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REUNIÕES DE REFLEXÃO DA
REVISTA
PORTUGUESA DE FARMACOTERAPIA
Contributos Introdução Contextualização Considerações Gerais Reflexões Finais Referências BibliográficasMEDICAMENTOS BIOSSIMILARES
DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
NO TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS
Data: 16 janeiro 2015
Local: Hotel Villa Rica, Lisboa
Contributos
Armando Alcobia – Hospital Garcia de Orta Jorge Espírito Santo – Centro Hospitalar Barreiro
Montijo
José Aranda da Silva – Revista Portuguesa
de Farmacoterapia
Florbela Braga – Instituto Português de Oncologia,
Porto
Helena Gervásio – Instituto Português
de Oncologia, Coimbra
Joaquim Abreu de Sousa – Sociedade Portuguesa
de Oncologia
João Gonçalves – Faculdade de Farmácia
da Universidade de Lisboa
Foram ainda convidados a comentar o presente documento, resultante da reunião de reflexão ocorrida, as seguintes personalidades:
Clementina Varela – Instituto Português
de Oncologia, Coimbra
Noémia Afonso – Instituto Português de Oncologia,
Porto
Introdução
Sendo atualmente as doenças cardiovasculares a princi-pal causa de morte em Portugal e na Europa, estima-se que dentro de pouco tempo as doenças oncológicas assu-mam a liderança neste ranking.
Associada a esta situação, o custo normalmente elevado dos fármacos mais recentes da terapêutica antineoplási-ca leva a que se atribua um grande valor em termos eco-nómicos e sociais à introdução de novos medicamentos biossimilares.
A Revista Portuguesa de Farmacoterapia organizou, a 23 de
maio de 2013, no INFARMED, I.P., uma Reunião de Re-flexão subordinada ao tema «Medicamentos Biossimila-res», na qual foram debatidos alguns aspetos relativos à avaliação e comprovação da qualidade dos medicamentos biossimilares e as eventuais consequências clínicas resul-tantes do contexto da sua disponibilização ao doente. No seguimento da reunião anteriormente realizada, a presente Reunião de Reflexão sobre «Medicamentos Biossimilares de Anticorpos Monoclonais no Tratamen-to de Tumores Sólidos» teve como objetivo debater aspe-tos do enquadramento regulamentar europeu e nacional destes medicamentos e os desafios da implementação da sua utilização na área terapêutica da oncologia, em Portugal.
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A oportunidade desta reunião é reforçada pela aprovação prevista para breve pela EMA e pela FDA dos primeiros medicamentos biossimilares de anticorpos monoclonais com indicação em oncologia.
A reunião contou com a participação ativa e a opinião de todos os intervenientes. Este documento foi objeto de parecer por parte dos participantes na reunião, tendo sido a sua redação final o resultado de um processo de consulta realizado aos peritos participantes e a algumas personalidades que não participaram na reunião, com o objetivo de elaborar um documento consensual.
Contextualização
Os medicamentos biológicos, ou biofármacos, quan-do comparaquan-dos com os medicamentos de síntese quí-mica, apresentam uma maior complexidade. Por se-rem derivados proteicos, a sua função depende da sua configuração final, que é influenciada por vários fato-res. O seu processo de produção consiste na seleção e clonagem de um gene, num vetor que é transferido para uma célula hospedeira, ocorrendo, posterior-mente, os processos de cultura celular, fermentação, purificação e, finalmente, a formulação e ampliação de escala. Será deste modo expectável que diferentes processos de fabrico originem produtos com ligeiras diferenças e que, mesmo entre diferentes lotes do mesmo produto, se verifique uma certa micro-hete-rogeneidade. Adicionalmente, estes medicamentos sofrem diversas alterações no seu processo de produ-ção, ao longo do seu ciclo de vida, em resultado da inovação tecnológica.
Os medicamentos biológicos revolucionaram a abor-dagem das doenças de tratamento mais complexo, colmatando necessidades terapêuticas concretas e providenciando o prolongamento e a melhoria da qualidade de vida. Entre os medicamentos biológicos comercializados na União Europeia incluem-se molé-culas como a somatropina, a epoetina, o filgastrim, o interferão, a insulina, a heparina, entre outras. Contudo, estes medicamentos apresentam um custo bastante elevado e, em muitos casos, o acesso dos do-entes ao tratamento é limitado. Com a expiração de patentes de medicamentos biológicos, surge no mer-cado espaço para que outras empresas comercializem estes produtos. Emerge, assim, o conceito de medica-mento biossimilar e, a ele associado, a competitivida-de competitivida-de mercado, bem como a consequente e expetável diminuição do custo destes produtos e uma maior acessibilidade por parte dos doentes.
Os primeiros medicamentos biossimilares surgem na Europa no ano de 2006 com as hormonas do crescimento. A Europa foi, com efeito, pioneira na
publicação das primeiras normas de orientação nes-te domínio. O enquadramento legal e científico dos biossimilares na União Europeia data de 2004, altura em que foi publicada a primeira norma de orienta-ção «Guideline on Similar Biological Medicinal Pro-ducts», adotada em 2005.
Devido às suas caraterísticas particulares, os mentos biossimilares não são considerados medica-mentos genéricos. Importa assim salientar os aspetos que marcam esta distinção.
Um medicamento genérico carateriza-se por ser um medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias químicas ativas, a mes-ma formes-ma farmes-macêutica e cuja bioequivalência com o medicamento de referência esteja demonstrada por estudos de biodisponibilidade.
Por medicamento biossimilar entende-se um biofár-maco similar a um medicamento biológico de referên-cia ao qual foi concedida uma autorização de introdu-ção no mercado. Um medicamento biossimilar, para ser aprovado, tem de demonstrar qualidade, seguran-ça e eficácia comparáveis às do biofármaco original, utilizado como medicamento de referência. A poso-logia e a via de administração deverão ser as mesmas que as do produto de referência. Considerando as variáveis dependentes das caraterísticas moleculares e do processo de fabrico de qualquer medicamento biológico, os medicamentos biossimilares não podem ser considerados como medicamentos genéricos. Por esta razão, adicionalmente aos dados de qualidade, são exigidos resultados de estudos pré-clínicos e clí-nicos que demonstrem a sua segurança e eficácia. A base do desenvolvimento de um medicamento bios-similar consiste, assim, numa extensa caraterização estrutural e funcional e na comparação com o medi-camento de referência.
Dentro do grupo dos medicamentos biossimilares, os anticorpos monoclonais não estão limitados a uma única função, desempenhando várias funções ineren-tes à sua estrutura, pelo que se torna determinante, nestes casos em particular, compreender quais os procedimentos e as normas de orientação indicadas para a utilização destes medicamentos.
No caso particular dos anticorpos monoclonais com indicação em oncologia estamos perante uma nova si-tuação dada a complexidade destes medicamentos e a heterogeneidade deste tipo de patologias.
Considerações Gerais
Enquadramento legal
Pelas particularidades já detalhadas, tem sido ampla-mente discutida a nível das autoridades reguladoras,
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nomeadamente a Agência Europeia do Medicamento (EMA), a necessidade de garantir a segurança dos doentes com a utilização de medicamentos biossimi-lares. A EMA, como entidade responsável pela atri-buição da autorização de introdução no mercado dos medicamentos biossimilares na União Europeia, não possui competências a nível da definição da utiliza-ção destes medicamentos em cada Estado-membro. Assim, alguns Estados-membros emitiram já reco-mendações relativamente à prescrição, dispensa e utilização local destes medicamentos.
Com efeito, apesar de na União Europeia os biossimi-lares serem equivalentes terapêuticos, a sua política de substituição e a sua interpermutabilidade consti-tuem decisões tomadas a nível nacional, fora do âm-bito das competências da EMA.
Biossimilares de anticorpos monoclonais no tratamento de tumores sólidos
Em primeiro lugar importa referir que os anticorpos monoclonais são proteínas cujo mecanismo de ação é complexo. No entanto, nos últimos dez anos a infor-mação científica acerca dos mecanismos de ação dos anticorpos tem registado avanços essenciais, sendo que atualmente os mecanismos mais importantes dos anticorpos terapêuticos são muito bem conhecidos. Este facto reflete-se na possibilidade que atualmente as empresas farmacêuticas têm de introduzir no mer-cado anticorpos originais com alterações que aumen-tam as funcionalidades expectáveis destas proteínas. Na área das doenças do foro oncológico, destaca-se a extraordinária heterogeneidade destas patologias, que naturalmente condiciona as intervenções tera-pêuticas e farmacológicas aplicadas. Com efeito, do-entes com o mesmo diagnóstico podem reagir a um mesmo tratamento de formas substancialmente dife-rentes, devido a fatores distintos, mas essencialmente atribuídos à patologia e não ao medicamento.
Outro aspeto que distingue a terapêutica na área da oncologia é o facto do tempo de exposição ao biofár-maco ser muito variável, podendo ser de vários anos. No que diz respeito aos biossimilares em particular, não são ainda conhecidos na totalidade os seus efei-tos no contexto de tratamenefei-tos por períodos prolon-gados. No entanto, estes medicamentos serão sempre acompanhados de farmacovigilância e registos de efi-cácia e segurança, pelo que será possível detetar algu-ma situação anoralgu-mal de eficácia e segurança, tal como previsto para os anticorpos originais.
De um modo geral, existem várias especificidades no tratamento farmacológico na área da oncologia dis-tintas das encontradas na área das doenças
inflama-tórias, com consequências relevantes para a utiliza-ção dos biossimilares na prática clínica.
Nos próximos anos ocorrerá a expiração da patente de diversos anticorpos monoclonais, nomeadamente na área da oncologia e mais concretamente no trata-mento de tumores sólidos, facto que, devido à com-plexidade deste grupo de medicamentos e ao número de patologias em que são aplicáveis, apresenta uma relevância assinalável. Entre estes anticorpos mono-clonais encontram-se o trastuzumab, o bevacizumab e o cetuximab.
Um dos desafios particulares da avaliação deste gru-po de biossimilares prende-se com a avaliação da res-posta obtida. Com efeito, enquanto noutros grupos de patologias o efeito pode ser observado num perí-odo de tempo inferior, na área da oncologia poderão ser necessários meses até à observação de uma res-posta à terapêutica.
Assim, no que diz respeito aos endpoints utilizados
para a avaliação de novos biossimilares de anticorpos monoclonais, no caso dos fármacos destinados ao tra-tamento de tumores sólidos poderão vir também a ser utilizados parâmetros como a redução do tamanho do tumor (endpoints da medicina baseada no valor).
Estes marcadores de atividade farmacodinâmica são muito mais importantes para avaliar os biossimila-res, porque todo o seu desenvolvimento se enquadra no medicamento e não no efeito clinico do benéfico para o doente. Os tradicionais parâmetros utilizados, nomeadamente a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevivência sem doença (DFS) e a sobrevi-vência global (OS), estarão mais relacionados com a patologia, e por isso mais dependentes das caraterís-ticas heterogéneas dos doentes. Por isso mesmo serão menos utilizados para comparar atividades do mes-mo anticorpo mes-monoclonal.
Comparabilidade
A autorização de introdução no mercado de medi-camentos biossimilares é obtida através de um pro-cedimento centralizado, no qual a EMA avalia os medicamentos com a finalidade de autorizar a sua introdução no mercado. Os estudos de caraterização comparativa avaliam a composição, as propriedades físicas, as estruturas proteicas, a pureza, isoformas ou impurezas que derivem do produto, assim como a atividade biológica. Esta caraterização que é feita para o biossimilar é tão exigente e extensa como a que é feita quando um medicamento original altera o seu processo de fabrico após introdução no mercado. No entanto, convém salientar que quando o original modifica o seu processo de fabrico fá-lo integrado no
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conhecimento acumulado ao longo dos anos de inves-tigação e produção e em estreita colaboração com as autoridades regulamentares e, dependendo da exten-são da alteração, podem ser-lhe exigidos dados não clínicos e clínicos que suportem a segurança e eficácia do medicamento alterado.
O processo de produção entre o medicamento biológi-co de referência e o biossimilar pode, no entanto, apre-sentar diferenças.
Os estudos comparativos entre o medicamento biossi-milar e o biológico de referência englobam os critérios de qualidade, segurança e eficácia, que são avaliados caso a caso. A estrutura, conformação e glicosilação das proteínas afetam a eficácia (mecanismo de ação, farma-cocinética e farmacodinâmica), a segurança (imunoge-nicidade e efeitos extra-alvo, isto é, efeitos laterais ou secundários) e a estabilidade. A glicosilação das pro-teínas permite aumentar a sua estabilidade, sendo este um aspeto crucial, uma vez que a instabilidade proteica pode originar uma resposta imunitária exacerbada. O fabricante do medicamento biossimilar tem de pro-ceder ao desenvolvimento do processo de fabrico na sua totalidade, desde a seleção da linha celular até à produção. Estas atividades são realizadas sem o pleno acesso ao historial do desenvolvimento do medicamen-to original. Por conseguinte, é possível que existam diferenças entre um medicamento biológico inovador e um biossimilar, tal como em qualquer medicamento biológico antes e após a implementação de uma alte-ração no seu fabrico, também esta suscetível de intro-duzir micro-heterogeneidade entre diferentes lotes de uma mesma marca.
Deste modo, tal como descrito nas guidelines publicadas
pela EMA, os critérios apertados de qualidade não dei-xam margem de manobra aos biossimilares para que as suas caraterísticas moleculares e funcionais possam ser alteradas. Por isso, as modificações introduzidas com o intuito de melhorar a eficácia não são aceites, isto é, o conceito de biossimilar distingue-se do conceito de si-milaridade superior (biosimilar ≠ biobetter). Esta exigência
não impossibilita, contudo, o medicamento biossimilar de apresentar superioridade em parâmetros de qualida-de, nomeadamente ao nível da forma farmacêutica e das condições de conservação.
A similaridade é então avaliada através de estudos far-macocinéticos e farmacodinâmicos, sendo utilizados marcadores farmacodinâmicos para demonstrar se o mecanismo de ação é ou não sobreponível. A eficácia deve ser demonstrada em pelo menos uma das indica-ções do produto de referência, podendo eventualmente ser extrapolada para outras indicações. Esta demons-tração deve ser feita numa indicação terapêutica e numa
amostra homogénea, de modo que seja muito sensível a diferenças entre o biossimilar e o biofármaco original. No âmbito do exercício de comparabilidade efetuado, e particularmente no contexto dos anticorpos monoclo-nais com aplicação em oncologia, os endpoints
seleciona-dos para a avaliação seleciona-dos biossimilares são distintos seleciona-dos utilizados no medicamento biológico original, devido a diferentes fatores. Por um lado, nos últimos anos ocor-reu uma grande evolução, não só na tecnologia de aná-lise como no esclarecimento do mecanismo de ação dos fármacos em estudo; por outro lado, o objetivo inerente ao desenvolvimento de um medicamento biossimilar é avaliar a sua similaridade com o medicamento biológi-co original, e não repetir a caraterização do benefício clínico.
Em termos da avaliação dos parâmetros farmacociné-ticos dos biossimilares de anticorpos monoclonais, um aspeto importante a avaliar será a concentração no vale antes de cada administração, de forma a averiguar se a cinética de eliminação é semelhante entre os diferentes fármacos. A eliminação do anticorpo pelo organismo está muito dependente de fatores do próprio doente, mas também do anticorpo e da sua estrutura. Assim, a comparação da variável farmacocinética da área sobre a curva é muito importante neste contexto de biossi-milaridade. Importa ainda realçar que na avaliação dos anticorpos monoclonais com aplicação em oncologia os marcadores de farmacodinâmica, e não apenas os de eficácia clínica, assumem um especial destaque, ao con-trário do que ocorre com os medicamentos genéricos, para os quais os marcadores farmacocinéticos são os mais relevantes. Este facto deriva do mecanismo depen-dente da conformação proteica dos anticorpos. Desse modo, a ação farmacodinâmica em oncologia e a pró-pria eliminação do anticorpo da circulação, está muito dependente do tipo de alvo terapêutico. Em oncologia, os alvos terapêuticos são maioritariamente proteínas membranares, o que não acontece nas doenças infla-matórias. Desse modo, para uma maior sensibilidade na deteção de diferenças entre um anticorpo biossimilar e original em oncologia, a dose de comparabilidade dos dois medicamentos deve ser a mais baixa para evitar a saturação dos alvos terapêuticos. Esta diferença é fun-damental face à biossimilaridade em doenças inflama-tória, em que a dose a testar deverá ser a mais elevada para garantir uma maior sensibilidade na deteção de diferenças entre dois fármacos. A relação entre a far-macocinética e a farmacodinâmica dos anticorpos tera-pêuticos em diferentes indicações clínicas deve por isso ser bem avaliada, para se chegar a uma conclusão séria e científica da biossimilaridade.
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Imunogenicidade
A avaliação da imunogenicidade é fulcral quando se fala de medicamentos biológicos e, consequentemen-te, de biossimilares. Ao contrário dos convencionais, estes medicamentos, por serem derivados proteicos, possuem uma maior capacidade para desencadear reações imunológicas indesejáveis. Assim, o sistema imunitário pode reconhecê-los como elementos es-tranhos ao organismo e desenvolver uma resposta imunológica, razão pela qual são exigidos estudos de imunogenicidade. Convém ter presente que o mesmo medicamento, para diferentes indicações terapêuti-cas e vias de administração, poderá apresentar perfis de imunogenicidade distintos e que a própria popula-ção de doentes à qual o produto é administrado pode-rá influenciar o perfil de imunogenicidade.
O facto de, na prática clínica, em certas áreas tera-pêuticas, as opções de tratamentos serem muitas ve-zes escassas e de ser inviável o retorno a uma terapia inicialmente seguida, induz nos médicos uma preocu-pação acrescida com a minimização das possibilida-des de ocorrência de imunogenicidade que venham a motivar a obrigatoriedade de alteração da terapêutica a que o doente está sujeito. Esta é uma preocupação acrescida que poderá condicionar a utilização de me-dicamentos biossimilares, designadamente em doen-tes já estabilizados. Importa, no entanto, realçar que a imunogenicidade não é um problema exclusivo dos medicamentos biossimilares, podendo verificar-se di-ferentes respostas a didi-ferentes lotes do medicamento original, nomeadamente após alterações no respetivo processo de fabrico.
Desse modo, de acordo com as guidelines da EMA, a
avaliação que se possa fazer de um anticorpo biossi-milar em oncologia, deve ser o mais técnica e cientí-fica possível. São múltiplas as variáveis que implicam imunogenicidade de um anticorpo terapêutico. Não dependem somente do medicamento, mas também do doente e da própria utilização ou preparação deste. Por exemplo, o conhecimento científico dos últimos dez anos demonstra que a administração subcutânea de um anticorpo é mais imunogénica que a endoveno-sa. Por outro lado, a carga inflamatória, que promove uma resposta imunogénica mais elevada, também é maior nas doenças inflamatórias do que em oncologia. Por isso, as caraterísticas importantes que devem ser analisadas num anticorpo terapêutico para que esteja reduzido o potencial de imunogenicidade são várias, mas as mais importantes são: a) os métodos utiliza-dos na deteção de anticorpos antifármaco nos ensaios clínicos devem ser os mais sensíveis; b) a avaliação da afinidade de ligação dos anticorpos ao alvo
terapêu-tico e recetores de resposta imunológica (FcyR) deve ser bem descrita; c) a estabilidade e agregação pro-teica devem ser bem avaliadas por comparabilidade com o anticorpo de referência. Deste modo, a deno-minação de biossimilar para os anticorpos terapêuti-cos em oncologia deve refletir a totalidade dos dados científicos e técnicos.
Perfil de segurança
A recente legislação de farmacovigilância, definida no Regulamento 1235/2010, veio introduzir alterações de grande relevo nesta área, na medida em que as ati-vidades de farmacovigilância passaram a ter um enfo-que na minimização dos riscos inerentes à utilização dos medicamentos, em oposição à simples deteção e avaliação dos problemas de segurança.
O perfil de segurança dos medicamentos biossimila-res, após a concessão da autorização, é continuamente monitorizado. São aplicáveis as medidas de farmaco-vigilância de rotina e, eventualmente, medidas adi-cionais, que deverão ser definidas no plano de gestão de risco de cada produto, individualmente. A imuno-genicidade deverá sempre constar no plano de gestão de risco dos biossimilares. Em termos de rastreabili-dade, para fins de farmacovigilância, a designação por denominação comum internacional é marcadamente insuficiente, devendo ser indicados o nome comercial e o número do lote nas notificações de suspeita de re-ação adversa medicamentosa, à semelhança do que é exigido para todos os medicamentos biológicos. Tem sido destacada a necessidade de uma vigilância pós-comercialização rigorosa e em larga escala, bem como a realização de estudos de pós-comercialização que permitam aferir a segurança efetiva dos medica-mentos biossimilares nas diferentes populações. A recolha e análise dos dados de segurança dos medi-camentos biossimilares reveste-se de particular im-portância na monitorização da incidência de efeitos adversos raros, mas de grande gravidade.
No entanto, esta avaliação deve ser feita o mais com-paravelmente possível com o medicamento de refe-rência, uma vez que esta recolha e identificação de eventos raros para os anticorpos biossimilares pode revelar efeitos adversos de classe terapêutica. A maior sensibilidade de avaliação e deteção empregue nos biossimilares pode ser útil também para os biofár-macos originais que não tenham tido até à data esta atenção especial. Um dos rumos a seguir poderá ser a expansão dos sistemas de registo de utilização dos medicamentos biológicos a nível nacional.
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Interpermutabilidade
Em primeiro lugar, importa ter em conta que doentes expostos a diferentes lotes de um biofármaco original também têm maiores probabilidades de apresentar imunogenicidade, pelo que também é expectável que esta ocorra nos casos de permutabilidade para um biossimilar.
Uma das questões essenciais em debate prende-se com a possibilidade da interpermutabilidade de diferentes medicamentos biológicos ser eventualmente efetuada sem o conhecimento do médico prescritor e do doente. Em oncologia, a administração endovenosa de anticor-pos, a maior imunossupressão comparativamente a ou-tras áreas terapêuticas, ou mesmo a natureza quiméri-ca ou humanizada dos anticorpos, reduzem o impacto imunogénico destes medicamentos. Apesar disso, exis-te sempre algum risco de segurança para o doenexis-te caso ocorra a interpermutabilidade entre o medicamento de referência e o biossimilar sem um rigoroso controlo e supervisão médica.
O direito do doente a ser informado levanta importan-tes questões éticas, tendo em conta a posição atual da EMA quanto à interpermutabilidade entre estes medi-camentos e o conhecimento limitado do perfil de segu-rança dos novos medicamentos biossimilares. Por outro lado, o médico apenas poderá responsabilizar-se pela implementação das medidas de seguranças que uma permuta implica se tiver pleno conhecimento quanto ao exato fármaco a administrar.
Deverá, assim, ser sempre tido em conta que o risco em termos de segurança ou perda da eficácia resultantes da interpermutabilidade do medicamento biológico original com o biossimilar, ou vice-versa, ou ainda entre biossimilares, não deve ser superior ao risco inerente à utilização isolada do medicamento originalmente ad-ministrado.
No contexto dos medicamentos biossimilares de anti-corpos monoclonais utilizados no tratamento de tumo-res sólidos, a questão da interpermutabilidade assume contornos ainda mais complexos, na altura de ser to-mada a decisão de aceitar esta prática e em que momen-to da terapêutica oncológica esta é aceitável.
No tratamento de tumores sólidos existe a preocupa-ção acrescida com os doentes em tratamento prolon-gado em vias de ficar livres de doença poderem ficar sujeitos a consequências advindas da mudança de me-dicamento, com a alteração para uma terapêutica com um biossimilar. Assim, tendo em conta as especifici-dades e a evolução das doenças do foro oncológico, a interpermutabilidade não é aconselhável no período inicial do tratamento.
Extrapolação de indicações terapêuticas
Tem igualmente sido alvo de uma importante discussão nos meios académicos e a nível das autoridades regula-doras do medicamento a extrapolação das indicações terapêuticas aprovadas para os medicamentos biossi-milares, tendo em conta as diferenças relevantes que existem entre estes medicamentos e os medicamentos genéricos e quais as exigências regulamentares a defi-nir de forma a garantir a utilização em segurança destes produtos.
Relativamente à posição da EMA nesta matéria, uma das normas orientadoras emitida por esta agência re-lativa aos medicamentos biossimilares constituídos por anticorpos monoclonais, «Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues», refere que «a extrapolação de dados clínicos de eficácia e seguran-ça para outras indicações terapêuticas do anticorpo monoclonal de referência, não estudada especificamen-te duranespecificamen-te o desenvolvimento clínico do medicamento biossimilar, é possível, com base nos resultados da evi-dência global obtida através do exercício de compara-bilidade e mediante a apresentação de uma justificação adequada».
Desta forma, existindo a possibilidade da extrapolação de indicações terapêuticas de acordo com as condições definidas pelas normas orientadoras da EMA, a decisão final relativa à extrapolação de indicações terapêuticas para cada medicamento biossimilar, tendo em conta as especificidades de cada molécula e das patologias a que se destina, terá necessariamente que ser alvo de uma avaliação caso a caso.
A possibilidade de extrapolação de indicações terapêu-ticas em medicamentos biossimilares é, assim, um as-sunto de extrema complexidade. Tanto as normas da EMA como as da FDA exigem uma justificação científi-ca sólida que se traduz na realização de um ensaio clíni-co na indicação terapêutica principal, no clíni-conhecimento do mecanismo de ação, e na confirmação se este é ex-trapolável para outras patologias, na identificação dos alvos biológicos e na demonstração de segurança em di-ferentes populações. A extrapolação de indicações tera-pêuticas poderá existir desde que o mecanismo de ação do medicamento seja conhecido e idêntico em todas as indicações clínicas. Adicionalmente, é exigido um exer-cício de comparabilidade para o alvo biológico entre os dois fármacos em estudo.
A extrapolação de dados é por vezes condicionada, sendo nomeadamente a extrapolação de dados de imu-nogenicidade apenas aceitável de grupos de doentes e situações clínicas de maior risco para grupos de menor risco.
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Assim, será em vários casos questionável a aprovação automática para o medicamento biossimilar das mes-mas indicações do medicamento original, devendo ser automaticamente aprovadas apenas as indicações com segurança e eficácia clinicamente demonstradas. No que se refere a medicamentos biossimilares cons-tituídos por anticorpos monoclonais, a extrapolação de dados clínicos de eficácia e segurança para outras indicações terapêuticas do anticorpo monoclonal de referência apenas deve acontecer na presença do mes-mo mecanismes-mo de ação e quando reunida a evidência clínica que o justifique e sempre mediante uma justi-ficação adequada.
No entanto, é justo referir que, ao longo dos anos, os anticorpos terapêuticos originais têm alterado cons-tantemente os seus processos de produção sem ter havido uma informação adequada e científica aos pro-fissionais de saúde acerca das alterações de qualidade e funcionalidade dos medicamentos. Só recentemen-te, devido à entrada de biossimilares de anticorpos terapêuticos no mercado, foi comprovado cientifica-mente que estas alterações introduzem modificações funcionais no mecanismo de ação dos anticorpos. Esses dados só foram possíveis de obter agora por-que os biossimilares precisam de se comparar com os lotes de anticorpo original no mercado ao longo dos anos. O intervalo de confiança dentro do qual a quali-dade e a eficácia dos anticorpos biossimilares devem colocar-se só foi possível obter por esta via. Assim, podemos conceber que, ao longo dos anos, pode ter havido extrapolação e interpermutabilidade de várias versões dos anticorpos originais entre diferentes in-dicações. No entanto, nunca foram relatados proble-mas de segurança e eficácia, porque a sensibilidade de deteção nunca foi aumentada por desconhecimen-to destes facdesconhecimen-tos. A comparabilidade entre diferentes alterações efetuada nos anticorpos originais foi sufi-ciente por esta extrapolação e interpermutabilidade, sem muitas vezes se conhecer a fundo os mecanismos de ação envolvidos ou ter sido efetuado ensaio clíni-co de equivalência. Os mesmos clíni-conceitos técniclíni-cos de comparabilidade utilizados nesses casos são utiliza-dos pelos biossimilares.
Reflexões Finais
O aparecimento de biossimilares de anticorpos mono-clonais destinados ao tratamento de tumores sólidos constitui um importante avanço na área da oncologia. Esta é uma área na qual se regista uma constante evo-lução, no que se refere ao desenvolvimento de novos medicamentos biológicos e identificação de biomar-cadores, o que se traduz em claras vantagens, mas também em desafios importantes.
O debate realizado sobre este tema procurou incidir sobre as particularidades identificadas na utilização de biossimilares de anticorpos monoclonais na área da oncologia, nomeadamente no tratamento de tu-mores sólidos.
Em termos regulamentares, sendo os biossimilares aprovados segundo os critérios estabelecidos pela EMA, estes devem ser considerados como alternati-vas terapêuticas válidas em relação aos seus respeti-vos medicamentos de referência.
O exercício de comparabilidade que antecede a in-trodução de um medicamento biossimilar no merca-do procura, naturalmente, isolar apenas as questões inerentes ao próprio fármaco. No entanto, as conhe-cidas limitações dos ensaios clínicos impossibilitam a deteção de todas as questões de segurança relevantes antes da exposição massiva a um medicamento. No que diz respeito ao grau de similaridade entre o biossimilar e o respetivo medicamento biológico de referência importa realçar que os fabricantes de um medicamento biológico inovador introduzem altera-ções no processo de fabrico ao longo do ciclo de vida do medicamento que poderão, em teoria, influenciar as propriedades do fármaco. Desta forma, tal como acontece para os biossimilares, o fabricante do medi-camento biológico inovador terá de realizar um exer-cício de comparabilidade entre o fármaco original e o produto após a introdução das alterações, de modo a demonstrar que estas não tiveram um impacto nega-tivo na eficácia e segurança do produto.
A extrapolação de indicações terapêuticas de biossi-milares de anticorpos monoclonais não é possível em todas as situações nem transversal a todas as áreas terapêuticas. Esta prática será aceitável nas situações em que o mecanismo de ação biológico é equivalente, bem conhecido e em que foram efetuados estudos de farmacocinética e farmacodinâmica com marcadores reconhecidos.
Apesar do custo inferior dos biossimilares em com-paração com os medicamentos biológicos inovadores, a sua penetração no mercado tem sido mais lenta do que o esperado. Este facto deve-se, em parte, a alguma falta de confiança dos profissionais de saúde ainda existente relativamente à eficácia e segurança destes fármacos.
O sucesso da penetração na prática clínica dos bios-similares de anticorpos monoclonais utilizados nos tumores sólidos irá pois depender da implementação de um sistema de farmacovigilância robusto, de modo a aumentar a confiança dos profissionais de saúde re-lativamente aos biossimilares.
É assim reconhecida a necessidade de implementar, nas unidades de saúde a nível nacional, um sistema que
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permita a rastreabilidade dos lotes de medicamentos biológicos utilizados, não apenas na fase de aquisição mas no fornecimento e administração ao doente, pois só deste modo será possível garantir o seguimento fi-dedigno das questões de segurança detetadas.
A diminuição do custo dos medicamentos biológicos tem um impacto favorável nos orçamentos dos Esta-dos para a saúde, possibilitando uma maior sustenta-bilidade dos respetivos sistemas de saúde.
Não podendo ser excluídos do debate em curso os im-portantes benefícios económicos resultantes da reten-ção de custos com os cuidados de saúde que a disponi-bilização dos medicamentos biossimilares permitirão alcançar, será certamente essencial a definição dos pa-râmetros de utilização destes medicamentos, tendo em vista a garantia da segurança dos doentes e a eficiente recolha de informação de segurança.
Assim, a entrada dos biossimilares no mercado per-mitirá aumentar a acessibilidade dos doentes oncoló-gicos a terapêuticas biológicas, devido ao menor cus-to que estes producus-tos apresentam comparativamente com os medicamentos de referência e à pressão exer-cida pela sociedade e pelo Estado para a redução dos custos destas terapêuticas.
Com efeito, também na área específica da oncologia a diminuição do ónus com os tratamentos farmacoló-gicos assume uma grande importância, pelo que são à partida bem-vindas soluções que, sendo compro-vadamente seguras e eficazes, permitam aumentar o acesso dos doentes, particularmente os doentes on-cológicos com tumores sólidos, à terapêutica de que necessitam.
Paralelamente, é também exercida pressão para que os titulares dos medicamentos biológicos originais viabi-lizem as suas terapêuticas a um menor custo. Assim, a redução do preço dos medicamentos originais pode vir a condicionar a implementação dos medicamentos biossimilares no mercado, na medida em que as uni-dades de saúde poderão privilegiar os medicamentos originais, se disponibilizados a preços idênticos, pelo seu perfil de segurança melhor conhecido, designada-mente em doentes adequadadesignada-mente estabilizados. Em suma, importa aceitar que, na área dos biossimila-res e originais de anticorpos monoclonais, a comple-xidade, a variabilidade e a incerteza estarão sempre presentes. No entanto, este é um risco calculado, por-que a biotecnologia farmacêutica avançou muito nos últimos 15 anos. O número de critérios de avaliação de qualidade e eficácia dos biofármacos aumentou exponencialmente devido ao conhecimento científi-co. São estes critérios muito avançados que permitem dizer que a variabilidade dos anticorpos terapêuticos
estará sempre presente, mas mais controlada do que há 15 anos atrás. Por outro lado, os novos biofármacos inovadores que irão entrar em oncologia serão cada vez mais complexos em termos de estrutura e fun-ção, ampliando a variabilidade inerente a estes medi-camentos. A discussão da presente reunião sobre os biossimilares de anticorpos monoclonais será certa-mente muito importante para o sucesso dos futuros biofármacos, para que a gestão do medicamento e do doente seja cada vez mais eficaz.
A relação risco-benefício para os biossimilares de an-ticorpos monoclonais antineoplásicos deve ser cuida-dosamente avaliada, considerando que o tratamento pode ter uma intenção curativa, que a redução de pre-ço verificada até agora na UE é modesta e que apenas uma parte dos custos totais com os cuidados de saúde em oncologia está relacionada com os biofármacos. Desta forma, no contexto da necessidade de conten-ção de despesas na área da terapêutica oncológica, a utilização de biossimilares revela-se de grande im-portância, desde que assegurada a sua eficácia e segu-rança e que a redução do custo em relação ao medica-mento biológico original seja considerada expressiva pelos diferentes parceiros, garantindo acima de tudo a salvaguarda do interesse dos doentes.
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