PROGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA ASSOCIADO A
GRAVIDEZ OU LACTAÇÃO:
ESTUDO CASO-CONTROLE PAREADO
Belo Horizonte
Santa Casa de Misericórdia
2006
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A GRAVIDEZ OU LACTAÇÃO:
ESTUDO CASO-CONTROLE PAREADO
Belo Horizonte
Santa Casa de Misericórdia
2006
Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-graduação em Clínica Médica-Biomedicina da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Medicina
Orientador: Prof.Dr. Carlos Maurício Figueiredo Antunes Co-orientador: Dr. Clécio Enio Murta de Lucena.
Coordenador do Núcleo de Pós-graduação e Pesquisa Prof. Dr. Francisco das Chagas Lima e Silva
- meus pais, Edmundo e Oneida (in memorian), que forneceram-me os atributos essenciais à vida e os estímulos corretos para a minha carreira profissional;
- minha esposa, Elice, companheira de todas as batalhas, sempre combativa e criativa;
- Drs. Ana Alice, Alexandre Fenelon, Eduardo Brandão, Eduardo Nascimento, Enaldo Melo, Eugenio Lopes, Maria Nunes, Nedda Novais e Sebastião Cabral, colegas, sócios e amigos do Serviço de Oncologia Clínica da Santa Casa e do Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia;
- todos os meus pacientes que, ao longo destes 30 anos de Oncologia, representaram o foco da minha aprendizagem contínua.
Sou muito grato a todas as pessoas que, de alguma forma, contribuíram para a realização deste trabalho.
Gostaria, contudo, de agradecer de forma especial às seguintes pessoas:
- Prof. Carlos Maurício Figueiredo Antunes, paciente orientador deste trabalho; - Dr. Clécio Enio Murta de Lucena, colega, amigo e co-orientador deste estudo;
- Profs. Carlos Maurício Figueiredo Antunes, Francisco das Chagas Lima e Silva, Giovanni Gazinelli, Guilherme Correia Oliveira, José Augusto Nogueira Machado e Paulo Marcos Zech Coelho, que compõem o corpo docente do Programa de Pós-graduação da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte;
- Dr. Eduardo Carvalho Brandão, oncologista clínico e amigo de longa data, cujas críticas e observações lúcidas foram fundamentais para o resultado final deste trabalho;
- Aleida Nazareh Soares, estatística formada pela UFMG, responsável por todo o processamento estatístico dos dados;
- Dr. Sebastião Cabral Filho, chefe do Serviço de Oncologia Clínica da Santa Casa e diretor-presidente do Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia, por ter colocado, à minha disposição, recursos técnicos e humanos, para a realização deste estudo.
Objetivo: avaliar se pacientes com câncer de mama diagnosticado durante a gravidez, ou até 1 ano após o parto/aborto, têm prognóstico diferente das demais pacientes com esta neoplasia; avaliar se esta diferença de prognóstico é independente de outros fatores clínicos. Métodos: trata-se de estudo retrospectivo, tipo caso-controle; foram recuperadas todas as pacientes registradas no CQAI do Hospital Belo Horizonte e no SOC da Santa Casa de Misericórdia, no período entre 01/01/1980 a 31/12/2000, com idade ≤ 45 anos; pacientes com câncer de mama e gravidez foram identificadas e denominadas casos; para cada caso foram recuperadas até 3 pacientes sem a presença de gravidez recente e denominadas de controle; os casos e controles foram pareados pelos seguintes critérios: a) registrados na mesma instituição; b) mesma idade, em anos, ± 2 anos; c) mesmo ano de registro, ± 2 anos. Tipo histológico, grau de malignidade, tamanho do tumor primário, acometimento de linfonodo axilar, metástase à distância, dosagem de receptor hormonal, tempo decorrido entre 1º sintoma e o diagnóstico e a ocorrência de gravidez, foram fatores incluídos em análise univariada pelo método de regressão logística condicional; as co-variáveis com valor de p ≤ 0,20 foram incluídas em um modelo de regressão logística multivariada cuja variável de resultado foi a ocorrência de óbito. Usando como variável de resultado a sobrevida global, foi realizada análise univariada através de curvas pelo método de Kaplan-Meier e a comparação estatística pelo método de log-rank (Cox-Mantel). As co-variáveis com valor de p ≤ 0,20 foram incluídas no modelo de risco proporcional de Cox, para a análise multivariada. Resultados: 1521 pacientes com câncer de mama e idade ≤ 45 anos foram identificadas, das quais 93 (6,1%) tinham gravidez recente associada; para 6 destas pacientes nenhum controle foi identificado e elas foram excluídas do estudo.Foram, então, estudados 87 casos e 252 controles. A mediana da sobrevida global foi de 30,1 meses (IC 95% de 19,4-40,9 meses) para os casos e de 53,1 meses (IC 95% de 35,1-71,0 meses) para os controles, e a diferença foi estatisticamente significativa (p=0,005); a sobrevida global após 5 anos foi de 29,7% nos casos e de 47,3% nos controles e após 10 anos foi de 19,2 nos casos e de 34,8% nos controles. Tendo como variável de resultado a ocorrência de óbito (Não x Sim), tipo histológico, acometimento de linfonodo axilar, metástase à distância, grau de malignidade e presença de gravidez revelaram valor de p ≤ 0,20, mas na análise multivariada apenas grau de malignidade e metástase à distância foram fatores independentes de prognóstico. Tendo como variável de resultado a sobrevida global, tipo histológico, tamanho do tumor primário, metástase à distância, grau de malignidade, dosagem do receptor hormonal, tempo decorrido
distância, grau de malignidade e presença da gravidez foram fatores significativamente condicionantes do prognóstico. Conclusões: A presença de gravidez recente reduz de forma independente e significativa a duração da sobrevida de pacientes com diagnóstico do câncer de mama e idade ≤ 45 anos.A ocorrência da associação câncer de mama e gravidez recente deve ser levada em consideração, principalmente nas mulheres que desejarem engravidar após os 30 anos de idade.
Objective: The purpose of this study was to determine the prognosis of breast cancer patients associated with recent pregnancy in comparison with non-pregnant breast cancer patients. Methods: This is a case-control study where 87 pregnancy-associated breast cancer were retrieved from a population of breast cancer patients registered in 2 Institutions, in Belo Horizonte, between january/1980 and december/2000, and 45 or less years old. Each pregnant patient was matched with 3 non-pregnant ones by criteria of same Institution, age (± 2 years) and year of registration (± 2 years). Histologic sub-type, histopathologic grade, clinical tumor size, axillary lymph node involvement, distant metastasis, hormone (estrogen and progesterone) receptor levels, duration of the symptoms before the diagnosis, and the presence of pregnancy were covariates included in univariate analysis having death (No versus Yes) or overall survival as outcome variable. Covariates with p value ≤ 0.20 in univariate analysis entered in multivariate analysis (logistic multiple regression model for dichotomous outcome and Cox proportional hazards regression model for overall survival). Results: 1521 breast cancer patients were identified and 93 (6.1%) had pregnancy or lactation associated; 6 pregnant-associated patients were excluded because no control was retrieved. Median overall survival was 30.1 months (95% CI: 19.4-40.9 months) for cases and 53.1 months (95% CI: 35.1-71.0 months) for controls, and this difference was significant (p=0.005). The cumulative five and ten years overall survival (Kaplan-Meier method) were 29.7% and 19.2%, respectively, in the cases, and 47.3% and 34.8%, respectively, in the controls. Having death as dichotomous outcome variable, histologic type, axillary lymph node involvement, distant metastasis, histopathologic grade, and pregnancy had p value ≤ 0.20 in univariate analysis and were included in a multivariate study. Only histopathologic grade and distant metastasis were independent and significant prognostic factors. Having overall survival as outcome variable, histologic type, clinical tumor size, distant metastasis, histopathologic grade, hormone receptor level, duration of symptoms, and pregnancy, had p value ≤ 0.20 in univariate analysis and were included in Cox model. Clinical tumor size, histopathologic grade, distant metastasis, and pregnancy were independent and significant prognostic factors. Conclusions: Pregnant-associated breast cancer patients have worst overall survival than non-pregnant breast cancer patients. Pregnancy was an independent prognostic factor. The possibility of the association of breast cancer and recent pregnancy should be taken into account, mainly in women desiring be pregnant after 30 years old.
FIGURA 1 - CURVA DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ASSOCIADO A GRAVIDEZ (CASOS) E DE CÂNCER DE MAMA NÃO ASSOCIADO A GRAVIDEZ RECENTE (CONTROLES)...30 FIGURA 2 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ASSOCIADO A GRAVIDEZ RECENTE COMPARANDO AQUELAS CUJO DIAGNÓSTICO ANTECEDEU O PARTO/ABORTO COM AQUELAS CUJO DIAGNÓSTICO OCORREU DE 0 A 6 MESES APÓS O PARTO/ ABORTO COM AS DE DIAGNÓSTICO TARDIO ( > 6 A 12 MESES)...34 FIGURA 3 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA ASSOCIADO A GRAVIDEZ COMPARANDO AQUELAS CUJO
DIAGNÓSTICO DO CÂNCER ANTECEDEU O PARTO/ABORTO OU SUCEDEU-O EM ATÉ 6 MESES (PRECOCE) COM AQUELAS CUJO DIAGNÓSTICO OCORREU ACIMA DE 6 E ATÉ 12 MESES APÓS O PARTO/ABORTO (TARDIA) ...35 FIGURA 4 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES CUJO
DIAGNÓSTICO DE CÂNCER DE MAMA ANTECEDE A DATA DO PARTO, OU ABORTO, COMPARADAS COM SEUS RESPECTIVOS CONTROLES (CÂNCER DE MAMA NÃO ASSOCIADO À GRAVIDEZ RECENTE)...35 FIGURA 5 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES CUJO
DIAGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA FOI FEITO ENTRE 0 E 6 MESES APÓS O PARTO/ABORTO COMPARADAS COM SEUS RESPECTIVOS CONTROLES 36 FIGURA 6 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES CUJO
DIAGNÓSTICO DE CÂNCER DE MAMA FOI FEITO > 6 ATÉ 12 MESES APÓS O PARTO/ABORTO COMPARADAS COM SEUS RESPECTIVOS CONTROLES 37 FIGURA 7 – CURVAS DE SOBREVIDA GLOBAL DE PACIENTES CUJO
DIAGNÓSTICO DE CÂNCER DE MAMA ANTECEDEU OU SUCEDEU EM ATÉ 6 MESES A DATA DO PARTO/ABORTO COMPARADAS COM SEUS RESPECTIVOS CONTROLES...37
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES...27 TABELA 2 - DADOS DE SOBREVIDA GLOBAL LEVANDO EM CONSIDERAÇÃO CASOS COM, E SEM CONTROLE, E CARACTERÍSTICAS DA ÚLTIMA
INFORMAÇÃO...29 TABELA 3 - ANÁLISE UNIVARIADA PELA TÉCNICA DE REGRESSÃO
LOGÍSTICA CONDICIONAL DE CASOS E CONTROLES TENDO COMO VARIÁVEL DE RESULTADO A OCORRÊNCIA DE ÓBITO...32 TABELA 4 - ANÁLISE MULTIVARIADA PELA TÉCNICA DE REGRESSÃO LOGÍSTICA CONDICIONAL...32 TABELA 5 - ANÁLISE MULTIVARIADA PELO MODELO DE COX...33
AJJC American Joint Committee on Cancer BIREME Biblioteca Regional de Medicina
CEOMG Centro de Estudos e Pesquisas Oncológicas de Minas Gerais
CQAI Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia EEUU Estados Unidos da América do Norte
IC 95% Intervalo de confiança de 95 % INCA Instituto Nacional do Câncer
OPAS Organização Pan-Americana de Saúde RNM Ressonância Nuclear Magnética
SOC Serviço de Oncologia Clínica da Santa Casa de Belo Horizonte
SOE Sem outras especificações
TNM Sistema de estagiamento baseado em tumor primário(T), linfonodo regional(N) e metástase à distância(M)
WAGNER BRANT MOREIRA ... 9
1 INTRODUÇÃO ... 13
2 REVISÃO DA LITERATURA ... 13
2.1 CONSIDERAÇÕES GERAIS ... 14
2.2 PROGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA ... 15
2.3 PROGNÓSTICO DO CÂNCER DE MAMA ASSOCIADO A GRAVIDEZ ... 16
2.4 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 18 3 OBJETIVOS ... 19 3.1 OBJETIVO GERAL ... 19 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 19 4 METODOLOGIA ... 20 4.1 DESENHO DO ESTUDO ... 20 4.2 CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO ... 20
4.3 DEFINIÇÃO DAS VARIÁVEIS ... 21
4.4 COLETA DE DADOS ... 23
4.5 METODOLOGIA ESTATÍSTICA ... 23
4.6 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ... 25
5 RESULTADOS ... 26
5.1 CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES ... 26
5.2 ANÁLISE DE SOBREVIDA ... 28
5.3 ANÁLISE DE FATORES PROGNÓSTICOS ... 30
... 37
6 DISCUSSÃO ... 38
6.1 DISCUSSÃO SOBRE A METODOLOGIA ... 38
6.2 DISCUSSÃO SOBRE OS RESULTADOS ... 39
6.3 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 43
7 CONCLUSÕES ... 47
REFERÊNCIAS ... 48
1 INTRODUÇÃO
O diagnóstico de câncer de mama concomitante com gravidez é uma situação médica muito especial. De um lado, a chegada de um novo ser, com toda carga de emoção positiva que isto representa, e de outro lado, a possibilidade de sofrimento e morte face ao diagnóstico de uma doença grave.
Esta dualidade impõe um esforço emocional a todas as pessoas envolvidas no processo, desde a paciente e seus familiares até todo o pessoal de saúde.
Há evidências de que esta associação, rara no passado, tornar-se-á cada vez mais freqüente no futuro, devido à incidência crescente do câncer de mama e ao comportamento de parcela significativa das mulheres que, por motivos profissionais, está adiando a primeira gravidez para após os 30 anos de idade.
Câncer de mama associado a gravidez apresenta problemas no diagnóstico, incerteza com relação ao prognóstico e dificuldades no tratamento.
Em relação ao prognóstico, há evidências de que as dificuldades no diagnóstico e o atraso no início do tratamento seriam responsáveis por uma evolução desfavorável da doença. Por outro lado, a gravidez pode ser um fator determinante de um pior prognóstico, de forma independente de outros fatores.
Nossa intenção, ao propor este estudo, é aprofundar nosso conhecimento sobre a associação câncer de mama e gravidez, em nosso meio. E saber se esta associação é responsável por mudança no prognóstico em relação ao das pacientes com câncer de mama sem gravidez recente, é um passo inicial para a definição de uma política de diagnóstico e tratamento.
2.1 Considerações gerais
Por convenção, câncer de mama associado à gravidez é definido como aquele câncer diagnosticado durante a gravidez ou até 1 ano após o parto (MOORE; FOSTER, 2000). De um modo geral, câncer de mama surge entre 1/3000 a 1/10000 gravidezes o que significa uma incidência anual de cerca de 3500 casos nos EEUU. (MOORE; FOSTER, 2000).
Uma revisão da literatura, citada por Di Fronzo e O’Connel (1996), relatou a ocorrência de gravidez em 0,2 a 3,8% dos casos de câncer de mama.
Vários autores têm assinalado uma incidência crescente desta associação principalmente devido ao adiamento da gravidez até após os 30 anos de idade e ao aumento do diagnóstico do câncer em idade mais precoce. (MOORE; FOSTER, 2000; NETTLETON, 1996).
No Brasil não há estatísticas confiáveis sobre esta associação e nem estudos clínicos registrados. Pesquisa realizada no dia 17/10/2005 na BIREME e MEDLINE, através do site da Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS, 2005) não encontrou nenhuma referência, em português, com as entradas “câncer de mama”, “gravidez” e “prognóstico”.
Em pesquisa manual de periódicos brasileiros nas áreas de mastologia e oncologia, recuperamos um artigo publicado na revista Brasileira de Mastologia, por Grossmann et al. (2002) onde fatores prognósticos foram estudados em 86 pacientes com câncer de mama e gravidez tratadas no Instituto de Tumores de Milão, mas este estudo não foi comparativo.
No entanto sabemos que a incidência do câncer da mama feminina vem crescendo em nosso país. Consulta realizada no site do Instituto Nacional do Câncer (INCA, 2006) revelou uma estimativa de 48.930 novos casos para o ano de 2006.
A incidência crescente do câncer de mama no Brasil, com o potencial de dobrar ou, mesmo, triplicar nos próximos 10-20 anos, aliado ao adiamento da primeira gravidez até após os 30 anos de idade, nos sugerem que a associação câncer de mama-gravidez será uma condição clínico-oncológica relativamente comum em um futuro próximo.
2.2 Prognóstico do câncer de mama
O câncer de mama é uma patologia complexa porém com uma história natural bem conhecida. Sem nenhuma forma de tratamento, a mediana da sobrevida é de 38,7 meses, segundo resultados de revisão clínica citada por Haagensen (1986). No entanto, em um estudo realizado por Bloom citado por Haagensen (1986) contendo 250 pacientes atendidas, entre 1805 e 1933, no Middlesex Hospital Cancer Charity, em Londres, houve uma grande variabilidade na duração da sobrevida; cerca de 3,6 % viveram por 10 anos ou mais e 1 paciente sobreviveu 19 anos.
Embora a doença seja progressiva, originando-se na mama e evoluindo para a disseminação metastática, o tempo gasto neste processo pode variar muito de indivíduo a indivíduo, e o diagnóstico da neoplasia pode ocorrer em qualquer momento desta história natural. É de fundamental importância para o estabelecimento da melhor terapêutica, o conhecimento do momento, no tempo, em que o diagnóstico foi feito e, também, o prognóstico daquela paciente específica (GEORGE, 1988).
A primeira tentativa nesta direção, foi o desenvolvimento de um sistema de estagiamento, que é uma forma de determinar a extensão anatômica da neoplasia. Vários métodos foram propostos por instituições isoladas, na primeira metade do século 20, até que, em 1958, a União Internacional Contra o Câncer (UICC) apresentou o Sistema TNM para o câncer de mama.(MACKILLOP et al., 1999).
A ampla aceitação deste sistema facilitou a comunicação e propiciou uma uniformização na linguagem usada nas publicações científicas em todo o mundo, permitindo a comparação entre os dados obtidos em diferentes estudos.
No entanto, a extensão anatômica revelou-se insuficiente na determinação do prognóstico das pacientes com câncer de mama e as últimas décadas do século 20 presenciaram uma pletora de artigos científicos avaliando novos indicadores, moleculares e biológicos, da evolução clínica da doença. (SCHNITT, 2001).
Os principais fatores, atualmente aceitos como associados ao prognóstico do câncer de mama são aqueles relativos à extensão anatômica da doença, ao diagnóstico (tamanho do tumor primário, acometimento de linfonodo axilar e a presença, ou não, de metástase à distância), e outros fatores tais como a idade, marcadores de proliferação celular (grau de malignidade, Ki-67, ploidia do DNA, etc), o estado dos receptores hormonais na célula tumoral, a expressão/amplificação do gene HER2/neu e o perfil de expressão genética da neoplasia. (CIANFROCCA, 2004).
2.3 Prognóstico do câncer de mama associado a gravidez
Diante deste quadro, de grande heterogeneidade na evolução da doença e da presença de muitos fatores condicionantes do prognóstico, o estudo de qualquer situação especial torna-se particularmente trabalhoso. A ocorrência de uma gravidez próxima ao diagnóstico de câncer de mama é uma destas situações.
Um dos primeiros estudos que procedeu a uma extensa revisão da literatura médica foi realizado por White (1954), que relatou pior prognóstico quando o câncer de mama estava associado a gravidez, com sobrevida global a 5 anos em menos de 20 % das pacientes.
No entanto, outros estudos publicados mais recentemente revelaram um panorama diferente. Petrek et al. (1991) estudaram 56 pacientes com a associação câncer de mama, nos estádios I, II e III, e gravidez, diagnosticadas entre 1960 e 1980, comparando-as com pacientes não grávidas, com idade semelhante. Acometimento de linfonodo axilar e a presença de gravidez foram incluídos em um modelo de regressão logística como potenciais fatores preditivos de resultado e, apenas o acometimento nodal foi determinante do prognóstico. Quando o estágio da doença foi levado em consideração, não houve diferença significativa entre os grupos.
Ishida et al. (1992) incluíram, em um estudo caso-controle, 192 pacientes com câncer de mama e gravidez ou lactação comparadas com pacientes sem estas condições e concluíram que o prognóstico dos casos foi pior. Apesar da não realização de análise multivariada, os autores atribuíram este pior prognóstico do câncer associado à gravidez ou lactação a um atraso no diagnóstico e início do tratamento, além de um possível comportamento biológico mais
agressivo. Para a primeira conclusão contribuiu o achado de duração média de sintoma referente ao câncer maior no grupo de casos do que nos controles. Para a segunda conclusão contribuíram a incidência maior de acometimento em linfonodo axilar e de receptores hormonais negativos no grupo de casos em comparação com os controles.
A falta, contudo, de uma análise multivariada não permitiu a avaliação da contribuição relativa de cada um destes fatores.
Guinee et al. (1994) estudaram 407 mulheres com idade entre 20 e 29 anos e com diagnóstico de câncer de mama e concluíram que o prognóstico era pior naquelas onde o diagnóstico de neoplasia era feito durante gravidez; o efeito deletério estava presente mesmo quando era feito ajuste para número de linfonodos axilares acometidos e tratamento do tumor primário.
Bonnier et al. (1997), em um estudo multicêntrico francês, avaliaram pacientes tratadas entre 1960 e 1993 e selecionaram 154 delas cujo câncer foi diagnosticado durante a gravidez ou nos primeiros 6 meses após o parto e 308 pacientes com diagnóstico de câncer de mama não associado a gravidez ou pós-parto precoce. Ambos os grupos foram emparelhados individualmente (2 controles para cada caso), instituição por instituição, com base na idade (±
1ano) e ano de início do tratamento (± 1ano). Em análise multivariada, a presença de gravidez ou pós-parto recente foi um fator significativo na determinação de um pior prognóstico.
Ibrahim et al. (2000) estudaram 72 pacientes com diagnóstico de câncer de mama e gravidez e compararam com 216 pacientes com câncer de mama sem gravidez (os grupos foram pareados por idade, estágio da doença e ano de diagnóstico) e nenhuma diferença na sobrevida mediana ou na sobrevida global foi encontrada entre os sub-grupos.
Vários fatores são considerados como possíveis causas da incerteza com relação ao valor prognóstico da associação entre câncer de mama e gravidez, sendo citados como mais importantes, a dificuldade no diagnóstico e estadiamento, as limitações impostas ao tratamento e as mudanças fisiológicas, principalmente de natureza hormonal, que ocorrem nestas pacientes (DI FRONZO; O’CONNELL, 1996; GEMIGNANI; PETREK, 2000; KROMAN; MOURIDSEN, 2003).
2.4 Considerações finais
Pesquisa bibliográfica realizada dia 05/09/2002 no CANCERLIT através do site Instituto Nacional do Câncer dos EEUU, com as entradas breast cancer e pregnancy no título,
prognosis em qualquer campo e resumo (abstract) em inglês, recuperou 49 referências das
quais 32 foram consideradas relevantes, sendo que apenas 3 delas constituem-se de estudo caso-controle para avaliação de prognóstico. Mesmo nestes estudos, considerados de melhor qualidade estatística, os resultados não foram conclusivos. (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2002; ISHIDA et al.,.1992; GUINEE et al., 1994; IBRAHIM et al, 2000).
Nova pesquisa, realizada no site do PubMed em 14/10/2005, com as mesmas entradas acima, recuperou 80 referências sendo que 8 delas foram publicadas após setembro/2002; 4 destes estudos são revisões de literatura e nenhum deles é um estudo caso-controle. (NATIONAL..., 2005).
Devido à escassez destes estudos na literatura mundial e à sua ausência em nosso meio, consideramos de alta relevância a realização de um projeto tipo caso-controle para testar a influência da gravidez e/ou lactação no prognóstico de pacientes com câncer de mama, quando concomitantes.
A escolha deste tipo de estudo científico foi motivada pela impossibilidade técnica da realização de um experimento clínico controlado com aleatorização de pacientes nesta condição.
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Investigar a influência da ocorrência de gravidez recente no prognóstico de pacientes com diagnóstico de câncer de mama, com idade igual ou menor do que 45 anos e registradas no Serviço de Oncologia Cínica da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte e no Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia, no período compreendido entre janeiro de 1980 a dezembro de 2000.
3.2 Objetivos específicos
1º - Avaliar se a ocorrência de gravidez, ou lactação, tem influência significativa no prognóstico de pacientes com câncer de mama.
2º - Avaliar a influência prognóstica da gravidez no câncer de mama em relação a outros fatores clínicos.
3º - Verificar se o momento do diagnóstico do câncer de mama em relação à data do parto, ou aborto, tem influência no prognóstico.
4 METODOLOGIA
4.1 Desenho do estudo
Trata-se de um estudo retrospectivo, longitudinal, do tipo caso-controle pareado onde os casos consistem em pacientes com diagnóstico de câncer de mama feito durante a gravidez ou até um ano após o parto e os controles em pacientes com diagnóstico de câncer de mama com características semelhantes, porém sem a associação com gravidez recente.
4.2 Características da população
Todas as pacientes com diagnóstico de câncer de mama com idade igual ou inferior a 45 anos e registradas no Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia do Hospital Belo Horizonte (CQAI) e no Serviço de Oncologia Clínica da Santa Casa (SOC-SC) no período compreendido entre janeiro de 1980 a dezembro de 2000, foram identificadas e seus prontuários médicos, que estão arquivados no Centro de Estudos e Pesquisas Oncológicas de Minas Gerais (CEOMG), foram consultados com a finalidade de recuperar os casos e para a correção de possíveis erros nos dados de registro.
Uma vez recuperados os casos e os possíveis controles, foi construída uma listagem contendo dados sobre a Instituição onde a paciente foi registrada (1 para CQAI e 3 para SOC-SC), número do prontuário, data do registro e idade, em anos.
4.2.1 Emparelhamento caso-controle:
Os casos e controles foram emparelhados na proporção de 1 para 3; para cada caso os controles foram identificados segundo os seguintes critérios:
1º Serem registrados na mesma instituição do caso: CQAI ou SOC-SC; 2º Mesma idade, em anos, mais ou menos 2 anos;
Quando mais de 3 controles foram identificados para cada caso, foram escolhidos aqueles com data de registro que mais se aproximava daquela do referido caso. (GEORGE, 1988).
4.3 Definição das variáveis
Em um estudo caso-controle de fatores prognósticos, as variáveis são divididas em co-variáveis e variáveis de resultados.
4.3.1 Co-variáreis:
Em todos os prontuários foram recuperados os dados referentes a variáveis com possível valor prognóstico no câncer de mama e que são os seguintes:
a) Tipo histológico do tumor, com a seguinte categorização: 0 – histologia comum (ductal, lobular, medular atípico, SOE)
1 – histologia especial (tubular, colóide, medular típico e adenocístico) 2 – inflamatório
3 – outros 9 – ignorado
b) Grau de malignidade histológica: 0 – grau 1
1 – grau 2 2 – grau 3 9 – ignorado
c) Tamanho do tumor segundo definição das categorias de T conforme classificação TNM da
American Joint Committee on Câncer (AJJC, 1997), com as seguintes notações:
0 – T0 1 – T1 2 – T2 3 – T3 4 – T4 5 – Tx
9 – ignorado
d) Número de linfonodos axilares acometidos, com as seguintes categorias: 0 – 0 nodos
1 – 1 a 3 nodos 2 – 4 a 9 nodos 3 – mais de 10 nodos
4 – axila positiva sem outras especificações 9 – ignorado.
e) Presença de metástase à distância. 0 – não
1 – sim 2 – ignorado
f) Dosagem de receptor de estrógeno que, quando realizado pelo método de radioimunoensaio era considerado positivo na presença de valores iguais ou maiores do que 5,0 fentomoles/mg de proteína citosólica e por imunohistoquímica era considerado positivo quando o receptor estava presente em 10% ou mais das células neoplásicas; foram utilizadas as seguintes notações:
0 – negativo 1 – positivo 2 – não dosado
g) Dosagem de receptor de progesterona considerado positivo quando apresentava valores iguais ou maiores do que 10 fentomoles/mg de proteína citosólica pelo método de radioimunoensaio ou presente em 10% ou mais de células neoplásicas pelo método imunohistoquímico, com as seguintes notações:
0 – negativo 1 – positivo 2 – não dosado
h) Tempo entre o primeiro sintoma e o diagnóstico de câncer, medido em meses.
As variáveis de resultado a serem usadas na comparação entre os grupos são:
Sobrevida global: é definida como o período de tempo decorrido entre o diagnóstico do câncer de mama até o óbito ou censura, considerada aqui como última informação da paciente enquanto viva.
A variável acima é contínua e, embora se preste a testes estatísticos apurados, perde em acurácia quando medidas síntese, tais como sobrevida mediana ou porcentagem de sobreviventes após um período determinado de tempo, são extraídas. Por este motivo acrescentaremos mais uma variável de resultado.
Óbito: a ocorrência de morte durante o período de estudo por qualquer causa é uma variável dicotômica (sim ou não).
4.4 Coleta de dados
Uma listagem com todos os casos e seus respectivos controles foi construída, contendo número do prontuário, sua condição de caso ou controle, a data do registro e a idade da paciente.
Após verificação de que todos os critérios de emparelhamento dos casos e controles tenham sido cumpridos, cada paciente teve seu prontuário médico analisado para confirmação dos dados acima. Na eventualidade de erro que impedisse a paciente de preencher os critérios para inclusão no presente estudo, ela era excluída.
Seguindo estes critérios nenhum caso foi excluído, mas alguns controles tiveram que ser mudados. Quando isto ocorreu foi escolhido, como controle, a paciente com data de registro mais próxima, em relação à data de registro do caso pertencente ao par.
Em seguida os dados de todos os prontuários recuperados como caso e controle foram transportados para uma ficha de coleta de dados (Apêndice A).
Na construção da tabela de características das pacientes, foram utilizadas tabelas de freqüência, absoluta e relativa, medidas de tendência central (média e mediana), de variabilidade (desvio padrão) e medidas separatrizes (percentís).
Na avaliação da variável dicotômica (óbito) foi utilizado o cálculo da razão das chances ou
odds relativo (odds ratio), conforme definido por Soares e Siqueira (2002). Trata-se de uma
medida que substitui o risco relativo que não é aplicável aos estudos caso-controle, uma vez que “as incidências observadas são meras conseqüências do número escolhido de caso e controles e não características dos grupos em estudo”.(SOARES; SIQUEIRA, 2002).
O logarítmo do odds relativo tem uma distribuição aproximadamente gaussiana e, portanto, um intervalo de confiança pode ser estimado. Isto nos permite avaliar se um determinado valor encontrado tem maior ou menor probabilidade de ser devido ao acaso ou a uma relação de causa-efeito.
Outra importância do cálculo da razão das chances deve-se ao fato de prestar-se a comparações entre diferentes estudos. (ROSNER, 1986).
Para a análise de sobrevida global foram traçadas curvas pelo método de Kaplan-Meier e nas comparações estatísticas entre as curvas foi usado o método Log-rank (Mantel-Cox).
A avaliação prognóstica seguiu a metodologia descrita por George (1988), que preconiza uma análise cuidadosa dos fatores prognósticos potenciais, denominados de co-variáveis, e das variáveis de resultados consideradas adequadas ao estudo. Em seguida, deve-se proceder a uma análise univariada, com a finalidade de identificar quais co-variáveis são relacionadas, individualmente, com a variável de resultado. Aqueles fatores com potencial importância prognóstica são incluídos em um modelo de análise multivariada, com o objetivo de se estabelecer uma interação entre estes fatores, em relação à variável de resultado.
Esta metodologia tem a finalidade de identificar quais co-variáveis são condicionantes independentes do prognóstico, ou seja, quais fatores influenciam o prognóstico independentemente da ocorrência, ou não, dos demais fatores.
No estudo pareado de fatores prognósticos, foi realizada uma análise univariada pelo método de regressão logística condicional com uma variável independente. Todas as co-variáveis com
valor de p ≤ 0,20 foram adicionadas ao modelo de regressão logística multivariada cuja variável de resultado foi a ocorrência de óbito (NÃO versus SIM).
Foi realizado, também, estudo de fatores prognósticos tendo como variável de resultado a sobrevida global. Para a análise univariada foram traçadas curvas pelo método de Kaplan-Meier para cada co-variável comparando-se os casos e os controles e a estatística realizada pelo método de Log-rank. As co-variáveis cuja diferença entre casos e controles estavam associados a um valor de p ≤ 0,20 foram incluídos no modelo de Cox.
Foram utilizados os aplicativos EPI-INFO versão 3.3.2, de fevereiro de 2005, e SPSS 13.0.
4.6 Considerações éticas
Trata-se de estudo retrospectivo do tipo caso-controle, onde as informações foram colhidas dos prontuários de pacientes arquivados no CEOMG no período entre janeiro de 1980 e dezembro de 2000.
Devido à natureza da doença, a maioria das pacientes incluídas já faleceu. Para estas, será garantida a privacidade total dos dados não sendo permitida quebra de sigilo das informações. Para aquelas pacientes vivas por ocasião da inclusão no estudo, foi obtido um consentimento livre e esclarecido (Apêndice B), devidamente assinado, sempre que possível, conforme normas do Conselho Nacional de Saúde. (CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE, 2002).
Em qualquer situação não foi permitida a quebra do sigilo das informações contidas nos prontuários e nem foi permitida qualquer identificação das pacientes individualmente.
Este estudo foi previamente aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte.
5 RESULTADOS
5.1 Características das pacientes
Foram identificadas 1521 pacientes com diagnóstico de câncer de mama com idade igual ou inferior a 45 anos, das quais 93 (6,1%) apresentavam gravidez, ou lactação, associados.
De acordo com os critérios descritos anteriormente, foram identificados 252 controles, distribuídos da seguinte forma: para 6 casos (6,45%) nenhum controle foi encontrado; houve 1 caso com 1 controle e 7 com 2 controles cada; para cada um dos demais 79 casos foram identificados 3 controles.
Nos 6 casos sem controle, a idade mediana foi de 28 anos e a média de 27 anos com desvio padrão de 4,15, o que significa uma idade comparativamente menor do que nas demais pacientes. Análise de sobrevida global, com e sem estes casos, será mostrada posteriormente. A tabela 1 descreve as características dos casos e controles, incluindo os principais fatores de reconhecido valor prognóstico e, como podemos observar, a distribuição do tamanho do tumor primário, do acometimento do linfonodo axilar, da presença, ou não, de metástase à distância e da duração dos sintomas, é significativamente diferente entre os casos e os controles.
Com relação aos dados ausentes, verificamos que o grau de malignidade era desconhecido em 45/87 (51,7%) dos casos e em 110/252 (43,7%) dos controles e dosagem de receptor hormonal não foi realizada em 36/87 (41,4%) dos casos e em 126/252 (50,0%) dos controles; para as demais variáveis os dados estavam presentes em mais de 90% dos casos e controles.
A ausência de informações sobre qualquer co-variável pode comprometer a qualidade de um estudo de fatores prognósticos (GEORGE, 1988). É considerada aceitável a ausência de dados em, no máximo, 20% dos registros para cada variável.
Conforme assinalado acima, há duas variáveis com dados ausentes em mais de 20% das pacientes. Com relação ao grau de malignidade, durante grande parte do período em estudo, não havia padronização nos critérios de graduação e não havia consenso sobre a sua importância
prognóstica. A dosagem de receptores hormonais tornou-se rotina, em nosso meio, apenas no início da década de 1990.
De qualquer forma, análise de incidência destas variáveis, entre casos e controles, incluindo e excluindo os dados ausentes, não mostrou diferença importante no valor de p. Decidimos, então, não excluir estas variáveis mas proceder às análises estatísticas considerando pacientes com dados ausentes em uma categoria à parte.
TABELA 1 - Características das pacientes
Características Casos Controles p*
Todas pacientes 87 252
Idade:
-mediana em anos (percentís 25%;75%) 35,0 (31;39) 36,0 (32;39) -média em anos (desvio padrão) 34,9 (4,89) 35,5 (4,83) Tipo histológico: − comum (%) 79 (90,8) 232 (92,1) 0,713 − outros (%) 8 (9,2) 20 (7,9) Grau de malignidade: − I e II 20 (23,0) 61 (24,2) − III 22 (25,3) 81 (32,1) 0,375 − Desconhecido 45 (51,7) 110 (43,7)
Tamanho do tumor primário:
− T1 + T2 25 (28,7) 97 (38,8)
− T3 +T4 61 (70,1) 138 (55,4) 0,029
− Desconhecido 1 (1,10) 14 (5,80)
Acometimento de nodo axilar:
− Negativo 9 (10,3) 161 (63,9) <0,0001 − Positivo 78 (89,7) 91 (36,1) Metástase à distância: − Não 57 (65,5) 202 (80,2) 0,007 − Sim 29 (33,3) 49 (19,4) Receptor hormonal: − Negativo 12 (13,8) 39 (15,5) − Positivo 39 (44,8) 87 (34,5) 0,226 − Não dosado 36 (41,4) 126 (50,0)
Tempo entre 1º sintoma e o diagnóstico:
− ≤ 6 meses 32 (36,8) 129(51,2) 0,009
− > 6meses 55 (63,2) 114 (45,2 )
* teste do χ2
Na avaliação dos dados de seguimento das pacientes, verificamos que em 89 delas (26,0%), não havia informação sobre o evento final (óbito ou não), sendo 21 (24,1%) entre os casos e 68 (26,9%) entre os controles. No entanto, 27 destas pacientes (9 entre os casos e 18 entre os controles) receberam alta hospitalar em estado grave, por solicitação dos familiares, para que o óbito ocorresse entre os entes queridos. Esta era uma prática comum na década de 1980 e parte de 1990. Tentativa de obter informação detalhada sobre a data do óbito, gerou constrangimentos com alguns familiares que consideraram como desagradável a lembrança de fatos dolorosos.
Portanto, ocorreram 64 óbitos em 87 casos (73,6%) e 149 entre os 252 controles (59,1%) e esta diferença foi estatisticamente significativa pelo teste do χ2 (p < 0,05).
Das 62 pacientes (18,2%) cuja informação final é realmente desconhecida, 8 foram acompanhadas por 120 ou mais meses e 21 por 60 ou mais meses. Consideramos, então, que a informação foi realmente perdida em 41 pacientes (12,1%) observadas por menos do que 60 meses.
De qualquer forma, consideramos ser esta uma limitação dos nossos dados e procedemos, então, a uma análise nomeando aquelas pacientes com informação desconhecida sobre o desfecho e que receberam alta em estado grave, aqui denominadas de “perdidas grave”, ora como censura ora como óbito, e os resultados serão mostrados posteriormente.
5.2 Análise de sobrevida
Foram construídas curvas de sobrevida global pelo método de Kaplan-Meier considerando 2 diferentes situações, o que resultou em 4 curvas:
1ª- Curvas de sobrevida incluindo todas as pacientes, comparando casos versus controles; 2ª- Curvas de sobrevida excluindo os 6 casos para os quais nenhum controle foi identificado; 3ª- Curvas de sobrevida considerando pacientes “perdidas grave” como óbito ocorrido na data da última informação.
4ª- Curvas de sobrevida considerando pacientes “perdidas grave” como censura.
As curvas estão inclusas no Apêndice C, mas uma síntese dos resultados obtidos é mostrada na tabela 2, de onde podemos concluir o seguinte:
1 a exclusão dos 6 casos para os quais não foram recuperados controles, não alterou, de forma significativa, a sobrevida dos casos, apesar da sua idade mais jovem sugerir, a princípio, que seu prognóstico pudesse ser pior;
2 considerar todas as pacientes cuja última informação era câncer disseminado (“perdida grave”) como óbito na data da última informação, resultou em um pior prognóstico,
principalmente dos controles, em relação aos dados obtidos quando esta informação era considerada censura; no entanto, em ambas as situações, a diferença entre as curvas de sobrevida global dos casos e controles foi estatisticamente significativa, com semelhante valor de p, segundo o método log-rank (0,004 e 0,005).
TABELA 2 - Dados de sobrevida global levando em consideração casos com, e sem controle, e características da última informação
Tipo dos Dados
Sobrevida Global Mediana
(meses) 95%IC 5 anos (%) 10 anos (%) p* 1- todos casos incluídos:
a) “perdidos grave” = óbito:
- controle 53,1 35,1-71,0 47,3 34,8
- caso 29,2 19,2-39,1 29,2 19,4 0,005
b) “perdidos grave” = censura:
- controle 70,1 50,5-89,4 52,3 40,3
- caso 32,6 22,7-42,2 33,0 22,0 0,005
2- excluídos 6 casos sem controle: a) “perdidos grave” = óbito:
- controle 53,1 35,1-71,0 47,3 34,8
- caso 30,1 19,4-40,9 29,7 19,2 0,005
b) “perdidos grave” = censura:
- controle 70,1 50,5-89,4 52,3 40,3
- caso 32,6 21,8-43,5 32,8 21,2 0,004
*Método de Log-rank (Mantel-Cox)
É possível que a realidade encontre-se em algum ponto intermediário entre os valores obtidos nesta análise. Como é certo que todas as pacientes denominadas “perdidas grave” vieram a óbito logo após a última informação, usaremos esta conceituação nas análises subseqüentes. Como podemos verificar, na figura 1, a mediana da sobrevida dos casos foi de 30,1 meses (IC 95% de 19,4 a 40,9 meses) e a dos controles foi de 53,1 meses (IC 95% de 31,5 a 71,0 meses); a sobrevida global em 5 anos foi de 29,7% nos casos e de 47,3% nos controles e em 10 anos foi, respectivamente, de 19,2% e 34,8%, e a diferença foi estatisticamente significativa (p=0,005).
FIGURA 1 - Curva de sobrevida global de pacientes com câncer de mama associado a gravidez (casos) e de câncer de mama não associado a gravidez recente (controles)
Então, a sobrevida global foi significativamente menor nas pacientes com câncer de mama associado a gravidez.
No entanto, para sabermos se esta diferença deve-se à gravidez ou à ocorrência concomitante de outros fatores (de confusão), é necessária uma análise de fatores prognósticos.
5.3 Análise de fatores prognósticos
Várias análises preliminares (dados incluídos no Apêndice D) foram realizadas usando diferentes categorizações das co-variáveis. Considerando os resultados destas análises bem como conhecimento dos fatores prognósticos conhecidos para câncer de mama, definimos as co-variáveis da seguinte forma:
1 Tipo histológico: histologia comum versus os demais;
2 Grau histológico de malignidade: graus 1 e 2 versus grau 3 versus desconhecido; 3 Tamanho do tumor primário: T1 + T2 versus T3 + T4 versus desconhecido;
4 Acometimento do linfonodo axilar: negativo versus positivo; 5 Presença de metástase à distância ao diagnóstico: não versus sim;
6 Dosagem de receptor hormonal: considerado como negativo quando ambos (receptor de estrógeno e de progesterona) foram negativos ou quando um deles foi negativo e o outro não dosado e considerado como positivo quando, pelo menos, um deles foi positivo; a categorização usada nas análises foi negativo versus positivo versus não dosado;
7 Tempo decorrido entre o primeiro sintoma e o diagnóstico de câncer de mama: igual ou menor do que 6 meses versus maior do que 6 meses.
Foram realizados dois tipos de estudos de fatores prognósticos diferenciados pelo tipo de evento final, também denominado de variável de resultado, conforme previamente descrito na secção de métodos.
A análise, pareada, univariada pelo método de regressão logística condicional, revelou que as seguintes co-variáveis apresentaram valor de p ≤ 0,20, conforme pode ser visto na tabela 3: tipo histológico, acometimento de linfonodo axilar, presença de metástase à distância ao diagnóstico, grau de malignidade e a presença de gravidez associado ao câncer de mama.
TABELA 3 - Análise univariada pela técnica de regressão logística condicional de casos e controles tendo como variável de resultado a ocorrência de óbito
Co-variável Odds Relativo Intervalo confiança 95% p Gravidez 6,84 4,10-11,40 < 0,00001 Tipo histológico 3,63 1,34-9,82 0,0110 Tamanho do tumor 1,46 0,42-5,02 0,7860 Linfonodo axilar 2,25 1,26-4,01 0,0052 Metástase à distância 3,98 1,76-8,98 0,0006 Grau de malignidade 2,54 1,27-5,07 0,0119 Tempo entre 1º sintoma e o
diagnóstico
0,85 0,51-1,40 0,4183 Receptor hormonal 0,85 0,40-1,78 0,5394 odds relativo = odds ratio
Estas variáveis foram colocadas no modelo de regressão logística multivariada e apenas grau de malignidade histológica e presença de metástase à distância ao diagnóstico foram fatores condicionantes, de forma independente, da ocorrência de óbito. Estes dados são mostrados na tabela 4.
TABELA 4 - Análise multivariada pela técnica de regressão logística condicional
Co-variável Odds Relativo Intervalo confiança 95% p Grau de malignidade: - G3 x G1 + G2 2,12 1,14-3,93 0,0170 - Desconhecido x G1 + G2 3,00 1,69-5,36 0,0002 Metástase à distância 2,28 1,09-4,76 0,0283 Linfonodo axilar 1,18 0,64-2,19 0,5897 Gravidez 1,68 0,87-3,23 0,1211 Tipo histológico 0,97 0,40-2,34 0,9433
Odds relativo = odds ratio
A análise univariada da sobrevida revelou que as seguintes co-variáveis apresentaram um valor de p ≤ 0,20, pelo método log-rank: tipo histológico, tamanho do tumor primário, metástase à distância ao diagnóstico, grau histológico de malignidade, dosagem de receptor hormonal e o tempo decorrido entre o primeiro sintoma e o diagnóstico de câncer. As curvas de sobrevida e as tabelas estão incluídas no Apêndice E.
Estes co-fatores e mais a associação, ou não, com gravidez, foram incluídos no modelo de regressão de Cox e os resultados estão na tabela 5.
TABELA 5 - Análise multivariada pelo modelo de Cox
Co-variável Grau
liberdade p* “Hazard ratio” **
Tipo histológico 1 0,863 Tamanho do tumor 1 < 0,0001 1,62 Metástase à distância 1 < 0,0001 5,08 Grau de malignidade: 2 < 0,0001 - G1 + G2 x G3 1 0,002 0,54 - G1 + G2 x desconhecido 1 0,226 Receptor hormonal: 2 0,162 - positivo x negativo 1 0,945
- não dosado x negativo 1 0,066
Gravidez 1 0,011 1,52
Tempo entre 1º sintoma e o
diagnóstico 1 0,207
* calculado pelo X2 (estatística de Wald)
** hazard ratio = razão de risco
As co-variáveis associadas, de forma independente, com a sobrevida global foram o tamanho do tumor primário, a presença de metástase à distância ao diagnóstico, o grau histológico de malignidade e a presença de gravidez. Portanto, a associação de gravidez reduz significativamente a duração da sobrevida global de pacientes jovens (idade igual ou menor do que 45 anos) com câncer de mama, independente de outros fatores.
Uma possível explicação para a diferença no prognóstico, estaria na conceituação de “câncer associado a gravidez”. Talvez o prognóstico das pacientes cujo câncer de mama foi diagnosticado durante a gravidez fosse diferente do prognóstico daquelas cujo câncer foi diagnosticado após o parto ou aborto.
Foram traçadas curvas de sobrevida global considerando 3 subgrupos (diagnóstico de câncer concomitante com a gravidez versus de 0 a 6 meses após o parto versus > 6 meses até 12 meses), denominado modelo 1, ou 2 subgrupos (concomitante ou até 6 meses após o parto versus > 6 meses até 12 meses), denominado de modelo 2, e não foi encontrada nenhuma diferença estatisticamente significativa, conforme mostrado nas figuras 2 e 3.
FIGURA 2 – Curvas de sobrevida global de pacientes com câncer de mama associado a gravidez recente comparando aquelas cujo diagnóstico antecedeu o parto/aborto com aquelas cujo diagnóstico ocorreu de 0 a 6 meses após o parto/ aborto com as de diagnóstico tardio ( > 6 a 12 meses)
FIGURA 3 – Curvas de sobrevida global de pacientes com câncer de mama associado a gravidez comparando aquelas cujo diagnóstico do câncer antecedeu o parto/aborto ou sucedeu-o em até 6 meses (precsucedeu-oce) csucedeu-om aquelas cujsucedeu-o diagnósticsucedeu-o sucedeu-ocsucedeu-orreu acima de 6 e até 12 meses após o parto/aborto (tardia)
Considerando os mesmos subgrupos definidos nos modelos 1 e 2, foram traçadas curvas de sobrevida global destes casos e seus respectivos controles.
Na figura 4, pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama antecedeu a data do parto ou aborto (N=29), foram comparadas com seus respectivos controles (N=85) e apresentaram sobrevida global significativamente menor (p=0,045).
Na figura 5, pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama foi feito no período de tempo decorrido entre a data do parto, ou aborto, até 6 meses (N=27), foram comparadas com seus respectivos controles (N=77) e a diferença na sobrevida não foi estatisticamente significativa (p=0,427).
FIGURA 4 – Curvas de sobrevida global de pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama antecede a data do parto, ou aborto, comparadas com seus respectivos controles (câncer de mama não associado à gravidez recente)
FIGURA 5– Curvas de sobrevida global de pacientes cujo diagnóstico do câncer de mama foi feito entre 0 e 6 meses após o parto/aborto comparadas com seus respectivos controles
Na figura 6, pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama foi feito, no período após 6 meses e até 12 meses da data do parto, ou aborto (N=31), foram comparadas com seus respectivos controles (N=91) e apresentaram sobrevida global significativamente menor (p=0,008).
FIGURA 6 – Curvas de sobrevida global de pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama foi feito > 6 até 12 meses após o parto/aborto comparadas com seus respectivos controles
Na figura 7, pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama antecedeu, ou sucedeu em até 6 meses a data do parto, ou aborto (N=56), foram comparadas com seus respectivos controles (N=161) e a diferença na sobrevida não foi estatisticamente significativa (p=0,112).
FIGURA 7 – Curvas de sobrevida global de pacientes cujo diagnóstico de câncer de mama antecedeu ou sucedeu em até 6 meses a data do parto/aborto comparadas com seus respectivos controles
6 DISCUSSÃO
No presente estudo, pacientes com diagnóstico de câncer de mama associado a gravidez ou lactação, apresentaram prognóstico pior, em termos de sobrevida global, do que aquelas onde o câncer foi diagnosticado isoladamente.
6.1 Discussão sobre a metodologia
A inclusão de pacientes com idade igual, ou menor, do que 45 anos teve a finalidade de facilitar a recuperação dos prontuários médicos e foi baseada nos dados de um estudo epidemiológico prévio, de todas as pacientes registradas no Serviço de Oncologia da Santa Casa de Belo Horizonte (não publicado), onde aquelas com diagnóstico de câncer de mama associado a gravidez tinham, no máximo, 43 anos de idade.
O emparelhamento dos casos e controles, baseado na Instituição, na idade e no ano de registro, acompanhou a metodologia usada nos três estudos caso-controle, previamente publicados na literatura. (ISHIDA et al., 1992; BONNIER et al., 1997; IBRAHIM et al., 2000). Ademais, o pareamento baseado em um número maior de variáveis, dificultaria o estudo por aumentar a probabilidade de casos sem os respectivos controles. Na fase de projeto do estudo, chegou-se à conclusão de que a análise multivariada de fatores prognósticos nos estudos caso-controle pareados, é uma ferramenta poderosa para avaliar a interdependência dos diferentes fatores. O modelo de risco proporcional de Cox é amplamente usado quando a variável de resultado é o intervalo de tempo até a ocorrência de um evento de interesse, e há censura no conjunto de dados. É um modelo muito útil, desde que algumas condições básicas sejam preenchidas, e está presente na grande maioria dos softwares estatísticos.
O método de procedimento que foi realizado é denominado de análise de regressão passo a passo (stepwise regression analysis), no qual as variáveis são adicionadas ao modelo em uma ordem que depende do nível de significância estatística de cada uma delas, até que a adição de mais nenhuma outra variável atinja significância ao nível de p=0,05. (HARREL et al., 1985).Este método é considerado válido, e com grande concordância com outros métodos mais
complexos de análise de regressão, desde que o número de co-variáveis seja menor do que 10% do número de eventos de interesse (neste estudo, a ocorrência de óbito).
Foram avaliadas 8 co-variáveis e ocorreram 213 óbitos para 339 pacientes incluídas no presente estudo, o que significa 62,8% de eventos. Para esta faixa de relação entre o número de eventos e o número de variáveis (213/8 = 26,6), o nível de concordância entre os valores previstos e os observados é da ordem de 96,5%.(HARREL et al., 1985).
Os diversos tratamentos não foram incluídos como co-variáveis por dois motivos principais: 1º - trata-se de variáveis dependentes do tempo, podendo ser adicionada ou modificada ao longo da história natural da doença, o que torna muito complexa a interpretação de seu significado (GEORGE, 1988).
2º - a nossa intenção é avaliar fatores clínicos e biológicos, ao diagnóstico, que possam ser responsáveis por possíveis diferenças no prognóstico.
6.2 Discussão sobre os resultados
A questão do prognóstico da associação câncer de mama e gravidez foi abordada por Haagensen e Stout em um artigo publicado em 1943, citado por Di Fronzo e O’Connell (1996), onde os autores textualmente afirmaram que “carcinoma de mama que desenvolve durante gravidez ou lactação é tão maligno que cirurgia não cura o suficiente para ser justificado como método terapêutico”. Esta conclusão foi baseada no relato de 20 casos sendo que todas as pacientes morreram em decorrência da neoplasia.
Apesar do pequeno número de pacientes e do fato do próprio Haagensen ter revertido sua opinião de considerar esta associação como critério de inoperabilidade, este conceito foi predominante durante muitos anos. (HAAGENSEN, 1986).
Em 1954, White, publicou o relato de 10 casos próprios e uma extensa revisão da literatura, a partir de 1880, com a inclusão de 724 casos adicionais. Além da extensão da revisão, este estudo é importante por haver definido câncer de mama associado a gravidez ou lactação àquela neoplasia diagnosticada durante a gravidez ou até 1 ano após o parto. Ele concluiu que o
prognóstico destas pacientes é pior mas levantou como possíveis causas, um atraso no início do tratamento e ao estágio mais avançado da doença ao diagnóstico.
Em 1991, Petrek et al, publicaram a experiência do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nova York, que constou da análise de 56 pacientes com câncer de mama e gravidez nos estágios I, II ou III que foram comparadas com um grupo histórico de 166 pacientes não grávidas com câncer de mama nos mesmos estágios. Os autores concluíram que o único fator determinante do mau prognóstico foi o acometimento de linfonodo axilar e que, estágio por estágio, o prognóstico era semelhante nos 2 grupos. Atraso no diagnóstico e no início do tratamento, seria responsável pelo estágio mais avançado da doença quando diagnosticada durante gravidez ou lactação.
Quando se analisa a sobrevida global de todas as pacientes sem se considerar outros fatores de possível influência no prognóstico, praticamente todos os estudos publicados concordam que o prognóstico é pior quando há associação de câncer de mama com gravidez. No entanto, várias podem ser as causas desta diferença no prognóstico, podendo-se citar a própria gravidez, por propiciar um ambiente fisiológico rico em estrógeno que é conhecidamente um fator promotor do câncer de mama mas, também, vários outros fatores cuja influência não seria evidente à primeira vista.
A melhor maneira de responder a estas questões seria a realização de um experimento clínico prospectivo e randomizado, com a finalidade de homogeneizar possíveis fatores de confusão, de natureza desconhecida. Mas, como já dito anteriormente, diante da impossibilidade técnica e da inviabilidade prática de sua realização, o estudo caso-controle se impõe como o único formato, de qualidade técnica, disponível.
No período entre 1992 a 2000, 3 estudos caso-controle foram publicados na literatura. Ishida et
al. (1992),recuperaram 192 pacientes com câncer de mama diagnosticado durante a gravidez ou até 2 anos após o parto e 191 controles com câncer de mama sem gravidez recente, escolhidos com base na mesma idade (± 1 ano). A sobrevida global e livre de recidiva foi pior nas pacientes com neoplasia associada a gravidez, o que foi atribuído à incidência maior de doença mais avançada nestes casos. Mas como análise multivariada não foi realizada, não foi possível uma conclusão sobre a contribuição relativa de cada fator com incidência diferente entre casos e controles.
Bonnier et al. (1997),recuperaram 154 pacientes com diagnóstico de câncer de mama associado a gravidez ou até 6 meses após o parto (casos) registradas em 23 instituições francesas no período entre 1960 e 1993, e 308 pacientes com câncer de mama sem gravidez (controles) pareados, na proporção de 1 caso para 2 controles, baseados na idade (± 1 ano) e data do início do tratamento (± 1 ano). Em todos os subgrupos a ocorrência de gravidez piorou o prognóstico. Análise multivariada, pelo modelo de Cox, revelou que gravidez, tamanho clínico do tumor primário (≤ 3,0cm versus >3,0cm), acometimento de linfonodo axilar (nenhum versus 1 a 3 versus 4 ou mais) e a idade (≤ 33 anos versus > 33 anos), foram fatores condicionantes, de forma independente e significativa, nas sobrevidas global e livre de metástase.
Ibrahim et al. (2000)selecionaram 72 pacientes com diagnóstico de câncer de mama e gravidez pareadas com 216 pacientes não grávidas baseadas na idade, no estágio da doença e no ano do diagnóstico. Apenas estágio avançado foi identificado pelo modelo de Cox como determinante da sobrevida global.
No presente estudo quando a variável de resultado foi à ocorrência, ou não, de óbito por qualquer causa, apenas o grau histológico de malignidade, e a presença da metástase ao diagnóstico foram fatores condicionantes do prognóstico de forma independente, excluindo, assim, a presença de gravidez.
No entanto, quando a variável de resultado foi sobrevida, ou seja, o tempo de sobrevivência desde o diagnóstico até o óbito, as co-variáveis associadas de forma independente foram o tamanho do tumor primário, a presença de metástase à distância ao diagnóstico, o grau histológico de malignidade e a presença de gravidez.
Por outro lado, a ocorrência de óbito, sem qualquer outra consideração com relação ao momento de sua ocorrência em relação ao diagnóstico de câncer, pode não ser uma variável de resultado de utilidade prática. Isto pode ser explicado pelo fato de que, em uma população onde cerca de 58,8% (119/339) das pacientes apresentaram a doença nos estágios III e IV, é de se esperar que a grande maioria evoluirá para o óbito se o período de observação for longo.
O fato do tempo decorrido entre o primeiro sintoma e o diagnóstico não ser um fator significativo, não confirma a hipótese de atraso ao diagnóstico como fator explicativo para o pior prognóstico no câncer de mama associado à gravidez.
Vários outros autores têm descrito uma maior dificuldade no diagnóstico de câncer de mama durante a gravidez, atribuindo a este fato a piora no prognóstico. (WHITE, 1954; PETREK et
al., 1991). No entanto, o diagnóstico de câncer de mama abaixo dos 40 anos é, de um modo
geral, mais dificultado devido às características das mamas nesta idade.(KROMAN; MOURIDSEN, 2003).
Então, outros mecanismos para esta diferença de prognóstico têm que ser estudados. Dos 3 estudos caso-controle publicados na literatura médica, 2 revelaram pior prognóstico quando gravidez está presente. Em um deles foram incluídas pacientes com diagnóstico de câncer durante a gravidez ou até 2 anos após o parto e no outro, incluídas pacientes com diagnóstico durante a gravidez ou até 6 meses. (ISHIDA et al, 1992; BONNIER et al.,1997). No único estudo que incluiu pacientes com critérios aceitos mundialmente, não foi encontrada diferença na sobrevida entre casos e controles. (IBRAHIM et al.,2000).
Guinee et al.(1994) em um estudo retrospectivo que incluiu 407 mulheres com diagnóstico de câncer de mama com idade entre 20 e 29 anos, encontraram um pior prognóstico naquelas que engravidaram e, quanto menor o intervalo de tempo entre a gravidez e o diagnóstico do câncer, pior era o prognóstico (GUINEE, 1994).
Estes estudos sugerem que o momento do diagnóstico do câncer de mama em relação ao parto seria um fator importante, o que poderia explicar achados conflitantes publicados na literatura, devido a diferentes critérios de inclusão das pacientes.
Em nosso material, a sobrevida global dos casos não foi diferente de acordo com o momento do diagnóstico em relação à gravidez, como podemos deduzir das curvas descritas nas figuras 2 e 3. Estes achados nos sugerem que o momento do diagnóstico de câncer em relação à data do parto, ou aborto, não tem importância prognóstica.
Procedemos, também, a uma análise de sobrevida dos mesmos subgrupos de casos definidos acima, porém comparando-os com seus respectivos controles. Conforme podemos deduzir a partir das figuras 4, 5, 6 e 7, pacientes com diagnóstico de câncer de mama diagnosticado durante a gravidez ou de 6 a 12 meses após o parto ou aborto, têm sobrevida significativamente menor do que pacientes de mesma faixa etária com câncer de mama não associado a gravidez. Por outro lado, pacientes cujo diagnóstico do câncer de mama foi feito nos primeiros 6 meses
após o parto não apresentaram sobrevida diferente de seus controles com câncer de mama não associado à gravidez.
A interpretação destes resultados não é evidente à primeira vista. No estudo de Guinee et al. (1994), foram incluídas pacientes com diagnóstico de câncer de mama durante a gravidez ou pacientes que engravidaram em qualquer período no passado. É possível que, como no nosso estudo, incluímos apenas pacientes cuja gravidez ocorreu no máximo, nos 12 meses anteriores ao diagnóstico de câncer de mama, uma diferença grande o suficiente para ser detectada pela sensibilidade dos testes realizados, não tenha sido atingida.
Para o segundo tipo de análise, quando selecionamos os controles para as pacientes com câncer de mama concomitante à gravidez excluímos aquelas grávidas até 1 ano antes do diagnóstico. Isto significa que possíveis controles para aqueles casos não poderiam ser, aleatoriamente, escolhidos, o que pode ser responsável por um viés de seleção. Esta explicação, aliada a uma possível variação aleatória da distribuição de outros fatores entre os casos e controles, pode justificar os resultados encontrados.
De qualquer forma nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada a partir dos nossos dados em relação a esta questão.
6.3 Considerações finais
O estudo de fatores prognósticos do câncer de mama é antigo remontando à década de 1960. No entanto, até o presente, os principais fatores são a presença de metástase à distância, o acometimento de linfonodo axilar e o tamanho do tumor primário, sendo que estes fatores constituem-se a base do sistema mais aceito em todo o mundo, para avaliação prognóstica, que é o sistema TNM (WOOD et al., 2005). Outros fatores, tais como, o grau de malignidade, a idade e marcadores de proliferação celular também são importantes para a avaliação do prognóstico de uma paciente.
A integração de todos estes fatores na estimativa do prognóstico, ou na definição da história natural de uma neoplasia, tem gerado muitas controvérsias.
A falta de critérios bem definidos para a categorização do nível de evidência científica de cada fator, tem sido apontada como uma das causas desta controvérsia. (CLARK, 2001).
No entanto, o padrão ouro da pesquisa clínica em medicina, que é o estudo prospectivo e randomizado, nem sempre é tecnicamente viável. Por exemplo, a importância prognóstica da ocorrência de uma gravidez próximo ao diagnóstico de câncer de mama é uma destas situações. Isto significa que um grau mais elevado de incerteza sempre acompanhará esta questão.
Outro aspecto que merece comentário especial é sobre a natureza desta associação. Durante a gravidez, o tecido mamário sofre uma hipertrofia dos elementos glandulares estimulado por altos níveis séricos de estrógeno, progesterona, prolactina, gonadotrofina coriônica humana e corticosteróides. (ROBINSON et al., 1998).
Não é provável, que este ambiente rico em hormônios estimuladores da célula mamária, seja o fator desencadeante da carcinogênese, mas é possível que seja um fator acelerador de uma neoplasia incipiente.
As alterações genéticas iniciais, no processo de carcinogênese mamária, são a perda da capacidade de reparação do DNA e na apoptose, a imortalização das células através da super-expressão da telomerase e, principalmente, mutação nas vias metabólicas envolvendo os fatores de crescimento e hormônios. (DICKSON et al., 2005). Uma população de células neste estágio do processo de carcinogênese, ao ser exposta a um ambiente muito rico em estrógeno, certamente sofrerá um forte estímulo para a divisão acelerada. Este fato tenderá a promover uma maior instabilidade genética com o conseqüente incremento de mutações que são responsáveis, em última instância, pela expressão clínica de uma neoplasia com comportamento mais agressivo.
Esta é uma importante linha de pesquisa que poderia ser explorada em um laboratório de biologia médica.
Outra implicação deste processo, com grande importância clínica, é que o câncer de mama associado a gravidez não é passível de prevenção primária. No nosso atual estágio de conhecimento, a conscientização de que a neoplasia mamária pode ocorrer em mulheres jovens e que sua associação com gravidez é responsável por um pior prognóstico, é a principal ferramenta para um diagnóstico mais precoce na tentativa de minimizar o seu impacto.
