P&D e Produção de Insumos Farmacêuticos Ativos

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P&D e Produção de Insumos

Farmacêuticos Ativos

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Conteúdo Programático

Modulo 1 IFA: Conceito e Tecnologias de Produção Modulo 2 Desenvolvimento de IFA sintéticos Modulo 3 Desenvolvimento de Métodos Analíticos de IFA Modulo 4 DMF (Drug Master File) ou DIFA (Dossiê do IFA) Modulo 5 Boas Práticas de Fabricação de IFA

(4)

(5)

Desenvolvimento de IFA Sintéticos

✓ Impurezas Orgânicas

✓ Solventes Residuais

✓ Impurezas Elementares

✓ Impurezas Mutagênicas

Controle de Nitrosaminas

✓ Cálculo do Fator de Purga

(6)

Desenvolvimento de IFA Sintéticos

✓ Impurezas Orgânicas

✓ Impurezas Elementares

✓ Solventes Residuais

✓ Impurezas Genotóxicas

Controle de Nitrosaminas

Cálculo do Fator de Purga

(7)

O que é uma impureza?

“Qualquer componente presente no insumo farmacêutico ou no produto terminado que não seja

o insumo farmacêutico ativo nem o(s) excipiente(s).” RDC 53/2015

RDC 53/2015: Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.

Orgânicas

Solventes Residuais

Elementares

Síntese

Degradação

Mutagênicas

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Impurezas

✓ No tópico anterior: importância de conhecer o perfil de impurezas para a seleção e justificativa do material de partida regulatório;

✓ Discussão de impurezas: parte fundamental do DIFA (Dossiê do Insumos Farmacêutico Ativo) – Módulo 3.2.S.3.2.

Fonte RDC 359/2020: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-de-diretoria-colegiada-rdc-n-359-de-27-de-marco-de-2020-250639483

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Impurezas

Fonte RDC 359/2020: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-de-diretoria-colegiada-rdc-n-359-de-27-de-marco-de-2020-250639483

“§ 2º Baseando-se em análise de risco, deverá ser apresentada

validação dos parâmetros críticos

para os métodos analíticos utilizados em

estudo de carreamento de impurezas

.”

Impurezas (3.2.S.3.2)

“Art. 41. Deve ser apresentada discussão detalhada com todas as

impurezas potenciais

advindas do

processo de fabricação

, como reagentes, catalisadores, coprodutos, solventes e outras matérias-primas, bem como produtos de degradação, contemplando:

I -

formação, destino e eliminação

; e

II -

controle

e proposta de

critérios de aceitação

.

“§ 1º A discussão deve incluir impurezas

especificadas

e não

especificadas

, impurezas

totais

, impurezas

elementares

, impurezas

mutagênicas

e a justificativa de ausência na especificação do IFA para impurezas potenciais não especificadas.”

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Quais guias do ICH se aplicam?

Orgânicas

Síntese

Degradação

ICH Q3A

Mutagênicas

ICH M7

Elementares

Solventes Residuais

ICH Q3C

ICH Q3D

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Impurezas

COIFA ANVISA: https://coifa.anvisa.gov.br/guia.html.

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(13)

I. 1) Composto 2, cat 1: (CF3)2CO ou (CCl3)2CO; cat 2: α-feniletilamina, ácido tartárico e/ou ácido

canforsulfônico; 10% H2O2, NaHPO4, DCM, 0 °C, 6-18 h. 2) Na2S2O3.5H2O, H2O gelada, 1.5 h → DCM. 3) Extração: 2 x DCM. 4) Lavagem: NaCl sat. 5) MgSO4 anidro, 3 h. 6) Filtração. 7) Destilação do

solvente. 8) Recristalização: mistura 1:3 de acetato de etila em éter diisopropílico, 5 h. 9) Filtração centrifugal. 10) Secagem: 8 h (vácuo).

II. 1) Mg, 1,2-dibromoetano, THF, 10 min, 40 °C→brometo de 4-N,N-dimetilanilina, 40-45 °C, 3 h. 2) CuCl,

THF, composto 3, 0 °C, 5 h. 3) NH4OH sol., DCM, 0 °C, 30 min. 4) Extração: DCM. 5) Lavagem: 1 x

NH4Cl sat. 6) MgSO4 anidro. 7) Filtração 8) Destilação do solvente. 9) Éter diisopropílico, 3 h. 10)

Filtração. 11) Secagem 8 h (vácuo).

III. 1) Metanol, composto 5, HCl 1M, 20 °C, 1 h. 2) K2CO3, 0 °C, pH = 10. 3) Filtração centrifugal. 4)

Lavagem: 2 x H2O. 5) 20 °C, 8 h (vácuo).

IV. 1) Ac2O, -10 °C, 30 min → HClO4(70%) → composto 6 em DCM, 3 h. 2) H2O gelada. 3) Extração: 3 x

DCM. 4) Lavagem: H2O. 5) MgSO4 anidro, 4 h. 6) Filtração. 7) Destilação do solvente. 8) Éter

diisopropílico, aquecimento, carvão ativo, 30 min → filtração. 9) H2O, 5 °C, 3 h, recristalização

overnight. 10) Filtração. 11) Secagem, 8 h (vácuo). DCM: diclorometano; THF: tetraidrofurano; Ac:

Acetil.

V. 1) Embalagem; 2) Estocagem

(14)

Embalagem Estocagem - Todo processo produtivo deve ser considerado para avaliação de impurezas! - Embalagem primária dos materiais; embalagem e estocagem ao longo do processo; embalagem e estocagem final e material dos equipamentos devem ser considerados nessa avaliação!

Avaliação de Impurezas

(15)

Impurezas Orgânicas

Orgânicas

Síntese

(16)

Impurezas Orgânicas

✓ Materiais de partida

✓ Intermediários

✓ Reagentes

✓ Ligantes

✓ Catalisadores

✓ Produtos de degradação

✓ Subprodutos

✓ Reações incompletas

Processo de fabricação e/ou estocagem

(17)

Impurezas relacionadas a síntese: impurezas originadas durante o processo de síntese.

Podem

ser

originadas

de

materiais;

solventes,

catalisadores,

material

de

partida,

intermediários, produtos de reações colaterais.

Handa, V. K.; Rao, D. V. N. S.; Sivakumaran, M. Process for Preparing 1-Methyl-3-Phenylpiperazine Using a Novel Intermediate. US7041826B2, May 9, 2006.

+

Reação incompleta

impureza

+

(18)

Impureza

(19)

Impurezas relacionadas a degradação: impurezas geradas por decomposição da

substâncias envolvidas no processo e do IFA. Podem ser originadas na síntese ou

estocagem. No caso de medicamentos podem ser originadas por interação com excipientes

da formulação.

Oxidação

Mirtazapina _{N-óxido de mirtazapina}

(20)

Fonte: https://www.lhasalimited.org/. Acesso em 08/05/2021

(21)

Quais seriam as Impurezas Orgânicas Potenciais?

Impureza potencial Impureza potencial

Impureza potencial Impurezas potenciais

(22)

ICH Q3A(R2)

Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos

✓ Limite de notificação: valor acima do qual a impureza deverá ser reportado;

✓ Limite de identificação: valor acima do qual a impureza deverá ter sua estrutura química identificada; ✓ Limite de qualificação: valor acima do qual a impureza deve ser qualificada;

(23)

ICH Q3A(R2)

(24)

ICH Q3A(R2)

Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos

Qual a especificação mais

adequada para controle

dessas impurezas?

Limite de qualificação

0.15% ou 1 mg/dia

Limite de identificação

0.10%

Limite de notificação

0.05%

(25)

Impurezas Orgânicas

✓ Ideal durante o desenvolvimento de um novo IFA: impurezas de síntese e

degradação sejam obtidas em limites bastante inferiores aos limites máximos

permitidos em no máximo 1 purificação

– impacto em custo quando for para

produção.

✓ Lotes de bancada: devem apresentar robustez na quantificação de impurezas;

✓ Quanto mais distante dos limites mais seguro o processo e evita surpresas na

rotina de produção e na estabilidade do IFA e do medicamento!!!!!

(26)

Como as impurezas orgânicas podem ser removidas

durante a preparação do IFA?

✓ Extrações; Lavagens

Fonte: Uses of Extraction. (2021, March 5). Retrieved May 8, 2021, from

(27)

Como as impurezas orgânicas podem ser removidas

durante a preparação do IFA?

✓ Precipitações, Purificações

1) IFA é aquecido até completa solubilização

Tempo; temperatura e velocidade de agitação controladas.

IPC: solubilização completa pode ser utilizado

Reator Filtro

2) Filtração a quente para remoção de particulados

3) Redução da temperatura Formação dos cristais

Poder ser utilizado gérmen de cristalização para nucleação Induzida. Tempo; temperatura

e velocidade de agitação Controladas.

(28)

Como as impurezas orgânicas podem ser removidas

durante a preparação do IFA?

✓ Precipitações, Purificações

Reator Centrífuga IFA Puro ou Filtro Secador Impurezas presentes na água-mãe 4) Separação sólido-líquido

(29)

Como as impurezas orgânicas podem ser removidas

durante a preparação do IFA?

C

D

E

IFA

A

B

F

Purga de impurezas

Impurezas tem baixo potencial de impactar na qualidade do IFA

Impurezas tem alto potencial de impactar na qualidade do IFA

(30)

(31)

(32)

ICH Q3C(R6)

(33)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

Classe 1: Solventes que devem ser evitados

Carcinógenos humanos conhecidos, solventes suspeitos de serem carcinogênicos e perigosos ao meio ambiente.

Classe 2: Solventes que devem ser limitados

Solventes que podem causar toxicidade irreversível como neurotoxicidade e teratogenicidade. Solventes suspeitos de outras toxicidades significantes mais reversíveis.

Classe 3: Solventes com baixo potencial de toxicidade

Solventes com baixo potencial tóxico e nenhum limite de exposição com base na saúde é necessário. Solventes que tem PDEs (Permitted Daily Exposure) de 50 mg ou mais por dia.

(34)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

(35)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

Classe 1 presente como impureza

1 - O limite aplicado ao solvente de origem é tal que o solvente classe 1 estará presente

na substância ativa em níveis abaixo dos limites estabelecidos na diretriz, levando em

consideração o nível máximo provável de contaminação do solvente classe 1. A

volatilidade de ambos os solventes nos processos de secagem deve ser levada em

consideração ao aplicar este argumento;

2 - É demonstrado com método validado que o solvente classe 1 não ultrapassa 30% do

limite especificado, em intermediário adequado ou na substância ativa final. Os dados de

apoio devem ser apresentados em 6 lotes consecutivos em escala piloto ou 3 lotes

consecutivos em escala industrial;

3 - A especificação do solvente de origem utilizado inclui teste realizado rotineiramente

e limite para o solvente classe 1.

(36)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

(37)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

Solventes de classe 2 usados antes da última etapa da síntese não devem ser incluídos

na especificação do IFA, se tiver sido demonstrado, em um intermediário adequado ou

no ativo IFA, que o teor de solventes de classe 2 não é superior a 10% do limite de

concentração aceitável indicado na diretriz do ICH.

6 lotes em escala piloto ou 3 lotes consecutivos em escala industrial do intermediário ou IFA.

Classe 2 presente como impureza

(38)

ICH Q3C(R6)

Impurezas: Guia para Solventes Residuais

Classe 3: Solventes com baixo potencial de toxicidade

If only Class 3 solvents are present, a non-specific method such as loss on drying may be used.

(39)

Solventes residuais

C

D

E

IFA

A

B

F

Purga de impurezas

Utilizar solventes Classe 3

Remoção de solventes: Lavagens

Destilações; destilações azeotrópicas Extrações Purificações Secagem Atenção ao ponto de ebulição do solventes escolhido

(40)

ICH Q3D(R1)

(41)

ICH Q3D(R1)

Guia para Impurezas Elementares

• Evaluation of the toxicity data for potential elemental impurities (EI);

STEP 01

• Establishment of a Permitted Daily Exposure (PDE) for each element of toxicological concern;

STEP 02

• Application of a risk-based approach to control elemental impurities in drug products.

STEP 03

(42)

ICH Q3D(R1)

(43)

ICH Q3D(R1)

(44)

ICH Q3D(R1)

(45)

ICH Q3D(R1)

(46)

ICH Q3D(R1)

(47)

ICH Q3D(R1)

(48)

ICH Q3D(R1)

(49)

ICH Q3D(R1)

(50)

Resumo Parcial

✓ Discutimos sobre Impurezas Orgânicas, Solventes Residuais e

Elementares

✓ Estratégias de Controle

✓ Guias ICH Q3A, Q3C, Q3D

(51)

(52)

Carolina Martins Avila de Sant’Ana santanacma@gmail.com

(53)

Desenvolvimento de IFA Sintéticos

✓ Impurezas Orgânicas

✓ Impurezas Elementares

✓ Solventes Residuais

✓ Impurezas Genotóxicas

Controle de Nitrosaminas

Cálculo do Fator de Purga

(54)

O que é uma impureza?

“Qualquer componente presente no insumo farmacêutico ou no produto terminado que não seja

o insumo farmacêutico ativo nem o(s) excipiente(s).” RDC 53/2015

RDC 53/2015: Estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.

Orgânicas

Solventes Residuais

Elementares

Síntese

Degradação

Mutagênicas

ICH M7

(55)

ICH Q3A(R2)

Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos

Limite de qualificação Limite de identificação Limite de notificação 0.15% ou 1 mg/dia 0.10% 0.05%

Qual a especificação

mais adequada para

controle dessas

(56)

ICH Q3A(R2)

Impurezas em Novos Insumos Farmacêuticos Ativos

Limite de qualificação Limite de identificação Limite de notificação 0.15% ou 1 mg/dia 0.10% 0.05%

ICH M7

(57)

O que são nitrosaminas?

Definição FDA:

Nitrosamine impurities may increase the risk of cancer if people are exposed to them above acceptable levels and over long periods of time, but a person taking a drug that contains nitrosamines at, or below, the acceptable daily intake limits every day for 70 years is not expected to have an increased risk of cancer.

(58)

(59)

Guia EMA sobre o tema Set/2019

Linha do tempo

Recall de Valsartana EMA, FDA (NDMA) Jul/18 Abr/2019 Auditoria in loco Candesartana Mai/2019 Publicação RDC 283 Dispõe

sobre investigação, controle e eliminação de Nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em antagonistas de receptor de angiotensina II. Ago/2018 Recall de Valsartana, Losartana e Ibesartana (NDEA) Set/2019 Recall de ranitidina Dez/2019 Metformina e traços de NDMA Ofício nº 3 Anvisa recomenda controle de nitrosaminas por parte dos fabricantes

de medicamentos

Jan/2020

Mai/2019

Contaminação de pioglitazona

(60)

Linha do tempo da Norma

Ofício nº 3 Anvisa recomenda

controle de nitrosaminas por parte dos fabricantes

de medicamentos Jan/2020 Fev/2020 Reunião Anvisa (GGFIS) e setor regulado • Ofício entidades com proposta de avaliação e prazo • Ofício Anvisa em resposta ao Ofício entidade – avaliação e prazos Mar/2020 Out/2020 Início reuniões GT Anvisa • Disponibilização da Minuta para contribuições das entidades(15 dias) • prorrogado prazo da RDC 283/19 – RDC 493/21 • Revisão das contribuições pelo GT Abr/2021

(61)

(62)

Proposta de Minuta de RDC:

CAPÍTULO I - DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS CAPÍTULO II - DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

• Seção I - Da avaliação de risco

• Seção II – Dos testes confirmatórios

• Seção III – Do controle de nitrosaminas para produtos regularizados

• Seção IV – Das petições em fase de registro e das alterações de pós-registro

• Seção V – Prazos

CAPÍTULO III - DAS DISPOSIÇÕES FINAIS

prazo máximo e improrrogável de 15 dias corridos

CAPÍTULO III - DAS DISPOSIÇÕES FINAIS

(63)

Como deve ser feito o controle ?

Etapa 3

Controle

*Priorização do portifólio

(64)

*Priorização dos produtos de portifólio

12 36

(65)

IFA

_PA

Rota de síntese

Água

Etapa 1 - Análise de Risco do Produto Acabado

Avaliação de risco

Intermediários KSM Reagentes Solventes Recuperação de materiais Contaminção cruzada Validação de limpeza embalagem Solventes Processo Contaminçã o cruzada Excipientes Compatibilidad e de excipientes Degradação Degradação embalagem Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta Identificação do perigo

(66)

ICH QM7(R1)

Avaliação e Controle de Impurezas Reativas a DNA (Mutagênicas) em

Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial.

Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta

(67)

O que são nitrosaminas?

Amina ou derivado

Agente nitrosante

(68)

Primeiro passo – entender como são

formadas

(69)

O óxido nítrico geralmente não leva à formação de nitrosamina, embora alguns metais e complexos organometálicos sejam capazes de catalisar a nitrosação usando o óxido nítrico.

No entanto, outras espécies de NOx são conhecidas por nitrosar aminas: • sais de nitrito e nitritos de alquila,

• anidrido nitroso (N2O3)

• tetróxido de dinitrogênio (N2O4),

• cloreto de nitrosila (NOCl) ou outros halogenetos, • nitrosiltiocianato e nitrosofenol.

Podem se formam durante outros processos (por exemplo, durante a cura da carne, maltagem antes da fermentação ou

durante reações químicas

Alguns antioxidantes são conhecidos por inibir a formação de nitrosaminas, por exemplo o ácido ascórbico

(70)

Primeiro passo – Como são formadas ?

Amina ou derivado

(71)

Primeiro passo – Como são formadas ?

Síntese

Agente nitrosante

(72)

(73)

Primeiro passo – Como são formadas ?

(74)

Primeiro passo – Como são formadas ?

A partir de AMINAS TERCIÁRIAS:

Terciárias: reagem diretamente com nitritos para formar N-nitrosaminas por meio de um mecanismo desalquilativo.

(75)

Primeiro passo – Como são formadas ?

(76)

Primeiro passo – Como são formadas ?

A partir de AMINAS PRIMÁRIAS:

Primárias : reagem prontamente com o nitrito, mas a presença de hidrogênios adjacentes permite a conversão rápida da espécie nitrosamina em um sal de diazônio. Portanto, a formação de impurezas de N-nitrosamina não é considerada um risco principal quando apenas aminas primárias estão presentes, embora a formação de N-nitrosamina em baixo rendimento tenha sido observada em alguns casos.

(77)

Primeiro passo – Como são formadas ?

Síntese

Agente nitrosante

(78)

Primeiro passo – Como são formadas ?

Secundárias: reagem prontamente com o nitrito para formar as espécies de nitrosamina associadas, um processo que também pode ser catalisado por aldeídos por meio da formação de íons imínio.

(79)

Primeiro passo – Como são formadas ?

(80)

Primeiro passo – Como são formadas ?

Amina primária, secundária ou terciária e derivados carbonílicos Agente nitrosante Condições adequadas

(81)

Reações capazes de gerar nitrosaminas

Gaur, P., & Banerjee, S. (2019). Oxone-sodium nitrite mediated N-nitrosamines formation under mild conditions from secondary amines. Synthetic Communications, 1–10.

doi:10.1080/00397911.2019.1622733

2020 Webinar: Controlling a cohort - Understanding the risk of nitrosamines within drug substance synthesis

A característica comum desses métodos parece residir na liberação oxidativa dos conhecidos agentes nitrosantes HNO₂/ NO +_{e subsequente formação de N-nitrosamina por reação com}_{aminas secundárias ou terciárias}

(82)

ICH QM7(R1)

Avaliação e Controle de Impurezas Reativas a DNA (Mutagênicas) em

Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial.

Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta

(83)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Mutagenicidade Teste in vitro Carcinogenicidade Teste in vivo RESULTADO:

MUTAGÊNICO NÃO MUTAGÊNICO

RESULTADO:

CARCINOGÊNICO NÃO CARCINOGÊNICO

Potencial mutagênico Predição in silico

(84)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(85)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(86)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

IFA

Impureza

ALERTA: Epóxido (não presente no IFA)

(87)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

Não mutagênico ALERTA: Amina

(88)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

SEM ALERTAS ESTRUTURAIS

(89)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(90)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(91)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(92)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(93)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(94)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(95)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Mutagenicidade– Teste de Ames

Teste in vitro - em bactérias

Predição in silico Carcinogenicidade Teste in vivo ICH M7 (R1), 2017 Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta Identificação do perigo Class e 1 2 3 4 5

(96)

Por que nitrosaminas são mutagênicas?

Mecanismo de

a-hidroxidação de aminas

(97)

Por que nitrosaminas são mutagênicas?

Mecanismo de genotoxicidade de nitrosamias

• Carcinogenicidade baseada no fato de que elas pode reagir com pares de bases de DNA após a ativação metabólica mediada pelo citocromo P450 para formar α-hidroximetil-N-nitrosaminas instáveis, as quais geram íons alquil ou aril diazônio como os carcinógenos finais.

(98)

O que são nitrosaminas?

Mecanismo de genotoxicidade de nitrosamias

A presença de O (6) -metilguanina no DNA pode ser muito prejudicial porque a metilação na posição O (6) altera as propriedades de ligação de hidrogênio da guanina, induzindo, assim, mutações de transição G para A. Isso indica que o par O (6) -MeG · T é selecionado durante a replicação ao invés do (ou preferencialmente) o par O (6) -MeG · C.

(99)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

EXEMPLO 2

Prótons no C α sp3 CH2 e CH3

Sem próton na posição α Estrutura aromática

(100)

Exemplo de Risco intrínseco

(101)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Valsartana N-nitrosamine-benzyl ester N-nitrosamine-carboxylic acid EXEMPLO 1

(102)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

EXEMPLO 1

(103)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Teste in vitro é soberano à predição in silico

(104)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

RESULTADO:

(105)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Valsartana N-nitrosamine-carboxylic acid N-nitrosamine-benzyl ester Ames-negativo EXEMPLO 1

(106)

IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

Valsartana N-nitrosamine-carboxylic acid N-nitrosamine-benzyl ester Ames-negativo Hidrólise in vivo EXEMPLO 1 EMA/369136/2020

(107)

ICH QM7(R1)

Caracterização do risco

Avaliação da exposição

Avaliação dose-resposta

Identificação do perigo

Experimental

Fator de purga

(108)

ICH QM7(R1)

Cálculo de fator de purga

Fator de purga*

Secagem Lavagem Filtração Centrifugação Extração Reação Impureza pode ser lavada? Impureza pode evaporar? Impureza pode reagir? IFA Impureza

(109)

Propriedades físico-químicas de nitrosaminas

• São compostos orgânicos estáveis que podem ser isolados como líquidos destiláveis ou sólidos

cristalinos.

• Clivagem da ligação N-NO em altas temperaturas entre 400 ° C e 500 ° C.

• Suscetíveis degradação fotolítica, razão pela qual a fotoestabilidade de amostras analíticas

deve ser considerada ao desenvolver e validar métodos analíticos.

• Devido ao grande momento de dipolo, eles são parcialmente solúveis em meios aquosos e prontamente solúveis em solventes orgânicos. Quanto maiores e menos polares os substituintes alquil, menos solúvel em água.

(110)

Explorando a reatividade das nitrosaminas

• N-nitrosaminas podem sofrer várias transformações orgânico-sintéticas :

Russ. Chem. Rev. 1971, 40, 34-50 The chemistry of Amino, Nitroso and Nitro compounds and their derivative 1982, 1151-1223.

(111)

Explorando a reatividade das nitrosaminas

• Existem dados de boa qualidade limitados na literatura para a reatividade da nitrosamina

4 transformações principais.

A redução é altamente dependente do redutor:

• Tetra-hidreto de lítio e alumínio

• Zinco ou ferro em ácido

• Hidrogênio com níquel de Raney•

A denitrosação por hidrólise ácida requer concentrações de ácido relativamente altas e uma armadilha.

Pode ocorrer adição de organometálicos, mas os dados são limitados.

Existem áreas significativas que precisam de investigação experimental adicional:

• Catalisador / condições de hidrogenação • Agentes oxidantes inorgânicos

A oxidação é altamente dependente do oxidante:

• Peróxido de hidrogênio

(112)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

(113)

Exemplo 2 - Candesartana cilexetila

(114)

Caso 1- Candesartana comprimido 8 mg

REV.CHIM.(Bucharest) 69,No. 12 .2018

NaNO2

DMF

Candesartan pharmaceutical compositions.

(115)

Primeiro passo – Como são formadas ?

(116)

Segundo passo: qual a classificação?

(117)

Caso 1- Candesartana comprimido 8 mg

REV.CHIM.(Bucharest) 69,No. 12 .2018 NaNO2 DMF Recristalização Etapa II Etapa III Etapa IV Recristalização Recristalização Etapa I Cromatografia preparativa (2X)

Candesartan pharmaceutical compositions.

WO2012033983A2

Cromatografia preparativa (2X)

(118)

Quarto passo: qual a exposição?

Dados retirados da monografia E.P do IFA

Etapa Reatividade (R) Solubilidade (S) Processos físicos (PF)

valor de purga por etapa

I 1 1 10x10x10 103

III 1 1 10x10x10 103

IV 1 1 10 10

Valor de purga total do processo 107

(119)

[fator de purga calculado ] = concentração após a purga (ppm) [fator de purga requerido]

[ 107_{] = 10}

[ 106_]

(120)

(121)

ICH QM7(R1)

Avaliação e Controle de Impurezas Reativas a DNA (Mutagênicas) em

Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial.

Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta Identificação do perigo Limite aceitável

Nível da impureza no IFA ou medicamento

(122)

ICH QM7(R1)

Avaliação e Controle de Impurezas Reativas a DNA (Mutagênicas) em

Medicamentos para Limitar Risco Carcinogênico Potencial.

Caracterização do risco

Avaliação da exposição

Avaliação dose-resposta

Identificação do perigo

Estratégias de

controle

(123)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

*

_{Material de}

partida

*

_{Intermediário}

*

_IFA

Impureza mutagênica

• Controle na especificação do IFA

Opção 1

• Controle na especificação do intermediário

Opção 2

• Controle na especificação do intermediário (Limite maior + Fator de purga)

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(124)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

*

_{Material de}

partida

*

_{Intermediário}

*

_IFA

Opção 1

Opção 2

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(125)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

*

_{Material de}

partida

*

_{Intermediário}

*

_IFA

Opção 1

Opção 2

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(126)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

*

_{Material de}

partida

*

_{Intermediário}

*

_IFA

Opção 1

Opção 2

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(127)

ESTRATÉGIAS DE CONTROLE

*

_{Material de}

partida

*

_{Intermediário}

*

_IFA

Opção 1

Opção 2

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(128)

Exemplo 2 - Candesartana cilexetila

Opção 1

Opção 2

Opção 3

• Fator de purga

Opção 4

(129)

IFA

PA

Rota de síntese Água

Avaliação de risco

Intermediários KSM Reagentes Solventes Recuperação de materiais Contaminção cruzada _Validação de limpeza embalagem Solventes Processo Contaminção cruzada Excipientes Compatibilidade de excipientes Degradação Degradação embalagem Caracterização do risco Avaliação da exposição Avaliação dose-resposta Identificação do perigo

(130)

Paulo Eliandro da Silva Júnior pauloeliandrosj@gmail.com