Práticas de Ensino_Opióides

I V C U R S O D E F A R M A C O L O G I A D A S D R O G A S I V C U R S O D E F A R M A C O L O G I A D A S D R O G A S D E A B U S O E C A P A C I T A Ç Ã O E M D E A B U S O E C A P A C I T A Ç Ã O E M D E P E N D Ê N C I A Q U Í M I C A D E P E N D Ê N C I A Q U Í M I C A

Opióides

Opióides

Daisy Jereissati Barbosa Lima

Daisy Jereissati Barbosa Lima

Mestranda em

Mestranda em FarmacologiaFarmacologia

Disciplina: Práticas de Ensino em

Disciplina: Práticas de Ensino em

Farmacologia

Farmacologia

1

DOR

DOR

2

DOR

DOR

2

Dor

Dor



 “A “A 

  dor é uma designação para um espectro de sensações de

  dor é uma designação para um espectro de sensações de

caráter e intensidade muito divergentes que vão desde

caráter e intensidade muito divergentes que vão desde

desagradável a intolerável.

desagradável a intolerável.



 “A “A 

  dor é uma experiência emocional, com sensação

  dor é uma experiência emocional, com sensação

desagradável, associada à lesão tecidual presente, potencial ou

desagradável, associada à lesão tecidual presente, potencial ou

descrita como tal.

descrita como tal.

  - IASP (International Association for the

  - IASP (International Association for the

Study of Pain)

Study of Pain)

3

Dor

Dor

Estímulo de dor- químicos, mecânicos, térmicos

Estímulo de dor- químicos, mecânicos, térmicos

Prostaglandinas

Prostaglandinas

Receptores fisiológicos, nociceptores

Receptores fisiológicos, nociceptores

Terminações nervosas livres

Terminações nervosas livres

4

Dor nociceptiva

Detecção de lesão tecidual

Transdutores

especializados ligados a fibras dos nervos periféricos do tipo A

delta e C.

 Alterações: mudanças neurais ou

inflamatórias no seu meio ambiente mais próximo, tendo seu sinal

amplificado ou inibido.

Dor neuropática e central

Lesão

periférica

central

Lesão

Lesão aguda de um nervo periférico Medula espinhal, cérebro

Raramente produz dor imediatamente Corte ou compressão de tronco nervoso: Descarga intensa dos axônios atingidos Sentida como um forte choque

Posteriormente:

- Dor em queimação e sensibilização a estímulos mecânicos não nociceptivos no local da lesão

- Irradiação para a área correspondente do nervo afetado 6

Dor de manutenção simpática



 Alguns pacientes



Dor espontânea, independente de estímulo

Mantida pelo sistema nervoso simpático.

lesão nervosa

parcial axônios lesadose íntegros

começam a apresentar aumento de receptores alfa adrenérgicos que os tornam sensíveis a catecolaminas circulantes e à norepinefrina liberada dos terminais simpáticos pós-ganglionares 7

8

 Aguda

 Aguda CrônicaCrônica

Desaparece quando a causa

Desaparece quando a causa

primária é tratada.

primária é tratada.

Está associada a uma lesão em

Está associada a uma lesão em

tecido ou órgão

tecido ou órgão

Geralmente de curta duração

Geralmente de curta duração

Processo transitório

Processo transitório

Incapacidade do organismo de

Incapacidade do organismo de

restaurar seu funcionamento

restaurar seu funcionamento

normal.

normal.

Não é classificada como tal pela

Não é classificada como tal pela

sua duração

sua duração

É uma doença

É uma doença per se; per se;

Classificação- ponto de vista temporal

Classificação- ponto de vista temporal

9

Dor somática

Dor somática Dor visceralDor visceral





Bem localizada

Bem localizada

 

Pele

Pele

Ossos

Ossos

Músculos

Músculos



 Articulações, etc.

 Articulações, etc.

 

Difusa

Difusa

TGI

TGI

Coração

Coração

Pulmão

Pulmão



Dor referida

Dor referida

Classificação

Classificação

10

Dor nociceptiva

Dor nociceptiva Dor neuropáticaDor neuropática





 Ativação dos nociceptores

 Ativação dos nociceptores





Terminações

Terminações

nervosas

nervosas

livres

livres





Problema na via de

Problema na via de

condução nervosa

condução nervosa





Lesão nervosa

Lesão nervosa





Desajuste na condução da

Desajuste na condução da

dor

dor



 ““

Desaferentação

Desaferentação

- fibras

- fibras

central e medula

central e medula

Classificação

Classificação

Transmissão da dor- mecanismo medular

Estimulo doloroso  Axônio

Corno posterior da medula Corpos celulares do primeiro neurônio Emissão de neurotransmissores (adrenalina, nora,  bradicinina, substância P, etc)

 Ativação do segundo neurônio Cruza e ascende Tálamo Emissão de neurotransmissores Terceiro neurônio Transmissão da informação ao córtex

 A- delta: neoespinotalâmico C: paleoespinotalâmico

Receptores opióides

 Mecanismo periférico  Localizados na periferia

 Nas terminações nervosas sensoriais   Ativados:

 - diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais

 - diminuem a liberação de substâncias excitatórias (substância P) 13

Receptores opióides



Ligantes endógenos dos receptores opióides periféricos:

endorfina, encefalinas e dinorfinas



Linfócitos T e B, monócitos e macrófagos



Peptídeos opióides localmente produzidos e liberados:



ocupação dos receptores nas terminações

nervosas-analgesia.

Receptores opióides

 Persistência de reação inflamatória:  ꜛnúmero de receptores opióides

 Inflamação- estimula o transporte axonal de receptores para a

periferia.

 A dor pode ser influenciada ou modificada

Eliminação da causa da dor

Diminuição da sensibilidade dos nociceptores (antipiréticos analgésicos, anestésicos locais) Interrupção da condução nociceptiva em nervos sensoriais (anestésico local)

Supressão de transmissão dos impulsos nociceptivos na medula espinhal (opióides)  A inibição da percepção da dor (opióides,

anestésicos gerais)

 Alterando as respostas emocionais à dor

ex: comportamento da dor (antidepressivos como co-analgésicos)

Tratamento farmacológico da dor

Escalas de dor

Ópio

Obtido do exsudato leitoso da incisão de cápsula imaturas contendo sementes de Papaver somniferum L.

Suco leitoso secado ao ar livre, forma uma massa de cor marrom, que em seguida é pulverizada.

Contém cerca de 20 alcalóides, incluindo morfina, codeína, tebaína e papaverina.

Uso dos opióides

 Analgesia

- a dor intensa e constante é aliviada com uso de opióides.

- a dor associada ao câncer e outras doenças terminais

Edema agudo de pulmão Tosse

- uso  antitussígenos

sintéticos que não causam dependência.

Diarréia

 Anestesia

- medicação pré anestésica

- podem ser usados com drogas anestésicas primárias (fentanil)

- analgésicos regionais (ação direta sobre a medula espinhal) quando administrados nos espaços epidural ou subaracnóide da medula espinhal

 reversão com naloxona

 Analgésicos opióides tipo morfina



Morfina- alcalóide do ópio



Papaverina- atividade espasmolítica

Loperamida- antidiarreico

Opiáceos: natural e semi-síntese

Morfina, codeína, hidromorfona

Opióides: síntese

Pentazocina, meperidina, metadona, fentanil

 Analgesia



Locais de ação analgésica incluem:

cérebro

tronco

encefálico

medula

espinal

terminações

nervosas

periféricas

aferentes

primárias

 A alta eficácia analgésica de opióides xenobióticos

 Afinidade para os receptores

Postas em prática por opióides endógenos

(encefalinas, β

-endorfina, dinorfinas).

Mecanismo

  A maioria dos neurônios reagem aos opióides com uma

hiperpolarização, refletindo um aumento da condutância de K+ .

Redução do influxo de Ca2 + em terminais nervosas

Liberação diminuída de transmissores

Diminuição da atividade sináptica

Dependendo da população afetada de células, esta inibição sináptica traduz-se em um efeito depressor ou excitante.

Medula espinhal: -Inibição da transmissão do impulso nociceptivo Cérebro: -Desinibição do sistema antinociceptivo descendente; -Atenuação de propagação de impulsos; -Inibição da percepção da dor

Efeito analgésico

Opióides

 Tratamento da dor

nociceptiva

 Câncer

 Dor pós-operatória

 Principal classe de fármacos

utilizada no controle agudo da dor moderada a intensa.

 Classificação da OMS

 Opióides fracos: Tramadol,

codeína.

 Opióides potentes: Morfina,

oxicodona, fentanil.

 Eficácia

 Menos eficaz em condições

crônicas.

  Apenas parcialmente

eficazes na dor neuropática.

Opióides- potência e atividade

 Agonistas naturais: Morfina



 Agonista do receptor opióide de ocorrência natural de

maior importância histórica



Dor moderada a intensa

 Amplamente utilizada

 Administração

Oral- comprimidos LP

Injetáveis- SC e IV Dor do câncer e nas dores agudas intensas

(traumatismo, queimaduras, cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme). Intratecal: ação prolongada-hidrofilicidade 31

Morfina



Metabolizada no fígado- diminuição da sua disponibilidade

oral.



No fígado, sofre glicuronidação na posição 3 (m3g) ou 6

(M6G).



Enquanto a m3g é inativa, a m6g possui atividade analgésica.



 A m6g é excretada pelo rim e o seu acúmulo em pacientes com

doença renal crônica pode contribuir para a toxicidade do

opióide.

Efeitos indesejáveis

Náuseas Vômitos Tonteira Cefaléia

Sedação Retenção_urinária Prurido Asma grave

Íleo paralítico _{respiratória}Depressão Hipoventilação

Obstrução das  vias

respiratórias superiores

 Agonistas naturais: Codeína



Ocorrência natural

Dor leve a moderada



Muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da

dor



Efeitos antitussígeno e antidiarréico

Disponibilidade oral maior do que a morfina



 A ação analgésica: desmetilação hepática à morfina, que

possui atividade agonista consideravelmente maior.

 Agonistas naturais: Codeína



Oxicodona e hidrocodona: análogos

semi-sintéticos da codeína



Mais efetivos



Disponíveis por via oral

 Amplamente utilizados

 Acetaminofeno



Efeitos indesejáveis: os mesmos da morfina + risco

de convulsão

Tramadol

•  Análogo sintético da codeína • Baixa afinidade pelo receptor μ

• Efeito analgésico: inibição da captação de norepinefrina e

serotonina

• Efeito inicia-se 1 hora após a dose oral e pode durar por até 6

horas

• Tratamento da dor leve e moderada

• Efeitos de opióide em doses 6x maior que a terapêutica

náuseas  vômitos tontura  boca seca

sedação _cabeçador de _convulsões 36

 Agonistas sintéticos: fenileptilaminas



Metadona



Tratamento de adicção

Controle da dor



Meia-vida de eliminação de 24 horas- interação com

as proteínas plasmáticas



Efeitos analgésicos- 4 a 8 horas.



 Alívio prolongado da dor crônica em pacientes

com câncer terminal.

 Agonistas sintéticos: fenilpiperidinas



Fentanil



 Agonista opióide sintético de ação curta

Dor moderada a intensa



Meia-vida de eliminação comparável à da

morfina



75 a 100 vezes mais potente do que a

morfina.

 Agonistas sintéticos: fenilpiperidinas



 Alta lipofilicidade- biodisponível através de diversas vias

peculiares:



Pastilhas para administração trasmucosa bucal- pediatria

 Via transdérmica



 Alfentanil, sufentanil, remifentanil

 Agonistas sintéticos: fenilpiperidinas



Meperidina



Um agonista

  com eficácia analgésica semelhante à da

morfina;



75-100 mg de meperidina equivalem a 10 mg de morfina.

 Atividade analgésica reduzida à metade por VO



Disforia



Metabólito tóxico

 normeperidina



 Aumento da excitabilidade do SNC e convulsões



Toxicidade renal em uso repetitivo e pacientes renais

 Agonistas parciais e mistos



Embora os agonistas dos receptores opióides sejam

predominantemente agonitas

μ…



 Agonistas parciais ou agonistas

μ

ou

κ

  parciais ou

mistos.



 Agonistas

μ

 parciais: butorfanol e buprenorfina,

Nalbufina: agonista

λ

 com atividade

μ

antagonista.



Butorfanol e buprenorfina



 Analgesia semelhante à da morfina, porém com

sintomas eufóricos mais leves.



Nalbufina



 Analgésico efetivo- ação nos receptores

;

Disforia psicológica indesejável



 A tendência reduzida a euforia:



diminuir a probabilidade de comportamento

de abuso de substâncias em indivíduos

susceptíveis.

Caso clínico

JD, um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves queimaduras ao tentar escapar de um incêndio em um prédio. As queimaduras extensas são de primeiro e segundo graus e atingiram grande parte do corpo, incluindo uma queimadura local de terceiro grau no antebraço direito. JD chega à emergência com dor intensa e é tratado com morfina intravenosa em doses crescentes, até relatar o desaparecimento da dor. A dose de morfina é então mantida. No dia seguinte, o paciente é submetido a enxerto de pele na região da queimadura de terceiro grau.

Durante a operação, o anestesista administra uma infusão intravenosa contínua de remifentanil, com uma dose de morfina por injeção intravenosa direta 15 minutos antes do término da operação.

Caso clínico

44

No final da cirurgia e nos quatro dias seguintes, JD recebe morfina intravenosa através de um dispositivo de analgesia controlado pelo paciente. À medida que as queimaduras vão cicatrizando, a dose de morfina é reduzida de modo gradativo e, por fim, substituída por um comprimido contendo a associação codeína/acetaminofeno. Três meses depois, JD queixa-se de acentuada perda da sensação ao toque na área do enxerto cutâneo. Descreve também uma sensação de formigamento persistente nessa área, com surtos ocasionais de dor aguda em punhalada. Após encaminhamento a uma clínica especializada em dor, JD recebe gabapentina oral, que reduz parcialmente os sintomas. Entretanto, retorna à clínica dois meses depois sentindo ainda uma dor intensa. Nessa ocasião, acrescenta-se a amitriptilina à gabapentina, e a dor é ainda mais aliviada. Três anos depois, a dor remanescente de JD desapareceu e ele não necessita mais de medicação; entretanto, a falta de sensibilidade no antebraço persiste.

Caso clínico

1. Que mecanismos produziram e mantiveram a dor de JD, que durou desde a exposição ao incêndio até o tratamento inicial?

2. Qual foi o fundamento lógico para a seqüência de medicamentos utilizados durante o enxerto de pele?

3. Por que a morfina teve a sua dose reduzida gradualmente e substituída por um comprimido com associação de codeína/ acetaminofeno?

HEROÍNA

Heroína

 Não é um agente terapêutico  Receptor μ opióide

 Diferenças farmacocinéticas

(morfina)

 Mais hidrofóbica.

  Atravessa mais rapidamente a

 barreira hematoencefálica.

 Mecanismo de dependência e

adicção : idêntico ao da morfina e de outros opióides.

“O aumento mais rápido das concentrações encefálicas de heroína provoca uma “onda”

mais forte, o que explica por que a heroína costuma ser mais usada como droga de abuso do que a morfina. “

 Antagonistas dos receptores opióides



Reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais

da administração de opióides



Depressão respiratória

Naloxona



Derivado sintético da oximorfona

 Administrada por via parenteral.



Meia-vida da mais curta que a da morfina



Monitoração do paciente só pode ser afrouxada

quando houver certeza de que a morfina não se

encontra mais no sistema.

Naltrexona



 Administrado por via oral



Primariamente utilizado em condições

ambulatoriais-desintoxicação de indivíduos com adicção de opióides

  Efeitos indesejáveis:

 Arritmias

cardíacas,  Hipertensão,hipotensão,  Hepatotoxicidade, Edema pulmonar,

 Abstinência de

opióides Trombose venosa profunda  Embolia pulmonar

Toxicidade opióide aguda

Outros efeitos

 Estreitamento da pupila (miose), estimulando a parte

parassimpática do núcleo oculomotor

 Efeitos periféricos: alteração da motilidade e tônus do músculo liso

gastrointestinal; segmentação é reforçada, mas o peristaltismo propulsor é inibido.

 O tônus dos músculos do esfíncter é marcadamente elevado

(constipação espástica).

 O efeito antidiarreico é utilizada terapeuticamente.

 O esvaziamento gástrico é retardado (espasmo do piloro) e

drenagem da bílis e suco pancreático é impedida porque o esfíncter de Oddi contrai.

TOLE-RÂNCIA



Uso repetido de uma dose constante do fármaco resulta

em diminuição de seu efeito terapêutico



Mecanismos moleculares ???



Combinação de regulação gênica e modificação

pós-tradução da atividade dos receptores opióides.



Requer uma mudança de analgésico



 Aumento na dose ou freqüência de administração para

DEPEN-DÊNCIA E

ADICÇÃO

 Abuso



Injeção por via intravenosa

–

 aumento da concentração

no cérebro com maior

rapidez



Efeitos psíquicos ("kick",

"zumbido",

"rush")

intensificados.



Outras vias comuns:



Ópio é fumado;



Heroína pode ser tomada

como rapé

 Abuso

57

Uso abusivo

Não cumprimento de obrigações em emprego, escola e em casa

Uso da substancia em situacoes perigosas como dirigir e na operacao de maquinas

Envolvimento com problemas legais relacionados a substância

Continuar o seu uso a despeito das consequencias adversas



Os opióides associados ao aumento mais rápido da

concentração encefálica da droga, inclusive aqueles

administrados por injeção intravenosa, mostram a

maior probabilidade de abuso.



Interrupção súbita do tratamento - síndrome de

abstinência



 Adicção- efeito adverso potencial da administração

de opióides.

Dependência - sintomas

59



Manifestações

psicologicas

e

alterações

comportamentais associadas.



Necessidade cada vez maior da substância para obter

o mesmo efeito



Sindrome de abstinencia com a interrupção do uso.

Dependência

 Padrão de afinidade   Atividade intrínseca

 Subtipos individuais de receptores

  Variações genéticas dos receptores opióides

 Receptores μ- efeitos de bem-estar experimentados durante o

consumo de opiáceos

 O potencial viciante é determinada pelas propriedades cinéticas  Somente com a rápida entrada da droga no cérebro, a

sensação de euforia pode ser sentida.

 Abstinência



Sintomas



Físicos - distúrbios cardiovasculares



Psicológicos - agitação, ansiedade, depressão



Necessidade fisiológica e psicológica de continuar o

uso da droga



Compulsão para aumentar a dose

ESTRUTURA AÇÃO

 Medula espinhal

 Substância cinzenta periarquidutal  Amígdalas

Efeito analgésico

 Núcleo coeruleus  Amígdala

Sintomas físicos na abstinência

 Área tegmental ventral  Núcleo accumbens

Recompensa 62

 Ativação do sistema de recompensa



Primeira via: área tegmental ventral

 Ativação do sistema de recompensa

 A segunda via:

nucleus accumbens

.

Os opióides que agem nessa região podem inibir

neurônios GABAérgicos que se projetam de volta

para a área tegmental ventral, talvez como parte de

uma alça de

 feedback

inibitória.

Dependência física

Caso clínico

J.B., um homem de 25 anos com história de uso pesado de heroína, é levado ao pronto-socorro de um hospital na periferia de Phoenix com quadro progressivo de náusea, vômito, diarréia, dor muscular e ansiedade há 8 horas. O Sr. B explica que está tentando “deixar o  vício” e que “usou” a droga pela última vez há cerca de 24 horas. Ele

mostra necessidade irresistível de consumir heroína, está muito agitado e desconfortável. O exame físico mostra temperatura de 39,5°C, pupilas aumentadas, pressão arterial de 170/95 mmHg e freqüência cardíaca de 108 batimentos por minuto. Apresenta irritabilidade e grande sensibilidade ao toque; as respostas a estímulos dolorosos, como a espetada de um alfinete, são desproporcionais à intensidade do estímulo. O Sr. B é medicado com 20 mg de metadona, um opióide de ação prolongada. Então, sente-se um pouco mais confortável e recebe uma segunda dose de 20 mg, que o deixa bem mais tranqüilo e alivia os sintomas.

Caso clínico

67

Em seguida, o Sr. B é internado em um centro de desintoxicação, onde passa por um programa de tratamento durante 28 dias. Durante a semana subseqüente, a dose de metadona é reduzida em cerca de 20% ao dia. O Sr. B é inscrito no programa dos Narcóticos Anônimos (NA), onde conta sua história de dependência. O início foi lento, com uso apenas algumas vezes ao mês, “em  ocasiões especiais”,  como ele contou. Com o tempo, porém, ele constatou que o efeito não era tão intenso quanto no início, e passou a usar (por injeção intravenosa) quantidades maiores e com maior freqüência. Por fim, ele estava usando a droga duas vezes ao dia e sentia-se “aprisionado”. Embora o Sr. B considere úteis as sessões dos NA, comparece esporadicamente. Durante as semanas subseqüentes ele apresenta alterações cíclicas do peso, períodos alternados de insônia e ansiedade, e “fissura”  por heroína, apesar dos exames de urina negativos para opióides. Dois meses depois, tem uma recaída e volta a usar heroína.

Caso clínico

1. Qual a causa dos sinais e sintomas físicos do Sr. B (isto é, náusea, vômito, febre, aumento das pupilas e hipertensão) quando procurou o pronto-socorro?

2. Por que a abstinência de heroína foi tratada com outro opióide (metadona)?

3. Por que o Sr. B notou que, com o tempo, o efeito da heroína tornou-se menos intenso do que no início?

PROFIS-SIONAIS

DE

SAÚDE

 “Vários

 estudos mostram que de 10 a 15% dos profissionais

de saude farão uso indevido de drogas durante sua carreira

e, na especialidade médica, 6 a 8% dos médicos tem

transtorno por uso de substâncias, e quando se trata de

alcool, atinge aproximadamente 14%.

•   “Entre

  os profissionais de saude, a prevalencia da

dependencia fisica de opioides

  principalmente

fentanil e sufentanil

  é mais alta entre os

anestesiologistas, os medicos socorristas e os

psiquiatras.

Cenário

72



1883



Populacao médica



Elevado risco de morrer

por complicacoes da

cirrose

ou

por

envenenamento



 Aumento da prevalencia

do uso abusivo de drogas

por essa populacao.



1993



 Alta prevalencia no uso

de

opioides

por

anestesiologistas.



Outros trabalhos



Uso

abusivo

de

substâncias

por

profissionais das mais

diversas especialidades

médicas

Fatores

RDC 344/98

Fácil acesso

 Auto prescrição

 Automedicação

Estresse,

cansaço,

ansiedade, depressão

Jornadas exaustivas

Fatores psicológicos

Pré-disposição genética

Bioquímica, tempo de exposição Prevalência de abuso em determinadas especialidades  Anestesiologia Inalação de nanopartículas de sedativos halogenados diariamente durante o ato anestésico Tolerância ao medicamento  Abstinência Dependência e/ ou o abuso

Fatores



 “Conhecer

  os principais sinais e sintomas do abuso

de substancias no trabalho é importante para o

diagnóstico precoce e a intervenção efetiva.



Dessa forma, colegas de trabalho podem estar

atentos a mudanças de comportamento do

dependente quimico e contribuir para o tratamento

adequado.

”

76

“O  consumo de opioides

normalmente e feito concomitante com o

Tratamento e reabilitação

79



Brasil:



Rede estadual de apoio a medicos dependentes quimicos,

criada em 2002 a partir da parceria entre o cremesp e a

unifesp.



Tratamento farmacológico:

Casos agudos de intoxicação

Crises por abstinencias



Complicações médicas envolvidas

Intervenção psicossocial

Considerações finais

80



Questões éticas



Prescrição racional- dose, período

Retirada gradual



Observar tendências

Limite de acesso



Treinar os próprios profissionais da saúde quanto a

detecção de drogadicção, acompanhamento e

reinclusão

Obrigada pela atenção!