletil e piperonil.
O termo "grupo carbocíclico" indica um anel saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 3 a 8 membros que 30 contém apenas átomos de carbono de anel ou um sistema de
anel carbocíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático de 6-11 membros. A menos que indicado de outra forma, o anel carbocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono 5 que resulte em uma estrutura estável. Quando indicado, os
anéis carbocíclicos aqui descritos podem ser substituídos em qualquer carbono de anel disponível se o composto resultante for estável. Grupos carbocíclicos incluem grupos cicloalquil, como ciclopropil e ciclohexil; grupos 10 cicloalquenil, como ciclohexenil, grupos cicloalquil em
ponte; e grupos aril, como fenil.
"Cicloalquil", como aqui usado, indica um grupo de anel hidrocarboneto saturado monocíclico ou multicíclico, tendo o número especificado de átomos de carbono usualmente 15 de 3 a cerca de 10 átomos de carbono de anel. Grupos
cicloalquil monocíclicos têm tipicamente de 3 a cerca de 8 átomos de carbono de anel ou de 3 a cerca de 7 átomos de carbono de anel. Grupos cicloalquil multicíclicos podem ter 2 ou 3 anéis cicloalquil fundidos ou conter grupo 20 cicloalquil em ponte ou cercado. Substituintes de cicloalquil podem ser pendentes de um átomo de nitrogênio ou carbono substituído, ou um átomo de carbono substituído que pode ter dois substituintes pode ter um grupo cicloalquil, que é ligado como um grupo espiro. Exemplos de 25 grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil, assim como grupos de anel saturado em ponte ou cercado como norbornano ou adamantano.
No termo "cicloalquil(alquil)", cicloalquil e alquil são como acima definido, e o ponto de anexação é no grupo 30 alquil. Esse termo engloba, mas não é limitado a,
ciclopropilmetil, ciclohexilmetil, e ciclohexilmetil.
Como aqui usado, o termo "cicloalquilcarboxamida"
refere-se a um grupo cicloalquil como acima definido ligado através de um ligante -NH-(C=0)- onde o grupo cicloalquil é 5 covalentemente ligado ao átomo de nitrogênio.
Como aqui usado, "haloalquil" indica grupos alquil de cadeia linear e ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais de átomos de halogênio, geralmente até o número máximo permitido de 10 átomos de halogênio. Exemplos de haloalquil incluem, mas não se limitam a, trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretil e penta-fluoretil.
"Haloalcoxi" indica um grupo haloalquil como acima definido ligado através de uma ponte de oxigênio (oxigênio 15 de um radical álcool).
"Halo" ou "halogênio" como aqui usado se refere a flúor, cloro, bromo, ou iodo
Como aqui usado, "heteroaril" indica um anel aromático monocíclico estável de 5 a 7 membros que contém de 1 a 3, 20 ou, em algumas modalidades, de 1 a 2 heteroátomos
escolhidos de N, O, e S, com os átomos de anel remanescentes sendo carbono, ou um sistema bicíclico ou tricíclico estável contendo pelo menos um anel aromático de 5 a 7 membros que contém de 1 a 3, ou em algumas 25 modalidades de 1 a 2 heteroátomos escolhidos de N, O, e S,
com os átomos restantes do anel sendo carbono. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. É preferível que o número total de átomos de S e O no grupo 30 heteroaril não seja mais que 2. É particularmente
preferível que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não seja maior que 1. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não se limitam a, oxazolil, piranil, pirazinil, pirazolpirimidinil, pirazolil, 5 piridizinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinolinil,
tetrazolil, tiazolil, tienilpirazolil, tiofenil, triazolil, benzo[d]oxazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, benzoxadiazolil, dihidrobenzodioxinil, furanil, imidazolil, indolil, e isoxazolil.
10 O termo "heterocicloalquil" indica um grupo monocíclico saturado que contém de 1 a cerca de 3 heteroátomos escolhidos de N, O, e S, com átomos de anel remanescentes sendo carbono, ou um sistema de anel saturado bicíclico tendo pelo menos um átomo de anel N, O, ou S com 15 os átomos restantes sendo carbono. Grupos heterocicloalquil
monocíclicos têm de 4 a cerca de 8 átomos de anel, e mais tipicamente têm de 5 a 7 átomos de anel. Grupos heterocicloalquil bicíclicos têm tipicamente de cerca de cinco a cerca de 12 átomos de anel. O tamanho de um grupo 20 heterocicloalquil pode ser dado pelo número de átomos de carbono de anel que o grupo contém. Por exemplo, um grupo C 2 -C 7 heterocicloalquil contém de 2 a cerca de 7 átomos de carbono de anel com os átomos de anel restantes, até cerca de 3 por anel, sendo escolhidos de N, O, e S. Grupos 25 heterocicloalquil preferidos incluem grupos C2 - C7
heterocicloalquil monocíclico e grupos Cs - C10 heterocicloalquil monocíclico. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem grupos morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.
30 O termo "grupo heterocíclico" indica um anel saturado,
parcialmente insaturado, ou aromático de 5 a 8 membros contendo de 1 a cerca de 4 heteroátomos escolhidos de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono, ou um sistema de anel heterocíclico bicíclico saturado, 5 parcialmente insaturado, ou aromático de 7 a 11 membros ou um sistema de anel tricíclico de 10 a 15 membros, contendo pelo menos 1 heteroátomo no sistema de anel múltiplo escolhido de N, O e S e contendo até cerca de 4 heteroátomos independentemente escolhidos de N, O e S em 10 cada anel do sistema de anel múltiplo. A menos que indicado
de outra forma, o anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Quando indicado, os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos 15 em um carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um átomo de nitrogênio no heterociclo pode ser opcionalmente quaternizado. É preferível que o número total de heteroátomos em grupos heterocíclicos não seja maior que 4 e que o número total de 20 átomos de S e O em um grupo heterocíclico não seja maior que 2, mais preferivelmente não maior que 1. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, imidazolil, oxazolil,
furanil, tiofenil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, 25 isoxazolil, quinolinil, pirrolil, pirazolil, benz[b]tiofenil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoindolil, dihidroisoindolil, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolina, piridinil, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, pirrolidinil, morfolinil, 30 piperazinil, piperidinil, e pirrolidinil.
Exemplos adicionais de grupos heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, 1,1- dioxo-tieno- tetrahidrotiopiranil, 1,1-dioxotiocromanil, 1,4-dioxanil, 5-pteridinil, tetrahidroindazolil, azetidinil, benzimidazolil, 5 benzisoxazinil, benzodioxanil, benzodioxolil, benzofurazanil, benzoisoxolil, benzopiranil, benzopirazolil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzoxazinil, benzoxazolinonil, benzoxazolil, beta-carbolinil, carbazolil, carbolinil, 10 cromanonil, cromanil, cinolinil, coumarinil, dihidroazetidinil, dihidrobenzisotiazinil, dihidrobenzisoxazinil, dihidrobenzodioxinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoxazolil, dihidrocoumarinil, dihidroindolil, dihidroisocoumarinil, dihidroisooxazolil, 15 dihidroisoquinolinonil, dihidroisotiazolil, dihidrooxadiazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirrolil, dihidroquinolinonil, dihidroquinolinil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, 20 hexahidroazepinil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, imidazopiridinil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, imidazotiadiazolil, imidazotiazolil, imidazotiofenil, indolinil, indolizinil, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienil, isobenzotienil, isocromanil, 25 isocoumarinil, isoindolinonil, isoindolinil, isoquinolil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxibenzil, naftiridinil, oxadiazolil, oxazolopiridinil, oxazolil, oxetanil, oxopiperidinil, oxopirazolil, oxopiridinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, purinil, pirazinil, 30 pirazolpirazinil, pirazolpiridazinil, pirazolpiridil,
pirazolpirimidinil, pirazoltiofenil, pirazoltriazinil, piridazinil, piridopiridinil, quinazolinil, quinolinil, quinoxalinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroimidazopirazinil, tetrahidroimidazopiridazinil, tetrahidroimidazopiridil, 5 tetrahidroimidazopirimidil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidropirazolpirazinil, tetrahidropirazolpiridinil, tetrahidropirazolpirimidil, tetrahidroquinolinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotriazolpirimidil, tetrahidrotriazolpirazinil, 10 tetrahidrotriazolpiridazinil, tetrahidrotriazopiridinil, tetrazolopiridinil, tetrazolil, tiadiazolil, tienotetrahidrotiopiranil, tienil, tiocromanil, triazinil, triazolpirazinil, triazolpiridazinil, triazolpiridil, triazolpirimidinil, triazoltiofenil, e, quando possível, N- 15 óxidos destes.
Como aqui usado, um grupo "imino" é um grupo de fórmula C=N, onde o átomo de carbono contém adicionalmente duas ligações únicas. Um grupo "alquilimino" contém um grupo alquil como acima definido covalentemente ligado ao 20 átomo de nitrogênio de um grupo imino. Quando especificado,
a porção alquil de um grupo alquilimino pode ser opcionalmente substituída.
Como aqui usado, um grupo "tiocarbonil" é um grupo de fórmula C=S, onde o átomo de carbono contém adicionalmente 25 duas ligações únicas.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui derivados dos compostos revelados onde o composto parente é modificado ao fazer sais de ácido ou base não tóxicos destes e também se refere a solvatos farmaceuticamente 30 aceitáveis de tais compostos e tais sais. Exemplos de sais
farmaceuticamente aceitável incluem, mas não se limitam a, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente 5 aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto parente formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos.
Por exemplo, sais convencionais de ácido não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como 10 clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico,
nítrico e outros; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, 15 benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico,
sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH 2 ) n -COOH, onde n é 0-4, e outros. Certas modalidades na invenção incluem sais de 20 ácido clorídrico e ácido trifluoracético dos compostos aqui
revelados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto parente, uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados 25 por reação de formas de ácido livre desses compostos com
uma quantidade estoiquimétrica da base adequada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K, ou outras), ou por reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estoiquimétrica do ácido 30 adequado. Tais reações são tipicamente realizadas em água
ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois.
Geralmente, meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, quando praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser 5 encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.
1418 (1985).
O termo "pró-medicamentos" inclui quaisquer compostos que se tornam compostos de Fórmula I quando administrados a 10 um mamífero, por exemplo, com o processamento metabólico do
pró-medicamento. Exemplos de pró-medicamentos incluem, mas não se limitam a, acetato, formato e benzoato e derivados semelhantes de grupos funcionais (como álcool ou grupos amina) nos compostos de Fórmula I.
15 O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto desta invenção significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico como uma melhoria de sintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para diminuir 20 os sintomas de uma infecção viral e preferivelmente uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de uma infecção por HCV. Em certas circunstâncias, um paciente que sofre de uma infecção viral pode não apresentar sintomas de estar infectado. Assim, uma quantidade terapeuticamente 25 eficaz de um composto é também uma quantidade suficiente
para prevenir um aumento significativo ou para reduzir significantemente o nível detectável de vírus ou anticorpos virais no sangue, soro, ou tecidos do paciente. Um aumento significativo ou redução no nível detectável de vírus ou 30 anticorpos virais é qualquer mudança detectável que seja
estatisticamente significativa em um teste paramétrico padrão de significância estatística como o teste T de Student, onde p < 0,05.
Um "réplicon" como aqui usado inclui qualquer elemento 5 genético, por exemplo, um plasmídeo, cosmídeo, bacmídeo,
fago ou vírus, que é capaz de replicação amplamente sob seu próprio controle. Um réplicon pode ser RNA ou DNA e pode ser de filamento único ou duplo.
"Ácido nucléico" ou uma "molécula de ácido nucléico"
10 como aqui usado refere-se a qualquer molécula de DNA ou RNA, de filamento único ou duplo e, se de filamento único, a molécula de sua seqüência complementar em forma linear ou circular. Na discussão das moléculas de ácido nucléico, uma seqüência ou estrutura de molécula de ácido nucléico 15 particular pode ser aqui descrita de acordo com a convenção
normal de fornecimento da seqüência na direção 5' para 3'.
Inibidores virais
Como acima revelado, a invenção fornece compostos e sais de Fórmula I como acima definido.
20 Adicionalmente, a invenção inclui compostos e sais de Fórmula I, que têm mesma estrutura química da Fórmula I acima mostrada,
YNNW A2
4, 42
Fórmula I
Mas na qual as variáveis A 1 , A2 , R 1 , R2 , X, Y, Z, V, e W são 25 definidas como se segue:
Al e A2 são independentemente C 1 -C 12 alquil, C2 - C12 alquenil, C 3 -C 8 cicloalquil, ou um grupo carbocíclico
parcialmente insaturado ou aromático, ou um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático; cada um desses Al e A2 é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de (a), (b), e (c).
5 Onde
(a) é independentemente escolhido de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, -COOH, - CONH2, - SO2NH2,
-SH, C1-C 2haloalquil, e C 1-C 2haloalcoxi,
(b) é independentemente escolhido de C 1 -C6 alquil, C2 - 10 C6 alquenil, C 2-C6 alquinil, C 1 -C6 alcoxi, C 2 -C6 alqueniloxi,
C l -C 4 alcoxi(C 1 -C 4 alquil), amino(Ci-C6)alquil, mono- e di- (C 1 -C 6 alquil)amino, mono- e di-(C 1 -C4 alquil)amino C1-
C 4 alquil, C2 C6 alcanoil, C2-C8alcanoiloxi, C 1 -C8 alcoxicarbonil, -mono- e di-(C 1 -C 6 alquil)carboxamida, (C 3 - 15 C 7 cicloalquil) carboxamida, mono- e di-(C 1 - C 6 alquil)sulfonamida, C 1 -C6alquiltio, aril(Co-C4alquil)tio, C 1 -C 6 alquilsulfinil e C 1 -C 6 alquilsulfonil, e
(c) é -GRa onde G é escolhido de - (CH2)11, - , C2 -
C 4 alquenil, C 2 -C4alquinil, -(CH2),110(CH2)m- e - (CH2)11N(CH2)m - ,
20 onde n e m são independentemente O, 1, 2, 3, ou 4; e Ra é independentemente escolhido em cada ocorrência de C3 - C 8 cicloalquil, C2 -C7heterocicloalquil monocíclico, C6 -
C lo heterocicloalquil bicíclico, indanil, tetrahidronaftil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidropiridil, aril, e 25 heteroaril.
Cada um desses (b) e (c) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C 1 -C4 alcoxi, mono- e di - (C1 -
C 4 alquil)amino, C2-C4alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil, 0 1 - 30 C 2haloalquil, C 1 -C2haloalcoxi, e fenil;
onde pelo menos um de Al e A2 é um grupo carbocíclico ou grupo heterocíclico substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de (a), (b), e (c).
X e W são independentemente O, S, NR, ou ausente, onde 5 R é hidrogênio ou R é C 1 -C 6 alquil ou aril(C o -C 4 alquil) , cada um desses é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, C 1 -C 2 haloalquil, C 1 -C2haloalcoxi, C1 -
C 6 alquil , C1-C6alcoxi, e mono- e di-(C 1 -C6alquil)amino.
10 V é C l -C6 alquil, C2-C6 alquenil, C 3 -C 7 cicloalquil, ou ausente; Y é Cl-C6 alquil, C 1 -C 6 alquil substituído com C3 -
C2 -C6 alquenil, C 3 -C 7 cicloalquil, ou ausente;
e quando V é ausente, W é ausente.
Z é carbonil, tiocarbonil, ou imino.
15 R 1 e R2 são independentemente hidrogênio; ou
C 1 -C 6 alquil, C 2 -C6 alquenil, ou C 2 -C 6 alquinil, cada um desses é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alcoxi, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi, ou R1 e R2
20 são unidos para formar um anel saturado ou mono insaturado de 5 a 7 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido de N, S, e O, cujo anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, 25 hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C 1 -C4 alcoxi, mono- e di - (C1 - C 4 alquil)amino, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi.
Tais compostos serão referidos como composto de Fórmula IA.
A invenção também inclui compostos e sais de Fórmula I 30 e Fórmula IA em que, quando X é ausente, Y é também
ausente.
A invenção fornece compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula IB, onde
A l
o s
U. ,A2 N N W R 1 R2 Fórmula IB
5 Al é di- (C 1-C 8 alquil)amino, um grupo N-(C 1 -C 6 alquil)-N- fenil-amino, um grupo N-(C 1 -C 6 alquil)- N-piridil amino, um grupo heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros covalentemente ligado a um ponto de anexação na Fórmula IB via um átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico 10 monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 7 membros covalentemente ligado a um ponto de anexação na Fórmula IB via um átomo de nitrogênio, um grupo heterocicloalquil de 5 a 7 membros covalentemente ligado a um ponto de anexação na Fórmula IB via um átomo de carbono que é adjacente a um 15 átomo de nitrogênio, ou um heterocicloalquil bicíclico de 8
a 11 membros no qual os anéis são fundidos ou espiro covalentemente ligados a um ponto de anexação na Fórmula IB via um átomo de nitrogênio.
A2 é C 3 -C 8 cicloalquil, um grupo carbocíclico
20 parcialmente insaturado ou aromático, ou um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático.
Cada um desses A l e A2 é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de (a), (b), e 25 (c), onde
(a) é independentemente escolhido de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, -COOH, - CONH 2 , -SO2NH2,
-SH, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi ,
(b) é independentemente escolhido de C 1 -C 6 alquil, C2 - C6 alquenil, C 2 -C 6 alquinil, C 1 -C6alcoxi, C 2 -C6 alqueniloxi, C1 - C 4 alcoxi (C 1 -C4 alquil) amino (C1-C6) alquil, mono- e di- (C1 - 5 Csalquil) amino, mono- e di- (C1-C4alquil) amino C 1 -C 4 alquil , C2 -C 6 alcanoil , C 2 -C s alcanoiloxi, C 1 -C s alcoxicarbonil , -mono- e di- (C 1 -C 6 alquil) carboxamida, (C 3 -C 7 cicloalquil) carboxamida, mono- e di- (C1-C6alquil) sulfonamida, C1- C 6 alquiltio, aril (C o -C4 alquil) tio, C 1 -C 6 alquilsulfinil e C1 - 10 C 6 alquilsulfonil, e
(c) é -GRa onde G é escolhido de - (CH2) n - , C2 -
Cl alquenil , C 2 -C 4 alquinil, - (CH2) nO (CH2) m - e - (CH2) nN (CH2) rn - onde n e m são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; e
Ra é independentemente escolhido em cada ocorrência de
15 C3 -C s cicloalquil , C 2 -C 7 heterocicloalquil monocíclico, C5 - C io heterocicloalquil bicíclico, indanil, tetrahidronaf til , aril , e heteroaril . Cada um desses (b) e (c) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil , C 1 -C 4 alcoxi, mono- e 20 di- (C 1 -C 4 alquil) amino, C2 -C4 alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil,
C 1 -C 2 haloalquil , C 1 -C2 haloalcoxi, e fenil;
W é O, S, NR, ou ausente, onde R é hidrogênio ou R é C 1 -C 6 alquil ou aril (C o -C 4 alquil) , cada um desses é substituído com O a 5 substituintes independentemente 25 escolhidos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo,
C1 -C 2 haloalquil, C 1 -C2 haloalcoxi, C 1 -C6alquil, C 1 -C 6 alcoxi , e mono- e di- (C 1 -C6alquil) amino .
V é C 1 -C6 alquil, C2-C6 alquenil, C 3 -C 7 cicloalquil , ou ausente; e quando V é ausente, W é ausente.
30 Y é C1 -C6 alquil substituído com 0 ou 1 de C3-
C 7 cicloalquil, um heterocicloalquil monocíclico de 5 a 7 membros, ou um heterocicloalquil bicíclico de 8 a 11 membros no qual os anéis são fundidos ou espiro; cada um desses substituído com O a 3 substituintes independentemente 5 escolhidos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, C 1 - C4 1quil, C 1 -C4 lcoxi, mono- e di-(C 1 -C4 alquil)amino, C1 - C 2 haloalquil , e C 1 -C 2 haloalcoxi; ou Y é ausente.
R ' e R 2 são independentemente hidrogênio, ou
C 1 -C 6 alquil, C 2 -C 6 alquenil, ou C2-C6 alquinil, cada um 10 desses é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C l -C 4 alcoxi, C 1 -C2 haloalquil, e C l -C2 haloalcoxi, ou R ' e R2 são unidos para formar um anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros opcionalmente contendo um 15 heteroátomo adicional escolhido de N, S, e O, cujo anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C 4 alcoxi, mono- e di-(C 1 -C4 alquil)amino, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi.
20 A invenção fornece compostos e sais de Fórmula IB na qual V e W são ausentes.
A invenção fornece compostos e sais de Fórmula IB na qual Y é ausente; ou na qual Y é -CH 2 -, ou na qual Y é - CH 2 - substituído com C 3 -C 6 cicloalquil, pirrolidinil ou 25 piperidinil.
A invenção também fornece compostos e sais de Fórmula IB na qual R 1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1 -
C 4 alquil, e outras modalidades de Fórmula IB na qual R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou metil.
30 A invenção fornece compostos e sais de Fórmula IB na
qual
A2 é C5-C7cicloalquil, fenil, piridil, naftil, pirimidinil, pirazinil, benzotiazolil, benzodioxil, quinolinil, ou isoquinolinil, cada um desses é substituído 5 com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de
(a) , (b) , e (c).
onde:
(a) é independentemente escolhido de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, -COOH, - CONH 2 , - SO2NH2, 10 -SH, C1-C 2haloalquil, e C 1-C 2haloalcoxi,
(b) é escolhido de C 1 -C 6 alquil, C2 -C6 alquenil, C2 -C6
alquinil, C1-C6alcoxi,
C2 -C6 alcanoil e C 1 -C 8 alcoxicarbonil, e
(c) é -GRa onde G é escolhido de - (CH2)n - , C2 -
C4alquenil, C2-C4alquinil, -(CH2)nO(CH2)m - e - (CH2)riN(CH2)m - ,
15 onde n e m são independentemente O, 1, 2, 3, ou 4; e Ra é independentemente escolhido em cada ocorrência de C3 - C 8 cicloalquil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidroisoquinolinil, indanil, tetrahidronaftil, fenil, piridil, benzotiofenil, e benzofuranil. Cada um desses (b)
20 e (c) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C 4 alcoxi, mono- e di-(C1-C 4 alquil)amino, C2 -
C4 alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil, C 1-C2haloalquil, C1-
C 2haloalcoxi, e fenil.
25 A invenção também inclui compostos de Fórmula II
N
■Ns....
A2 I I
R i R2
Fórmula II
e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Na Fórmula II, as variáveis A 2 , R I , R2 , J, V, e Z têm as seguintes definições:
A2 é C 3 -C 8 cicloalquil, ou um grupo carbocíclico
5 parcialmente insaturado ou aromático, ou um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de:
(a) halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, 10 COOH, - CONH 2 , -SO 2 NH 2 , -SH, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -
C 2 haloalcoxi, e
(b) C 1 -C 6 alquil, C 2 -C 6 alquenil, C 2 -C 6 alquinil, C1 - C 8 alcoxi, C 2 -C 6 alqueniloxi, C 1 -C 4 alcoxi(C1-C 4 alquil), amino(C i -C 6 )alquil, mono- e di-(C 1 -C8 alquil)amino, mono- e 15 di-(C 1 -C 4 alquil)amino C 1 -C 4 alquil, C 2 -C 6 alcanoil, C2 -
C 8 alcanoiloxi, C 1 -C 8 alcoxicarbonil, -mono- e di-(C 1 - C 8 alquil)carboxamida, (C 3 -C 7 cicloalquil) carboxamida, mono- e di- (C 1 -C8alquil) sulfonamida, C 1 -C 6 alquiltio, aril (Co- C 4 alquil)tio, C 1 -C 6 alquilsulfinil e C 1 -C 6 alquilsulfonil, e 20 (c) -GRa onde G é escolhido de -(CH2)n-, C 2 -C4 alquenil,
C 2 -C 4 alquinil, -(CH 2 ) nO(CH 2 ) m - e -(CH 2 )„N(CH 2 ) m -, onde n e m são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; e Ra é independentemente escolhido em cada ocorrência de C3 - C 8 cicloalquil, C 2 -C 7 heterocicloalquil monocíclico, Cs - 25 C 10 heterocicloalquil bicíclico, indanil, tetrahidronaftil, aril, e heteroaril. Cada um desses (b) e (c) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C1-C 4 alcoxi, mono- e di-(C 1 -C 4 alquil)amino, C 2 -C4 alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil, 30 C 1 -C2 haloalquil, C 1 -C2haloalcoxi, e fenil;
V é C 1 -C6 alquil, C 2 -C 6 alquenil, ou ausente.
Z é carbonil, tiocarbonil, ou imino.
R 1 e R2 são independentemente hidrogênio, ou
C 1 -C 6 alquil, C2-C6 alquenil, ou C 2 -C 6 alquinil, cada um 5 desses é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alcoxi, C l -C2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi, ou R ' e R2 são unidos para formar um anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros opcionalmente contendo um 10 heteroátomo adicional escolhido de N, S, e O, cujo anel saturado ou monoinsaturado de 5 a 7 membros é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C4 alcoxi, mono- e di- (C 1 -C4 alquil)amino, C 1 -C 2 haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi.
15 O grupo:
é um grupo de Fórmula (i)
que é um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou aromático onde J é 0, S, ou NR 3 substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de:
20 (a), (b), e (c) acima.
R3 é
(d) hidrogênio, Cl-C2haloalquil, ou C 1 -C 2 haloalcoxi;
(e) C 1 -C 6 alquil, C2-C6 alquenil, C 2 -C 6 alquinil, C1 - C 4 alcoxi(C l -C4 alquil), ou amino(Ci-C6)alquil,
25 (f) -LRb, onde L é escolhido de - (CH2)r - r C2 -
C4 alquenil, C2 -C4 alquinil, - (CH2)r - O(CH2)s - , e - (CH2)r - N(CH 2 ) s -, onde r e s são independentemente 0, 1, 2, 3, ou
4; e Rb é escolhido de C 3 -C 8 cicloalquil, C2- C7heterocicloalquil monocíclico, C5-ClOheterocicloalquil bicíclico, indanil, tetrahidronaftil, aril, e heteroaril;
cada um desses (e) e (f) é substituído com O a 5 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C4 alcoxi, mono- e di - (C1 -
C 4 alquil)amino, C 1 -C2haloalquil, C 1 -C 2 haloalcoxi, e fenil.
Certas modalidades da invenção pertencem a compostos e sais de Fórmula II na qual Z é carbonil.
10 Modalidades adicionais pertencem a compostos e sais de Fórmula I na qual V é ausente ou V é C 1 -C 4 alquil.
A invenção inclui compostos e sais de Fórmula II onde R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou metil.
A invenção também fornece compostos e sais de Fórmula 15 II na qual A2 é C 5 -C 7 cicloalquil, fenil, piridil,
pirimidinil, pirazinil, naftil, benzotiazolil, benzodioxil, quinolinil, ou isoquinolinil, cada um desses é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de
(a), (b), e (c), onde (a), (b), e (c) têm as definições 20 apresentadas acima para essas variáveis na Fórmula II.
Em certas modalidades, a invenção fornece compostos e sais de Fórmula II onde A2 é C 5 -C 7 cicloalquil, fenil, piridil, naftil, pirimidinil, pirazinil, benzotiazolil, benzodioxil, quinolinil, ou isoquinolinil, cada um desses é 25 substituído com O a 5 substituintes independentemente
escolhidos de (a), (b), e (c) onde (a) é escolhido de halogênio, hidroxi, ciano, amino, nitro, oxo, -COOH, - CONH 2 , -SO2NH2, - SH, C 1 -C2haloalquil, e C 1 -C 2 haloalcoxi, (b) é escolhido de C1-C6alquil, C2-C6 alquenil, C2-C 6 alquinil, 30 C 1 -C6alcoxi, C2-C6 alcanoil, C 1 -C 8 alcoxicarbonil, e (c) é -
GRa onde G é escolhido de -(CR2)n-, C2-C4alquenil, C2 -
C4 alquinil, -(CH 2 ) nO(CH 2 ),- e -(CH 2 ) n N(CH 2 ) m -, onde n e m são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; e R a é escolhido de C3 -
C 8 cicloalquil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, 5 tetrahidroisoquinolinil, indanil, tetrahidronaftil, fenil, piridil, benzotiofenil, e benzofuranil. Cada um desses (b) e (c) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C 4 alcoxi, mono- e di- (C 1 -C4 alquil) amino, C2 -
10 C4 alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil, C 1 -C 2 haloalquil, C1- C 2 haloalcoxi , e fenil.
A invenção pertence a compostos e sais de Fórmula II onde
é um grupo de Fórmula (i)
15 onde Fórmula (i) é um grupo heteroaril que é piridil, pirimidinil, tienil, pirrolil, furanil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, triazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, benzoxadiazolil, benzo[d]oxazolil, dihidrobenzodioxinil, 20 indolil, pirazolpirimidinil, ou tienilpirazolil orientados de forma que o heteroátomo J é adjacente (separado por uma ligação covalente única, dupla ou aromática) ao ponto de anexação do grupo de Fórmula (i) na Fórmula II e o grupo de Fórmula (i) é substituído com O a 5 substituinte 25 independentemente escolhidos de (a), (b), e (c), onde (a),
(b) e (c) têm as definições apresentadas para essas variáveis na Fórmula II.
J é S, O ou NR 3 . R3 é
(d) hidrogênio, C 1-C 2haloalquil, ou C 1-C 2haloalcoxi;
(e) C 1 -C 6 alquil, C2-C6 alquenil, C2 -C6 alquinil, C1 - 5 C4 alcoxi(C 1 -C4 alquil) , ou amino(C l -C8)alquil, ou
(f) -LRb , onde L é escolhido de - (CH2)r - , C2 -
C 4 alquenil, C 2 -C4alquinil, - (CH2)r - O(CH2)s - , e - (CH2)r -
N(CH2)s - , onde r e s são independentemente O, 1, 2, 3, ou
4; e Rb é escolhido de C 3-C8cicloalquil, C2 - 10 C7heterocicloalquil monocíclico, C 5-C10heterocicloalquil
bicíclico, indanil, tetrahidronaftil, aril, e heteroaril; cada um desses (e) e (f) é substituído com O a 5 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C 4 alquil, C 1 -C 4 alcoxi, 15 mono- e di-(C 1 -C 4 alquil)amino, C 1-C 2haloalquil, C1-
C 2haloalcoxi, e fenil.
Certas modalidades da invenção pertencem a compostos e sais de Fórmula II
onde
20 é um grupo de Fórmula (i)
onde Fórmula (i) é um grupo heteroaril que é piridil, pirimidinil, tienil, pirrolil, furanil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, triazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, 25 benzoxadiazolil, benzo[d]oxazolil, dihidrobenzodioxinil,
indolil, pirazolpirimidinil, ou tienilpirazolil orientados de tal forma que o heteroátomo J é adjacente (separado por
uma ligação covalente única, dupla ou aromática) ao ponto de anexação do grupo de Fórmula (i) na Fórmula II. O grupo de Fórmula (i) é substituído com 0 a 5 substituintes independentemente escolhidos de: (a) halogênio, hidroxi, 5 ciano, amino, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -SO 2 NH2, -SH, C1 - C 2haloalquil, e C 1-C 2haloalcoxi, (b) C 1-C 6alquil, C2-C6
alquenil, C2 -C 6 alquinil, C 1-C 6alcoxi, C2-C6 alcanoil, C1 - C 8 alcoxicarbonil, e (c) -GRa onde G é escolhido de - (CH2)n - , C 2 -C4alquenil, C 2 -C4alquinil, -(CH2),,O(CH2)m- e - (CH2),IN(CH2)m -
10 , onde n e m são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; e Ra é
escolhido de C 3 -C8cicloalquil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidroisoquinolinil, indanil, tetrahidronaftil, fenil, piridil, benzotiofenil, e benzofuranil. Cada um desses (b) e (c) é substituído com O 15 a 5 substituintes independentemente escolhidos de
halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C 1 -C 4 alcoxi, mono- e di-(C 1 -C4 alquil)amino, C2-C4alcanoil, C 1 -C4 alcoxicarbonil, C 1-C 2haloalquil, C 1-C 2haloalcoxi, e fenil.
J é S, O, ou NR3 .
20 R3 é (d) hidrogênio, (e) C 1-C 6alquil, ou (f) -LRb, onde L é escolhido de - (CH2) r - , - (CH2) r-O (CH2) s - , e - (CF12) r -
N(CH2)s- , onde r e s são independentemente 0, 1, 2, 3, ou
4; e Rb é escolhido de C 3 -C8cicloalquil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, indanil, tetrahidronaftil, fenil, 25 e piridil; cada um desses (e) e (f) é substituído com O a 5
substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxi, amino, C 1 -C4 alquil, C 1 -C4 alcoxi, mono- e di(Ci - C4 alquil)amino, C 1-C 2haloalquil, C 1-C 2haloalcoxi, e fenil.
A invenção inclui compostos e sais de Fórmula III na 30 qual V e W são ausentes.
