Situación actual de la inmunización contra la fiebre tifoidea

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SITUACION

ACTUAL

DE LA INMUNIZACION

CONTRA

LA FIEBRE TIFOIDEA’

Dr. R. Germanier2

Los ensayos realizados hasta ahora con distintos tipos de vacuna antitifóidica han dado resultados alentadores aunque no decisivos. Cabe esperar que la vacunación oral con vacuna S. typhi Ty 21a viva atenuada sea aún más efectiva lo cual deberá comprobarse mediante estudios bien controlados.

Introducción

La primera vacunación contra la fiebre tifoidea en humanos se realizó hace unos 80 años. En 1896 Wright (1) inoculó con bacilos de la tifoidea muertos a dos oficiales médi- cos. Uno de ellos recibió subsiguientemente Salmonella typhi viable. No hubo ningún sín- toma de enfermedad y se consideró que la vacuna confería protección. Visokovich rea- lizó estudios similares en la Unión Soviética. Sin embargo, en las numerosas investigaciones que siguieron a estos estudios iniciales no se obtuvieron pruebas concluyentes del valor protector de vacunas antitifóidicas similares (véase Olitzki (2) y Toplay Wilson (3)). Las dudas sobre la eficacia de la vacu- nación contra la fiebre tifoidea fueron co- rroboradas por los resultados de que ni siquiera el restablecimiento de una fiebre tifoidea aguda protegía completamente contra una segunda infección. Marmion (4) en- contró una alta incidencia de casos re- currentes de fiebre tifoidea en las tropas in- glesas estacionadas en Medio Oriente durante la Segunda Guerra Mundial. Un grupo de 55 hombres restablecidos de una primera infección estuvieron expuestos a S. typhi en una segunda epidemia ocurrida cinco meses más tarde. El 20% de estos hombres contrajo fiebre tifoidea otra vez, en com- paración con una tasa de ataque global por la primera infección de la enfermedad del

t Traducción de Present Status Immunization against Typhoid Fever. Ginebra. 1975. Documento mimeografiado No. WHO/ ENT/75 13.

2Departamento de Invertigaciones. Instituto Suizo de Sueros y Vacunaí. Berna, Suiza.

34%. Los resultados obtenidos con voluntarios fueron análogos (5). Los 22 que con- trajeron fiebre tifoidea después de la confron- tación con una dosis de DI25, fueron reva- cunados con una dosis idéntica transcurrido el plazo de 2 a 12 meses. La tasa de ataque fue de 23% en comparación con 30% regis- trado en un grupo testigo que no había sido expuesto. Estos resultados, junto con el hecho de que ocurrieran recaídas en una pro- porción de 10 a 20% de los pacientes, indican que la inmunidad a la fiebre tifoidea nunca es absoluta. A pesar de estas observaciones, se hicieron numerosas tentativas para desa- rrollar vacunas potentes. Bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud, se llevaron a cabo estudios controlados sobre el terreno, en gran escala, en Yugoslavia, Guyana, Polonia y la Unión Soviética (6-9) que permitieron la evaluación correcta de estas vacunas en condiciones prácticas. Los estudios llevados a cabo con voluntarios humanos permitieron un mejor conocimiento del problema de la inmunidad a la fiebre tifoidea.

Vacunas antitifóidicas de administración parenteral

Uno de los objetivos de las mencionadas investigaciones sobre el terreno era el de estudiar la eficacia de dos vacunas contra la fiebre tifoidea que habían sido preparadas a base de las propuestas formuladas por un Comité de Expertos de la Organización Mun- dial de la Salud en Patrones Biológicos, es decir, una vacuna a base de acetona inacti-

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Germanier l FIEBRE TIFOIDEA 301

vada (letra clave K) y otra vacuna inactivada con fenol y calor (letra clave L) (10, II). Los resultados de estos estudios fueron resumidos por Cvjetanovic y Uemura (12) y por Joo (13). Como se puede observar en el cuadro 1, ambas vacunas confirieron protección es- tadísticamente significativa. La vacuna K fue superior a la L, no solo porque ofrecía una protección mayor, sino también de más larga duración. Por ejemplo, en los ensayos llevados a cabo en Guyana, la protección conferida por la vacuna K fue de 93% durante los tres primeros años después de la vacuna- ción, y 81% durante los cuatro años siguientes.

En los estudios de Guyana y Polonia se ob- servó que los escolares que recibieron solamente una dosis de la vacuna, estaban tan bien protegidos como los que recibieron dos. Debido a que el número de personas que recibieron solamente una dosis era relativa- mente pequeño, esta observación debe inter- pretarse con cierta reserva. Recientemente, en otro ensayo llevado a cabo en Tonga con una y dos dosis de vacuna desecada con acetona se demostró que la inmunización pri- maria con dos dosis proporcionaba una inmunidad mejor y de mayor duración que una sola dosis (14).

Sin embargo, puesto que todas estas pruebas se practicaron en zonas donde la fiebre tifoidea era endémica, cabe suponer que las

personas que se prestaron como voluntarias para las pruebas habían experimentado in- fecciones asintomáticas y habían adquirido cierto grado de inmunidad, de tal manera que la vacunación posterior sirvió única- mente de refuerzo. Esto sugeriría que las observaciones en los diversos estudios prácticos solo rigen para personas que viven en zonas endémicas y que únicamente pueden ser apli- cadas con mucha precaución a personas que viven en países donde la fiebre tifoidea no es endémica.

Además de las dos vacunas K y L, se han ensayado sobre el terreno otros tipos de vacuna contra la fiebre tifoidea, tales como una vacuna de células enteras inactivadas con alcohol y vacunas de “tipo químico” que consisten en extractos de antígenos o endotoxoides tifóidicos completos. Ninguna de estas demostró ser más eficaz que las vacunas de células enteras K y L.

De estos resultados pueden derivarse las siguientes conclusiones (12): la vacuna inactivada con acetona (K) resultó ser la mejor de las que se ensayaron. La protección conferida no solo fue de mayor grado, sino también de duración más larga. La vacuna inactivada con fenol y calor (L) resultó un poco menos eficaz que la vacuna K. La protección obtenida con la vacuna inactivada con alcohol fue menor que la de las vacunas K y L. Al- gunas vacunas de tipo químico compuestas

CUADRO l-Eficacia de las vacunas antitifbidicas muertas, administradas a voluntarios, por vía parenteral, en dos dosis con un intervalo de cuatro semanas.

% de eficacia

País y

referencia Fecha

Duración de la Vacuna K inac- Vacuna L inac- observación tivada con tivada con

(aiios) acetona calor y fenol

Yugoslavia (6) 1960-1963 3 79 51

1960-1963 3 93 77

Guyana (7) 1963-1967 4 81 47

1960-1967 7 88 65

Polonia (8) 1961-1964 3 85 -

URSS (9) 1962-1963 1 - 73

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302 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA 9 Abril 1977

de extractos de antígenos tifóidicos completos confirieron una buena protección, cuando fueron administrados en dosis altas, mientras que otras no dieron el mismo resultado. La eficacia de las vacunas tipo endotoxoide fue escasa.

La eficacia de las vacunas no se mejoró con coadyuvantes. Las vacunas K y L, y una vacuna purificada de antígeno Vi fueron también experimentadas en voluntarios humanos (1.5). Cada uno recibió tres dosis, las dos primeras con un intervalo de una semana y la tercera dosis un mes después de la segunda. En el término de tres meses a un año después de la vacunación, los voluntarios recibieron por vía oral S. ~@i viable (cuadro 2). No se demostró ninguna protección contra una elevada dosis de confrontación (DIloo y DLso). Sin embargo, cuando la dosis de con- frontación fue reducida a DI25, se observó una protección de 70% (promedio de las vacunas K y L). No se demostró ninguna diferencia significativa entre las vacunas K y L. La vacuna preparada con el antígeno Vi purificado proporcionó una protección significativamente menor.

Los resultados de todos estos ensayos llevan a la conclusión de que la administra- ción parenteral de las vacunas antitifóidicas actualmente en uso confieren una protección adecuada y duradera contra esta enfermedad. Sin embargo, la protección dista mucho de ser tan completa como la obtenida con ciertas vacunas víricas o toxoides. Además, una fuerte dosis infectante de S. typhi acaba probablemente con la inmunidad inducida por las vacunas.

Vacunas antitifóidicas de administración oral

Vacunas muertas

El concepto de la vacunación oral no es nuevo. Data desde los estudios fundamentales de Besredka en 1919 (26). Desde hace por lo menos 50 años se encuentran en el mercado vacunas muertas contra la fiebre tifoidea de administración oral. Fueron intro- ducidas por razones de orden práctico tales como simplicidad en su preparación, facili- dad de administración, y ausencia de re- acciones secundarias y de cualquier peligro. Sin embargo, su eficacia ha sido puesta en duda. Los progresos alcanzados en los cono- cimientos fundamentales de los mecanismos inmunitarios locales del tracto gastrointesti- nal, y el éxito de la vacuna oral contra la poliomielitis, estimularon firmemente un nuevo examen del problema de la vacunación oral. Este asunto ha sido recientemente estudiado por un Grupo Científico de la Organi- zación Mundial de la Salud (17).

Los estudios serológicos en el hombre han indicado que las vacunas muertas de adminis- tración oral estimulan la producción de anticuerpos confiriendo posiblemente cierto grado de protección (28). En 1948, 29,000 personas que vivían en una zona muy infec- tada, fueron inmunizadas con vacuna oral muerta por Raetting (19), quien al año si- guiente notó una disminución de las in- fecciones por contacto en la propia zona y concluyó que la inmunización oral era eficaz. Los resultados de estas observaciones no con- troladas, no pueden considerarse como con-

CUADRO 2-Eficacia de las vacunas K, L y Vi en voluntarios, sometidos a la confrontacih con varias dosis de S. typhi

Dosis de confrontación

Vacuna 109 10’ 10s

K 2/3= 12128 (43%) 4/43 (9%)

L 3/4 13/24 (54%) 3/4.5 (7%)

Vi 6/7 10/14 (71%) 2/13 (15%)

Control 4/4 15130 (50%) 281104 (26%)

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cluyentes. Lo mismo puede decirse de uno de los estudios más recientes de Borgoño y colaboradores en Chile (20). En niños vacunados por vía oral con tres tabletas durante tres días consecutivos (dosis total: 5.4 x lOa de bacilos de tifoidea) y observados por un período de 10 meses y medio, la incidencia en el grupo vacunado fue de 12.6%, mientras que en el grupo de niños no vacunados llegó a 79.2%. Esta alta tasa de protección de alrededor del 75%, adquirida con una dosis extraordinariamente baja de vacuna, no fue confirmada en un estudio posterior sobre el terreno, estrictamente controlado, realizado en el mismo país.

En India se llevaron a cabo ensayos prácti- cos controlados con vacunas antitifóidicas orales en grandes poblaciones infantiles. En el primero de los tres ensayos (21) la vacuna, administrada en tres dosis de una tableta que contenía 100 x lo9 de S. typhi muerta, mostró una eficacia de alrededor de 24%. Este resultado marginalmente alentador no fue con- firmado en el segundo (22) ni en el tercer ensayo en que las tabletas que contenían 300 x lo9 y 400 x 109 de organismos muertos, res- pectivamente, fueron administradas durante tres días consecutivos. Las características de las vacunas utilizadas en el primero y segundo ensayos se resumen en el cuadro 3. La vacuna utilizada en el tercer ensayo fue preparada de acuerdo con las recomendaciones de una consulta no oficial de la OMS (23); la misma vacuna se ensayó también en Chile y

no se notó ninguna protección significativa en los siete meses de observación ulterior.3

Resultados comparables fueron obtenidos en voluntarios humanos (5). La vacuna (Taboral, Instituto Suizo de Sueros y Va- cunas) usada en el primer estudio sobre el terreno en India, fue ensayada en hombres adultos, quienes recibieron seis tabletas que contenían 100 x lo9 de S. typhi muerta con acetona. No se pudo demostrar protección, aunque cuando la misma vacuna fue administrada a una dosis doble de la anterior (12 tabletas), se observó una reducción significativa en la tasa de ataque. A juzgar por ex- perimentos previos con vacunas parenterales (25) (cuadro 2) cabe suponer que si los voluntarios hubieran sido confrontados con una dosis más baja (DIx), se hubiera demostrado un grado mayor de protección.

Vacunas vivas

El agente causal de la fiebre tifoidea, la S. typhi. es solo patógeno para el hombre, con la excepción tal vez de algunos pri- mates no humanos como los chimpancés. Por eso los trabajos experimentales se han hecho en modelos animales con otras especies de Salmoneíla. El modelo más frecuentemente utilizado ha sido el ratón y S. typhimurium o S. enteritidis. Se reconoce de un modo general que la vacunación con bacterias vivas

3J. M. Borgoña: Comunicación personal.

CUADRO 3-Características de las vacunas orales empleadas en estu- dias sobre el terreno.

Fabricante

Referencia Cepa de S. typhi Dosis

Método de desecación Método para matar a los

organismos Eficacia

Instituto Suizo de Vacunas y Sueros Chuttani et al. (21)

TY2 3 x 100 x 109 Liofilización

Acetona 24%

Behringwerke Chuttani er al. (22)

Ty 58

3x300x109

35°C al vacío Acetona

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304 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA l Abril 1977

o atenuadas de Salmonella produce una inmunidad más efectiva en los ratones, que las suspensiones de cepas virulentas muertas administradas por vía parenteral. La superiori- dad de las vacunas atenuadas se demuestra de manera particular, cuando se administran por vía oral (24, 25).

Se han ensayado en modelos animales varias cepas de bacterias atenuadas de S. typhimurium.

Hasta la fecha solo se han estudiado en el hombre dos cepas atenuadas de S. typhi, una cepa estreptomicina-dependiente y una mutante deficiente en galactosa-epimerasa.

Cepas de S. typhi estreptomicina- dependientes

El hecho de que una cepa estreptomicina- dependiente de Shigella flexneri haya demostrado que protege contra la disentería

causada por el tipo homólogo, ha estimulado estudios con mutantes similares de Sal- monella. Reitman (26) desarrolló hace mucho tiempo una cepa estreptomicina-dependiente de S. typhi. Un derivado de esta cepa original (19V), designada como 20SD, ha demostrado en chimpancés que confiere protección cuando se administra diariamente junto con estreptomicina (27). Puesto que la cepa original, estreptomicina-dependiente 19V no era suficientemente estable, se derivó de esta cepa una mutante designada como 27V, que

resultó inocua, estable e inmunogénica cuando se administraba a los ratones (26). Esta cepa fue administrada sin riesgo alguno a voluntarios adultos en dosis hasta de 100 x lo9 de células vivas. Los estudios de confron- tación en voluntarios vacunados con esta cepa demostraron resultados contradic- torios. En el primer estudio (28) (cuadro 4), se enfermó el 13% de las personas vacunadas con vacuna recién preparada, en compara- ción con 46% de los hombres que no fueron vacunados (eficacia de 71%). Este grado de protección no se obtuvo en un segundo ensayo en el que los voluntarios fueron vacunados con la misma cepa conservada en forma liofilizada (29). Me1 y colaboradores (30) han desarrollado otras cepas estreptomicina- dependientes que han demostrado ser ino- cuas en voluntarios.

S. typhi deficiente en galactosa-epimerasa

La avirulencia y la capacidad protectora de las mutantes de S. typhimurium carentes de la enzima UDP-4-galactosa-epimerasa (mutantes Gal E) han sido estudiadas en ratones (31). En animales estas mutantes Gal E demostraron ser superiores a todas las mutantes de las paredes celulares cuando se usaron como vacunas vivas (32). La gran capacidad de protección de estas mutantes quedó particularmente demostrada cuando se administraron oralmente (24). El bloqueo

CUADRO 4-Características de las cepas de vacunas vivas contra la fiebre tifoidea.

Designación de la cepa 20SD / 27V / SmD Ty 21a

Características Estreptomicina-dependiente Deficiencia de enzima UDP-4- galactosa-epimerasa

Origen (Ref.) M. Reitman (26) R. Germanier (33)

Pruebas de inocuidad Chimpancés (20SD) (27) Adultos (27V) (29) 1104 adultos y

622 niños (SmD) (30)

209 adultos (29) 370 niños (México)

Eficacia de la vacuna recién preparada en voluntarios

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Germanier n FIEBRE TIFOIDEA 305

en la enzima UDP-4-galactosa-epimerasa previene la síntesis normal del lipopoli- sacárido de las paredes celulares. Sin embargo, in vivo, en presencia de galactosa exó- gena, se sintetiza LPS completo de tipo liso. Esta producción distingue a las mutantes Gal E de otras mutantes rugosas y les propor- ciona una gran capacidad inmunizante. La avirulencia de las mutantes Gal E se debe en parte al LPS incompleto de la pared celular, pero especialmente a la fuerte lisis bacteriana que sigue a la capacitación de galactosa y su acumulación celular en forma de galactosa- l-fosfato y UDP-galactosa. Así, tanto la avirulencia como la antigenicidad de las mutantes Gal E dependen de la actividad en todas las enzimas requeridas para el metabo- lismo de la galactosa (5). Sobre la base de: a) la actividad de estas enzimas; b) la distribu- ción de la galactosa dentro de las células, y c) la sensibilidad de las células a la galactosa, se pueden hacer suposiciones sobre la virulencia y la capacidad inmunizante de las mutantes Gal E de Salmonella.

Partiendo de los resultados de estudios anteriores con mutantes de S. typhimurium, se aislaron varias mutantes Gal E de S. typhi, y una cepa designada Ty 21a que fue se- leccionada para futuras investigaciones (14). Esta mutante resultó estable. No fue ob- servada una reversión al tipo natural in vitro, después de cultivos prolongados en medios altamente selectivos que contenían galactosa, ni tampoco irz vivo, después de la inoculación intraperitoneal en ratones. La estabilidad de la cepa Ty 21a fue también confirmada por el Dr. E. S. Anderson4 quien la examinó mediante diferentes pruebas de aglutinación y sensibilidad bacteriológica.

La cepa Ty 21a ha demostrado ser notable- mente menos virulenta para los ratones que la cepa original, siendo la DC50 intraperitoneal superior a 108 para ambos, cuando las células están suspendidas en solución salina y mucina. La virulencia reducida de S. typhi Ty 21a fue también demostrada por los si-

4Director, Laboratorio de Referencia Entérica. Colindale. Londres: Comunicación personal.

FIGURA l-Curva de proliferación de la S. typhi Ty 2. y Ty 210, en hígado y bazo de ratones despu& de la administración intraperitoneal de c6lulas lo4 6 108.

1

guientes recuentos bacterianos en el hígado y el bazo de los animales infectados por vía intraperitoneal (figura 1). Las células de S. typhi Ty 21a fueron eliminadas más rápida- mente que las células Ty 2, aunque las últi- mas fueron administradas en dosis 1,000 veces menores. La inmunización parenteral de ratones con células de Ty 21a de cepa viva, lleva a un aumento significativo de anticuerpos 0, H y Vi. Estos ratones quedan protegidos contra dosis letales de células Ty 2 administradas por vía intraperitoneal o intra- venosa. Sin embargo, por los estudios men- cionados, auspiciados por la OMS, se sabe que los anticuerpos 0, H y Vi no reflejan inmunidad y, por lo tanto, no pueden ser utili- zados como una medida de la eficacia de la vacuna antitifóidica.

La inocuidad de la cepa Ty 21a fue demostrada por la administración oral en dosis de hasta 3 a 5 x lOro en 220 adultos voluntarios de Baltimore, Md., Estados Unidos (29), en 36 voluntarios de Berna, Suiza, y en 370 niños de México, D.F.5 (cuadro 5). El examen de heces fecales demostró que aproxi- madamente el 10% de las personas vacunadas excretaron la cepa de la vacuna durante dos o tres días después de la vacunación. En ninguno de los casos se observó una recru- descencia de la enfermedad. La seroconver- sión no fue muy frecuente (40%-H, 15%-O,

(7)

/

/ . / / , , , ,

8 I , I , ,

> )

i

(8)

6%-Vi) pero, como se mencionó anterior- mente, una seroconversión no es una indica- ción de la potencia de la vacuna antitifóidica.

La eficacia protectora de S. typhi Ty 21a en forma de vacuna oral antitifóidica viva recién preparada fue demostrada por Hornick y colaboradores en voluntarios humanos (29). Se administró a hombres adultos de 6 a 8 dosis orales de 3 a 5 x lO*O células de Ty 21a. A las seis semanas fueron confrontados con células Ty 2 virulentas, lo que provocó fiebre tifoidea en el 57% del grupo testigo no vacunado y en el 8% de los individuos vacunados. Así, en este primer ensayo, la eficacia de la vacuna fue de 86%. En una segunda prueba idéntica subsiguiente la pro- porción fue de 55%. En un tercer ensayo, utilizando células Ty 21a reproducidas en galactosa fueron confirmados los buenos resultados de las primeras pruebas y se obtuvo una eficacia de 87%.

Nunca será excesiva la importancia atri- buida a la necesidad de practicar otras pruebas con vacuna liofilizada y con dosis más pequeñas y prácticas.

Conviene advertir que los alentadores resultados obtenidos con las dosis múltiples de vacuna oral viva fueron observados cuando se usó la dosis de DISO y no la de DI25. En estudios anteriores no se demostró una protección comparable después de la vacunación parenteral con vacuna muerta, contra una dosis de confrontación tan alta. Sin embargo, en los ensayos sobre el terreno, las mismas vacunas parenterales demostraron ser eficaces. Así, cabe esperar que la vacunación oral con vacuna S. typhi Ty 21a viva atenuada sea aún más efectiva sobre el terreno. Esta hipótesis amerita su ensayo en estudios sobre el terreno bien controlados.

Resumen

Bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud, se han llevado a cabo estudios controlados sobre el terreno en gran escala, en Yugoslavia, Guyana, Polonia y la Unión Soviética, que permitieron la evalua-

ción correcta de ciertas vacunas antitifóidicas. Uno de los objetivos de las mencionadas investigaciones era estudiar la eficacia de dos vacunas de administración parenteral: una a base de acetona inactivada (letra clave K) y otra de vacuna inactivada con fenol y calor (letra clave L). Ambas confirieron protección estadísticamente significativa, aunque superior la vacuna K.

Se ensayaron también vacunas de células enteras inactivadas con alcohol y vacunas de “tipo químico” que consisten en extractos de antígenos o endotoxoides tifóidicos completos. No demostraron más eficacia que las vacunas KyL.

De estos resultados pueden derivarse las siguientes conclusiones: la vacuna inactivada con acetona (K) fue la mejor de las que se ensayaron. La protección conferida no solo fue de mayor grado, sino también de dura- ción más larga. La vacuna inactivada con fenol y calor (L) resultó un poco menos eficaz que la vacuna K. La protección obtenida con la vacuna inactivada con alcohol fue menor que la de las vacunas K y L. Algunas vacunas de tipo químico compuestas de extractos de antígenos tifóidicos completos confirieron una buena protección, cuando fueron administradas en dosis altas, mientras que otras no dieron el mismo resultado. La eficacia de las vacunas tipo endotoxoide fue escasa. Se comprobó asimismo que la eficacia de las vacunas no se mejoró con coadyuvantes. Las vacunas K y L, y una vacuna purificada de antígeno Vi fueron experimentadas en voluntarios humanos. No se demostró ninguna diferencia significativa entre las vacunas K y L y se obtuvo una protección significativamente menor con la vacuna preparada con el antígeno Vi purificado.

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una fuerte dosis infectante de S. typhi acaba probablemente con la inmunidad inducida por las vacunas.

En cuanto a las vacunas muertas de ad- ministración oral, los estudios serológicos en el hombre indican que estas estimulan la producción de anticuerpos confiriendo posiblemente cierto grado de protección, si bien estos resultados no son concluyentes.

En lo que se refiere a las vacunas vivas de administración oral se ha estimulado estudios con mutantes de S. typhi: una cepa

estreptomicina-dependiente y una mutante deficiente en galactosa-epimerasa. Se de- mostró la inocuidad de la cepa designada Ty 21a. Los autores advierten que los alentadores resultados obtenidos con las dosis múltiples de vacuna oral viva fueron observados cuando se usó la dosis de DISO y no de DI2s. Se subraya que nunca será excesiva la importancia que se atribuye a la necesidad de practicar otras pruebas con vacuna liofilizada y con dosis más pequeñas y prácticas. 0

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Present status of typhoid fever immunization (Summary) Under the auspices of the World Health Organi-

zation, large-scale, controlled field trials have been carried out in Yugoslavia, Guyana, Poland, and the Soviet Union to evaluate certain typhoid fever vaccines.

One of the objectives of these studies was to as- certain the efficacy of two parenteral vaccines: one with an acetone-inactivated base (code letter K) and the other a heat-phenol-inactivated vaccine (code letter L). Both conferred statistically signi- ficant protection, although that of vaccine K was superior.

Alcohol-inactivated, whole-cell vaccines were also tested, as were “chemical-type” vaccines consisting of complete typhoid antigens or endo- toxoids. These proved to be no more effective than the K and L vaccines.

Among the findings of the studies was that the acetone-inactivated (K) vaccine was the best of the vaccines tested. Not only did it confer a higher degree of protection, but the protection was also longer lasting. The heat-phenol-inactivated (L) vaccine proved to be somewhat less effective than the K vaccine. The protection conferred by alco- bol-inactivated vaccine was lower than that conferred by the K and L vaccines. Some chemical- type vaccines consisting of complete typhoid antigens conferred good protection when administered in high doses, while others did not. The efficacy of the endotoxoid vaccines was low and was not im- proved by adjuvants.

The K and L vaccines and a purified Vi-antigen vaccine were tested in human volunteers. No signi- ficant difference between the K and the L vaccines was found, and the protection conferred by both was significantly greater than the purified Vi- antigen vaccine.

The results of these trials show that, when administered parenterally, the typhoid vaccines currently in use confer good and long-lasting protection against this disease. However, that protection is far from being as complete as that conferred by certain vira1 or toxoid vaccines. Further- more, a large infective dose of S. typhi probably nullifies the immunity induced by the vaccines.

Serologic studies in humans show that orally administered killed vaccines stimulate the produc- tion of antibodies that probably confer some mea- sure of protection, but these results are not con- clusive.

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Situaqõo atual da imunizaqão contra a febre tifóide (Resumo)

Sob os auspicios da Organizafáo Mundial da Saúde, realizaram-se estudos controlados de campo em grande escala na Iugoslávia, Guiana, PolGnia e Uniáo Soviética, que permitiram a correta avaliacão de certas vacinas antitifóides.

Um dos objetivos das pesquisas era aferir a eficácia de duas vacinas de administra@0 parenteral: urna, à base de acetona inativada (letra- chave K) e, outra, de vacina inativada com fenol e calor (letra-chave L). Ambas proporcionaram pro- tecáo estatisticamente significativa, embora superior no caso de vacina K.

Ensaiaram-se também vacinas de células in- teiras inativadas com álcool e vacinas do tipo “químico”, que consistem em extratos de antí- genos ou endotoxóides tifóides completos. Essas vacinas náo se revelaram mais eficazes do que as vacinas K e L.

Os resultados dáo margem às seguintes con- clusões: a vacina inativada com acetona (K) foi a melhor de todas as ensaiadas. A protecáo conferida não só foi de maior grau, como também de maior duraqáo. A vacina inativada com fenol e calor (L) revelou eficácia pouco menor do que a vacina K. A protecáo obtida com a vacina inativada em álcool foi menor do que a das vacinas K e L. Certas vacinas do tipo químico compostas de extratos de antígenos tifóides completos con- feriram boa protecáo quando administradas em doses altas, ao passo que outras náo deram o mesmo resultado. A eficácia das vacinas do tipo endotoxóide foi pequena. Comprovou-se também que a eficácia das vacinas náo foi melhorada com

coadjuvantes. As vacinas K e L e urna vacina purificada de antígeno Vi foram experimentadas em voluntários humanos. Náo se constatou qualquer diferenca significativa entre as vacinas K e L, obtendo-se protecão significativamente menor com a vacina preparada com o antígeno Vi purificado.

Os resultados desses ensaios levam à conclusáo de que a administra@0 parenteral das vacinas antitifóides atualmente em uso conferem ade- quada e duradoura protecáo contra a doenca. Con- tudo, a protecáo longe está de ser completa como a obtida com certas vacinas víricas ou toxóides. Ademais, urna forte dose infetante de S. typhi

provavelmente acaba com a imunidade induzida pelas vacinas.

Quanto às vacinas mortas de administra@0 oral, indicam os estudos serológicos no homem que estas estimulam a producão de anticorpos, pos- sivelmente conferindo certo grau de protecáo, embora os resultados não sejam concludentes.

No que se refere &s vacinas vivas de adminis- tracáo oral, promoveram-se estudos com mutantes de S. typhi: urna cepa resistente à estreptomicina e urna mutante com deficiência de galactose- epimerase. Demonstrou-se a inocuidade da cepa designada Ty 21a. Advertem os autores que os resultados alentadores obtidos com as doses múltiplas de vacina oral viva foram observados com o uso da dose DI,,, e náo da dose DI,,. Ressaltam ainda que nunca será excessiva a impor- tância atribuída & necessidade de realizar outras provas com vacina liofilizada e com doses menores e mais práticas.

Situation actuelle de I’immunisation centre la fièvre typhoïde (Résumé)

Sous les auspices de I’Organisatíon mondiale de phoidiques complets. Ces vaccins ne se sont pas la Santé ont eu lieu des études contrôlées sur le révélés plus efficaces que les vaccins K et L. terrain en Yougoslavie, en Guyane, en Pologne et Des résultats obtenus on peut conclure que le en Union soviétique qui ont permis d’évaluer vaccin inactivé à I’acétone (K) a été le meilleur correctement certains vaccins antityphoïdiques. des vaccins essayés. La protection conférée non

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Germanier 9 FIEBRE TIFOIDEA 311

vaccins du type endotoxoi’de a été faible. On a également constaté que I’efficacité des vaccins ne s’est pas améliorée avec des coadjuvants. Les vaccins K et L ainsi qu’un vaccin purifié d’anti- gene Vi ont été expérimentés sur des cobayes humains. II n’en a résulté aucune différence notable entre ces deux vaccins tandis que le troisième conférait une protection sensiblement moins forte.

Les résultats de ces expériences aboutissent à la conclusion que l’administration parentérale des vaccins antityphoïdiques actuellement utilisés confère une protection appropriée et durable centre cette maladie. Toutefois, la protection est loin d’être aussi complete que celle obtenue avec certains vaccins viriques ou toxoi’des. De plus, une forte dose infectante de S. ~phi élimine vraisem- blablement I’immunité conférée par les vaccins.

Pour ce qui est des vaccins morts d’administra-

tion par voie buccale, les études sérologiques de I’homme montrent que ces vaccinsstimulent la pro- duction d’anticorps qui confèrent sans doute un certain degré de protection encare que les résultats ne soient pas concluants.

En ce qui concerne les vaccins vivants d’administration par voie buccale, on a encouragé la réalisation d’études avec des mutants de S. ryphi: une souche streptomicine dépendante et un mutant déficient en galactose-épimérase. On a démontré l’inocuïté de la souche appelée Ty 21a. Les auteurs notent que des résultats encourageants obtenus avec les doses multiples de vaccin buccal vivant ont été constatés lorsqu’on a utilisé la dose DIsa et non pas la dose DIzs. 11s soulignent qu’on n’insistera jamais assez sur I’importance attribuée à la nécessité de faire d’autres essais avec du vaccin lyophilisé et à doses plus faibles et pratiques.

XI CONGRESO MUNDIAL DE OTORRINOLARINGOLOGIA

Del 13 al 19 de marzo de 1977 en el Teatro San Martín de Buenos Aires, Argentina, se celebró el XI Congreso Mundial de Otorrino- laringologia. Concurrieron destacados especialistas en la materia de Universidades, Sociedades Científicas, instituciones hospitalarias y organismos internacionales.