AVALIAÇÃO DE INDICADORES BIOQUÍMICOS DE DEPRESSÃO E ANSIEDADE EM INDIVÍDUOS COM
DIAGNÓSTICO DE OBESIDADE MÓRBIDA SUPLEMENTADOS COM PREBIÓTICO OU SIMBIÓTICO ensaio clínico randomizado, placebo-controlado e triplo
cego
Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação em Neurociências da Universidade Federal de Santa Catarina como requisito parcial para a obtenção do título de Doutora em Neurociências.
Orientador: Prof. Dr. Adair Roberto Soares dos Santos.
Coorientador: Prof. Dr. Erasmo Benicio Santos de Moraes Trindade.
Florianópolis 2018
Dedico essa tese ao meu amado Johnny, que acompanhou pacientemente cada momento desta jornada, vivenciando minhas dificuldades, medos incertezas e conquistas. Você me faz acreditar na vida!
Quando se sobe uma montanha, o mais importante não é chegar ao cume, por mais que este seja o alvo e a razão do “brilho nos olhos” dos que o almejam. A caminhada que necessariamente se desenvolve neste percurso, constrói a glória da chegada e é formativa ao caminhante. Cada passo tem a sua importância, nenhum pode ser desprezado e ao concluir o percurso, caminho e caminhante já não são mais os mesmos. O caminho pela montanha, vivamente acolhe o caminhante, se adapta a ele, abre espaço e se recompõe. A cada amanhecer é uma nova montanha, novas flores, novos espinhos... e o novo substitui o velho que precisa partir. Por outro lado, o caminhante incorpora o descobrimento de cada passo, as dificuldades que são superadas ou contornadas. Durante a caminhada, a interação entre caminho e caminhante, despertam desafios que propiciam a identificação dos próprios limites. Este talvez seja o momento de maior aprendizado, quando racional e emocionalmente é preciso respeitar a si e a montanha. Identificar o momento em que um passo a mais deve ser dado a diante, ou o momento de recuar, ou ainda o momento de rever a rota e mudar a direção. A medida certa entre respeito e persistência, quando o orgulho e autoconfiança devem ceder espaço ao bom senso e responsabilidade. Um caminhante experiente sabe, que as horas mais difíceis, aquelas em que sua mente vaga na busca de razões para continuar, são exatamente as mesmas que antecedem a glória da chegada.
A caminhada percorrida durante o doutorado para mim foi como subir uma grande montanha. O brilho nos olhos pela tão sonhada “defesa” é apenas um passo desta jornada. Neste caminho, construído dia-a-dia, houve muitas adaptações, tanto do caminho, como dos caminhantes. E quando me refiro a “caminhantes” no plural, faço referência a tantas pessoas que caminharam comigo. Pessoas que abriram a porta de um programa de pós-graduação, de seus laboratórios, de suas casas, de suas ideias e projetos, de suas vidas.
Os “bons-dias” dos corredores, o compartilhamento de material de consumo e de espaços nas salas de estudos, o “ouvido” atento, as opiniões oferecidas, as angústias compartilhadas e principalmente, a presença e a mão estendida disposta a ajudar no que fosse necessário. Foram muitas
diferentes pessoas e todo esse conjunto faz parte do que eu sou. O aprendizado obtido nessa caminhada não cabe neste documento e acredito ser este o sentido real de tudo. Semelhantemente, os nomes que vou listar aqui são representantes daqueles que caminharam comigo.
A minha grande família Borges e Siqueira, pelo apoio de sempre e amor incondicional de mãe, pai, irmãos, sogra, sogro, cunhados e sobrinhos. A confiança, a presença e o carinho de vocês foram fundamentais para cada passo.
Ao meu amado Johnny, que acreditou em mim mesmo quando nem mesmo eu era capaz! Sua paciência e parceria me trouxeram até aqui.
Aos meus queridos mestres que ofereceram condições intelectuais e físicas para que o caminho pudesse ser construído. Entre tantos, destaco professor Dr. Adair que me acolheu como sua orientanda, oportunizando e acreditando em mim; professor Dr. Erasmo que novamente abriu as portas da sua sala e de seus projetos para que eu pudesse seguir a jornada; professora Dra. Marta que oportunizou meu ingresso neste programa de pós-graduação; professor Dr. Marino que muito compartilhou de seu conhecimento, experiência e tempo. A esses aqui citados e outros que levo em minha memória e em meu coração, chego a ousadia de chamá-los de amigos, pois a vivência construiu um sentimento que extrapola a relação aluno-mestre, mantendo a admiração e o respeito a quem muito tem a ensinar.
Aos tantos amigos e colegas que perto ou longe acompanharam essa caminhada, vivendo junto comigo cada incerteza e cada vitória, celebrando, chorando ou orando, quando fosse necessário. Como representantes deste grande grupo posso destacar amigos como Thayz, grupo Sem Limites, Ricardo, Luana, Arthur, Ethiene, Bárbara, Sheila, Rafael, Anderson, Seu Carlos, Anna, Mauro, equipe Lameb e tantos outros que de formas variadas sustentaram passos importantíssimos desta jornada.
Obviamente não poderia deixar de mencionar a UFSC como instituição da qual sinto grande orgulho de fazer parte, o PPGNeuro pela oportunidade, a CAPES pela concessão da bolsa de estudos como benefício de investimento público de uma
Finalmente e igualmente importante, aos indivíduos que voluntariamente aceitaram participar desta pesquisa, assim como o meu eterno respeito aos animais que foram utilizados em experimentos no desenvolvimento deste doutorado.
Nesta caminhada, há muitas pegadas e à cada uma delas a minha eterna gratidão! Muitíssimo obrigada!
“A hora mais escura do dia é a que vem antes do Sol nascer” Provérbio Árabe
Na obesidade é observado um distúrbio neuroendócrino que pode estar associado com transtornos psiquiátricos, como a depressão e a ansiedade. Nesta inter-relação a hiperativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, com o envolvimento das glândulas tireoide e paratireoide, é mantida e até mesmo intensificadas pela inflamação crônica de baixo grau, estresse oxidativo e deficiência vitamínica encontrados em indivíduos obesos. Neste sentido, a recuperação e/ou manutenção da integridade da microbiota intestinal pode auxiliar no restabelecimento do equilíbrio neuroendócrino necessário para o tratamento da obesidade e transtornos psiquiátricos. Este trabalho se propôs a investigar os efeitos da suplementação com prebiótico ou simbiótico sobre marcadores bioquímicos relacionados à depressão e ansiedade em indivíduos com obesidade mórbida. Para isto, foi realizada uma revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados que tenham avaliado a concentração dos marcadores bioquímicos: ACTH, cortisol, leptina, grelina, TSH, PTH, vitamina D, BDNF e PCR, em indivíduos com sobrepeso ou obesidade antes e após a suplementação com prebiótico e/ou simbiótico. Para a referida revisão foram pesquisadas as bases de dados PubMed, Web of Science, Scopus, e The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Adicionalmente, foi realizado um ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, triplo cego, com indivíduos com obesidade mórbida, nos quais foram avaliadas as concentrações sérica de BDNF, TSH, PTH, PCR, vitamina D, vitamina B12 e ácido fólico, antes e após 30 dias de suplementação com prebiótico ou simbiótico. Até a data da nossa busca sistemática nas bases de dados acima mencionadas não foi identificado nenhum estudo que tenha avaliado as concentrações séricas de ACTH, cortisol, TSH, PTH, vitamina D e BDNF no modelo de estudo pesquisado. A meta-análise de dois estudos que avaliaram as concentrações séricas de grelina e seis que avaliaram as concentrações séricas de PCR, evidenciou redução nestes parâmetros bioquímicos após a suplementação com prebióticos. No ensaio clínico foi observado redução nas concentrações séricas de BDNF no grupo suplementado com prebiótico, comparado consigo mesmo no momento basal e com os demais grupos após 30 dias de
momento após intervenção. A literatura existente sustenta a hipótese da desregulação da comunicação intestino-cérebro estar associada a obesidade, depressão e ansiedade. Em resumo, este estudo mostrou que indivíduos obesos apresentam um estado inflamatório crônico de baixo grau que pode correlacionar-se a alterações neuroendócrinas características da depressão e ansiedade. A recuperação da microbiota intestinal pode auxiliar na comunicação intestino-cérebro e assim no equilíbrio da emocionalidade nestes indivíduos. Evidencia-se a necessidade da realização de ensaios clínicos randomizados, com período de suplementação superior a 30 dias, para confirmar a eficácia terapêutica de prebióticos e simbióticos em indivíduos obesos com transtornos de emocionalidade.
Palavras-chave: Obesidade. Depressão. Ansiedade. Prebiótico.
In obesity a neuroendocrine disorder is observed that may be associated with psychiatric disorders, such as depression and anxiety. In this interrelation, hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, with the involvement of the thyroid and parathyroid glands, is maintained and even intensified by chronic inflammation of low grade, oxidative stress and vitamin deficiency found in obese individuals. In this sense, the recovery and / or maintenance of intestinal microbiota integrity may aid in restoring the neuroendocrine balance involved in obesity and psychiatric disorders. This work aimed to investigate the effects of prebiotic or symbiotic supplementation on biochemical markers related to depression and anxiety in individuals with morbid obesity. To this end, a systematic review with meta-analysis of controlled randomized controlled trials evaluating the concentration of biochemical markers: ACTH, cortisol, leptin, ghrelin, TSH, PTH, vitamin D, BDNF and CRP was performed in overweight or obese individuals. obesity before and after prebiotic and / or symbiotic supplementation searched in the PubMed, Web of Science, Scopus, and The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) databases. In addition, a randomized, placebo-controlled, triple-blind clinical trial with morbidly obese subjects was conducted, in which the serum concentration of BDNF, TSH, PTH, CRP, vitamin D, vitamin B12 and folic acid was evaluated before and after 30 days of prebiotic or symbiotic supplementation. Up to the date of our systematic search in the databases mentioned above no study was identified that evaluated the serum concentrations of ACTH, cortisol, TSH, PTH, vitamin D and BDNF in the study model. The meta-analysis of two studies evaluating serum levels of ghrelin and six that evaluated serum concentrations of CRP showed a reduction in these biochemical parameters after prebiotic supplementation. In the clinical trial, we observed a reduction in serum BDNF concentrations in the group supplemented with prebiotics, when compared to baseline and the other groups after 30 days of intervention. This same group demonstrated an increase in serum concentrations of TNF-α from baseline to moment after intervention. The existing literature supports the hypothesis that dysregulation of gut-brain communication is associated with obesity, depression and anxiety. In summary, this study showed
characteristic of depression and anxiety. The recovery of the intestinal microbiota can aid in gut-brain communication and thus in the balance of emotionality in these individuals. There is a need for randomized clinical trials with a supplementary period of more than 30 days to confirm the therapeutic efficacy of prebiotics and symbiotics in obese individuals with emotional disorders.
Figura 1 – Interação neuroendócrina e comunicação intestino-cérebro descritas na depressão e ansiedade e na obesidade...44 Figura 2 – Fluxograma de busca e seleção dos ensaios clínicos randomizados incluídos na revisão sistemática...66 Figura 3 – Análise do risco de viés dos ensaios clínicos randomizados incluídos na revisão sistemática...77 Figura 4 – Gráfico meta-análise para as concentrações séricas de grelina...79 Figura 5 – Gráfico meta-análise para as concentrações séricas de PCR...80 Figura 6 – Fluxograma de recrutamento e seleção da amostra do estudo...84 Figura 7 – Concentrações séricas de BDNF entre grupos experimentais...91 Figura 8 – Concentrações séricas individuais de BDNF antes e após a intervenção...92 Figura 9 – Correlação entre as concentrações séricas de BDNF e IL-6 e vitamina B12 em indivíduos suplementados com simbióticos durante 30 dias...96
Quadro 1 – Informação da composição do prebiótico (FiberFOS®)...55 Quadro 2 – Informações nutricionais do prebiótico (FiberFOS®)...55 Quadro 3 – Informação da composição do simbiótico (Simbioflora®)...56 Quadro 4 – Informações Nutricionais do Simbiótico (Simbioflora®)...56 Quadro 5 – Classificação do estado nutricional segundo o Índice de Massa Corporal...62
Tabela 1 – Características dos ensaios clínicos randomizados controlados e os efeitos metabólicos da suplementação com prebióticos ou simbióticos em indivíduos com sobrepeso ou obesidade incluídos nesta revisão sistemática...72 Tabela 2 – Análise de sensibilidade de estimativas combinadas de diferença de media ponderada de efeitos fixos (WMD) da suplementação de prebióticos nas concentrações séricas de grelina pós-prandial...82 Tabela 3 – Análise de sensibilidade de estimativas de diferença de média padronizada de efeitos aleatórios (SMD) da suplementação de prebióticos sobre as concentrações séricas de proteína C-reativa...82 Tabela 4 – Características gerais dos participantes do estudo...87 Tabela 5 – Análises bioquímicas do momento basal...88 Tabela 6 – Ingestão dietética dos participantes antes e após a suplementação...89 Tabela 7 – Parâmetros bioquímicos analisados entre os grupos...94
5HT – Serotonina
ACTH – Hormônio adrenocorticotrófico ALA – Ácido alfa linolênico
APA – American Psychiatric Association BDNF – Fator neurotrófico derivado de cérebro BHE – Barreira hematoencefálica
CC – Circunferência da cintura CFU – Unidade formadora de colônia
CHCM – Concentração de hemoglobina corpuscular média CONSORT – Consolidated Standards of Reporting Trials CRH – Hormônio liberador de corticotrofina
DM II – Diabetes Mellitus tipo II DP – Grau de polimerização ECR – Ensaio clínico randomizado
ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay FOS – Fruto-oligossacarídeo G1 – Grupo controle G2 – Grupo prebiótico G3 – Grupo simbiótico GH – Hormônio do crescimento GOS – Galacto-oligossacarídeo
HCM – Hemoglobina corpuscular média HDL – Lipopoteína de alta densidade HPA – Hipotálamo-pituitária-adrenal HPT – Hipotálamo-pituitária-tireoide
HU – Hospital Universitário Polydoro Ernani de São Thiago IL – Interleucina
IMC – Índice de massa corporal
LDL – Lipoproteína de baixa densidade LPS – Lipopolissacarídeo
NOR – Noradrenalina
PBC – Púrpura de bromocresol PCR – Proteína C-reativa
PCR-us – Proteína C-reativa ultrasenssível
PRISMA – Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis
PTH – Paratormônio
SMD – Diferença de médias padronizada T3 – Hormônio triiodotironina
T4 – Hormônio tiroxina TAB – Tecido adiposo branco
TACO – Tabela Brasileira de Composição de Alimentos TCLE – Termo de consentimento livre e esclarecido TNF – Fator de necrose tumoral
TRH – Hormônio liberador de tireotrofina TSH – Hormônio tireotrofina
UFSC – Universidade Federal de Santa Catarina USDA – United States Department of Agriculture VCM – Volume corpuscular médio
WHO – World Health Organization WMD – Diferença de médias ponderada
1. INTRODUÇÃO ... 21
2. REFERENCIAL TEÓRICO ... 25
2.1 OBESIDADE, DEPRESSÃO E ANSIEDADE ... 25
2.2 MICROBIOTA INTESTINAL ... 28
2.3 TRANSTORNOS DEPRESSIVOS E DE ANSIEDADE ... 30
2.4 MARCADORES BIOQUÍMICOS DE TRANSTORNOS DEPRESSIVOS E DE ANSIEDADE ... 32
2.4.1 Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) ... 32
2.4.2 Eixo HPA e tireoide ... 34
2.4.3 Eixo HPA, vitamina B12 e ácido fólico ... 35
2.4.4 Eixo HPA, paratireoide e vitamina D ... 36
2.4.5 Eixo HPA e inflamação ... 37
2.4.6 Eixo HPA e neurotrofinas ... 39
2.4.7 Eixo HPA e adipocinas ... 40
2.5 MICROBIOTA INTESTINAL, DEPRESSÃO E ANSIEDADE ...41
3. OBJETIVOS ... 46
3.1 OBJETIVO GERAL ... 46
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 46
4. MATERIAIS E MÉTODOS ... 47
4.1 REVISÃO SISTEMÁTICA E META-ANÁLISE ... 47
4.1.1 Critérios de seleção ... 48
4.1.2 Extração de dados ... 49
4.1.3 Análises de qualidade do relato e do risco de viés .. 49
4.1.4 Análise estatística ... 50
4.2 ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO ... 51
4.2.1 Inserção da pesquisa ... 51
4.2.4.1 Momentos do estudo ... 54
4.2.4.2 Randomização e mascaramento ... 54
4.2.4.3 Caracterização dos suplementos nutricionais ... 55
4.2.4.4 Instrumentos e técnicas de coleta de dados ... 57
4.2.4.4.1 Caracterização dos indivíduos ... 57
4.2.4.4.2 Coleta e preparo do material biológico ... 57
5.2.3.4.3 Determinação de marcadores bioquímicos do objetivo central desse estudo ... 58
5.2.3.4.4 Determinação de marcadores bioquímicos de caracterização dos indivíduos ... 59
5.2.3.4.5 Determinação de indicadores antropométricos do estado nutricional ... 61
5.2.3.4.6 Parâmetros clínicos ... 62
5.2.3.4.7 Estimativa da ingestão dietética atual ... 62
5.2.3.5 Procedimentos éticos da pesquisa ... 63
5.2.3.6 Análises estatísticas ... 64
6 RESULTADOS ... 65
6.1 REVISÃO SISTEMÁTICA E META-ANÁLISE ... 65
6.1.1 Seleção de estudos ... 65
6.1.2 Características gerais ... 67
6.1.3 Análise de qualidade do relato e risco de viés ... 75
6.1.4 Efeito da suplementação de prebióticos sobre a concentração sérica de PCR e grelina ... 78
6.2 ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO ... 83
6.2.1 Seleção da amostra ... 83
6.2.2 Caracterização da amostra e comparabilidade entre os momentos ... 85
7 DISCUSSÃO ... 97
8 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 107
9 CONCLUSÃO ... 109
REFERÊNCIAS ... 110
Apêndice A – Orientações aos pacientes durante o período da suplementação ... 128
Apêndice B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ...129
Apêndice C – Checklist CONSORT aplicado aos estudos incluídos na revisão sistemática ... 134
Anexo A – Lista de checagem do CONSORT... 138
Anexo B – Ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliação do risco de viés ... 140
Anexo C – Orientação nutricional oferecida aos pacientes durante a pesquisa ... 141
Anexo D – Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina ... 143
Anexo E – Registro do estudo na plataforma de registro de ensaios clínicos ... 144
1. INTRODUÇÃO
Obesidade é definida pelo acúmulo excessivo ou anormal de gordura corporal, que pode influenciar a saúde do indivíduo (World Health Organization – WHO, 2017). O acúmulo de gordura corporal é altamente influenciado pelo consumo de alimentos, que por sua vez é regulado por complexos mecanismos neuroendócrinos e comportamentais, através da interação neuro-imune de estruturas centrais e periféricas, como áreas hipotalâmicas, hipocampo, amígdala, córtex pré-frontal, trato gastrointestinal, fígado e adrenais (LANDEIRO; QUARANTINI, 2011).
Na obesidade, observa-se um distúrbio metabólico que gera e mantém um estado de estresse crônico que é considerado fator de risco à depressão, evidenciado, por exemplo, pela hipercortisolemia. De fato, a depressão está comumente associada a comorbidades, como a obesidade e outros distúrbios endócrinos, como o diabetes mellitus, distúrbios da tireoide e hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (TENG; HUMES; DEMETRIO, 2005), sendo conhecida a forte influência hormonal sobre o comportamento humano e fisiopatologia dos transtornos emocionais (JURUENA; CLEARE, PARIANTE, 2004; PALAZIDOU, 2012).
A hiperatividade do eixo HPA também contribui para o aumento da secreção do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) associado à hipercortisolemia, aumento da liberação de tireotrofina (TSH) pela hipófise e hiperestimulação da glândula tireoide com aumento da secreção do hormônio tiroxina (T4) (BAHLS; CARVALHO, 2004). A resposta da glândula tireoide aos estímulos hipotalâmicos e hipofisários constitui um segundo eixo de interação hormonal envolvido na fisiopatologia da depressão e da ansiedade, o eixo hipotálamo-pituitária-tireoide (HPT), que exerce influência sobre os sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos (FISCHER; EHLERT, 2018). Os neurotransmissores, noradrenalina e serotonina, são sintetizados a partir de tirosina e triptofano respectivamente, sendo as vitaminas do complexo B, como a vitamina B12 e o ácido fólico, coenzimas dessas vias metabólicas. As deficiências dessas vitaminas estão envolvidas na desmielinização, disfunção da barreira hematoencefálica e apoptose de células nervosas (MIKKELSEN et al., 2018; VARGAS-UPEGUI;
NOREÑA-RENGIFO, 2016), estando assim comumente associadas a transtornos psiquiátricos, como a depressão e a ansiedade (MIKKELSEN et al., 2018) e declínio das funções cognitivas (VARGAS-UPEGUI; NOREÑA-RENGIFO, 2016).
A hiperatividade do eixo HPA pode resultar em estímulo da glândula paratireoide e consequente aumento das concentrações séricas de paratormônio (PTH) (YILMAZ et al., 2017), estando esse último relacionado ao aumento do estresse oxidativo envolvido na fisiopatologia da depressão (ALTAY et al., 2012). Essas alterações da paratireoide podem ser reforçadas e mantidas por alterações nas concentrações séricas de vitamina D, observadas em indivíduos com depressão e ansiedade (MOLLARD et al., 2018; YILMAZ et al., 2017). Receptores de PTH, amplamente distribuídos em regiões encefálicas, estão associados a regulação de medo e ansiedade, sendo que a deficiência de PTH apresenta impacto sobre a qualidade de vida, relacionando-o assim à depressão (BÜTTNER.; MUSHOLT; SINGER, 2017). A vitamina D também está envolvida na atividade cerebral e, em indivíduos depressivos à baixa exposição solar, em decorrência ao comportamento antissocial, pode agravar sua deficiência (ALTAY et al., 2012).
Adicionalmente a hipercortisolemia está associada ao aumento da produção de mediadores pró-inflamatórios, que retroalimentam a hiperatividade do eixo HPA e resulta em atrofia hipocampal. Por conseguinte, há redução na liberação de uma importante neurotrofina, o fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF), um marcador chave da neurobiologia da depressão e da ansiedade (PALAZIDOU, 2012), envolvido na neuroplasticidade e na neurogênese e inversamente relacionada aos sintomas de depressão e ansiedade (HING; SATHYAPUTRI; POTASH, 2018). A inflamação e a hipercortisolemia observados tanto na depressão e ansiedade como na obesidade (AMBRÓSIO et al., 2018; SCHACHTER et al., 2017), é evidenciada pelas maiores concentrações séricas de proteína C-reativa (PCR), positivamente correlacionado à severidade da doença (ALTAY et al., 2012; DELGADO et al., 2018; KOHLER-FORSBERG et al., 2017), assim como pelo aumento da liberação de interleucina (IL)-6, IL-1β e fator de necrose tumoral (TNF)-α que parecem estar associadas a neuroinflamação, participando da hiperestimulação do eixo HPA e consequente aumento da
liberação de glicocorticoides (AMBRÓSIO et al., 2018; KAUFMANN et al., 2017).
Neste contexto de relação entre depressão, ansiedade e obesidade é relatado na literatura o envolvimento das adipocinas (WEDRYCHOWICZ et al., 2014). Leptina e grelina além de atuarem complementarmente na regulação do balanço energético demonstram efeitos pleiotrópicos sobre o sistema nervoso central e periférico (ZAROUNA; WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015). A resistência à leptina tem sido associada a processos fisiopatológicos de depressão e ansiedade em indivíduos obesos (WEDRYCHOWICZ et al., 2014). Por outro lado, a grelina está envolvida em mecanismo de recompensa e motivação, associado ao estresse e transtornos depressivo e de ansiedade (ZAROUNA; WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015).
Observa-se, portanto, a existência de uma inter-relação entre trato gastrointestinal e encéfalo, essencial na manutenção da homeostase e regulação da atividade neural, hormonal e imune, estabelecendo um eixo microbiota entérica-intestino-cérebro (CRYAN e O’MAHONY, 2011), em que a microbiota intestinal atua como mediador da comunicação intestino-cérebro (NEUFELD et al., 2011a). A administração de prebióticos, tais como fruto-oligossacarídeo (FOS) e galacto-oligossacarídeo (GOS), isoladamente ou combinados, promove redução do comportamento tipo ansioso e tipo depressivo em camundongos, além de reduzir as concentrações plasmáticas de corticosterona e aumentar a expressão genética de BDNF no hipocampo. Esses efeitos foram mais expressivos com a combinação dos prebióticos FOS e GOS (BUROKAS et al., 2017).
De fato, um estudo experimental demonstrou que camundongos desprovidos de microbiota intestinal (germ-free mice) apresentam menor expressão de comportamentos tipo ansioso, acompanhado por aumento na expressão gênica de RNAm para BDNF no giro denteado do hipocampo, quando comparados a camundongos livres de patógenos específicos (specific pathogen free). Contrapondo-se ao comportamento ansiolítico, há um aumento das concentrações de corticosterona, sinalizando que a microbiota intestinal pode estar envolvida nos mecanismos de controle do estresse e comportamento ansioso (NEUFELD et al., 2011b).
Outro estudo de base experimental demonstrou que a utilização prévia de probióticos durante duas semanas, preveniu o aumento de corticosterona, adrenalina e noradrenalina plasmáticos em camundongos expostos ao estresse crônico, indicando a atenuação da resposta do eixo HPA e da atividade do sistema nervoso autônomo. Além disso, também foi observado aumento da expressão de BDNF que, pode estar associado a capacidade dos glicocorticoides em regular o eixo HPA e à plasticidade neuronal (AIT-BELGNAOUI et al., 2014).
A via ascendente da comunicação entre microbiota entérica e encéfalo é mediada por metabólitos intestinais que interferem na síntese de substâncias pró-inflamatórias, vitaminas, hormônios e neurotransmissores (NEUFELD, et al., 2011a; 2011b). Estas alterações refletem na diminuição da permeabilidade da barreira hematoencefálica, resultando em neuroinflamação crônica de baixo grau (KAUFMANN et al., 2017). A via descendente, encefálica – entérica é realizada principalmente pelas fibras autonômicas vagais, alterando a motilidade intestinal e, assim, os processos de digestão e absorção de nutrientes e de esvaziamento do trato gastrointestinal (BRUCE-KELLER; SALBAUM; BERTHOUD, 2018; FOSTER et al., 2017).
Diante dos achados que a interação neuroendócrina, imune e comportamental está envolvida na fisiopatologia da obesidade, assim como da depressão e ansiedade, e do importante papel da microbiota na gênese destes distúrbios, bem como na crescente associação entre obesidade, depressão e ansiedade, evidencia-se a necessidade de estudos que investiguem o efeito da suplementação de compostos que mantenham a integridade da microbiota intestinal e consequentemente, restabelecem parâmetros bioquímicos conhecidamente alterados em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e distúrbios emocionais.
Até a presente data, não encontramos na literatura nenhum estudo clínico que tenha avaliado os efeitos da suplementação de prebióticos ou simbióticos sobre marcadores de depressão e ansiedade em indivíduos com obesidade mórbida, evidenciando assim a relevância e originalidade deste trabalho.
2. REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 OBESIDADE, DEPRESSÃO E ANSIEDADE
A obesidade é uma doença crônica de natureza multifatorial, caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal (BRASIL, 2007), diagnosticado pelo Índice de Massa Corporal (IMC) igual ou acima de 30 kg/m2 (WHO, 2008). A multicausalidade da obesidade e dos transtornos alimentares dificulta a identificação etiológica assim como seu tratamento (HALPERN, RODRIGUES e COSTA, 2004).
Segundo dados da VIGITEL (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas) de 2016, a prevalência de obesidade no Brasil é maior entre os homens. Entre as capitais brasileiras, foi observada maior frequência em Manaus, com 22,3% dos indivíduos adultos em obesidade, enquanto Florianópolis apresentou a menor prevalência, com 11,7%. A proporção de obesidade no país vem crescendo a cada ano. Entre 2008 e 2016, o percentual de adultos com obesidade no Brasil aumentou 0,6 pontos percentuais ao ano, atingindo 17,7% da população em 2016 (BRASIL, 2017). A Organização Mundial da Saúde (WHO) alerta para o aumento crescente da obesidade em todo o mundo. Em 2016 13% da população adulta apresentava obesidade, representando um crescimento de quase 300% desde 1975 e o problema já é evidenciado desde a infância (WHO, 2017).
O tecido adiposo mais abundante em seres humano, o tecido adiposo branco (TAB), representa o principal reservatório de energia e pode desempenhar funções como isolante térmico e proteção de órgãos contra danos mecânicos (TRAYHURN, 2014), além de ser reconhecido como importante órgão endócrino apresentando alta atividade metabólica (WEDRYCHOWICZ, 2014). Os adipócitos, principais células que constituem o TAB, secretam grande número de proteínas bioativas, conhecidas como adipocinas, que exercem controle de funções metabólicas, entre elas, regulação da pressão arterial, do apetite, metabolismo lipídico e glicídico, da angiogênese, resposta inflamatória e função reprodutiva (KARASTERGIOU; MOHAMED-ALI, 2010).
A leptina, uma adipocina conhecida por seus efeitos anorexígenos, está positivamente correlacionada com a obesidade e, aparentemente, o aumento deste hormônio em indivíduos obesos, acarreta prejuízos na resposta imunológica. Por outro lado, a adiponectina, uma outra adipocina, possui efeitos anti-inflamatórios, porém sua expressão está negativamente correlacionada com o tecido adiposo em indivíduos obesos (SILVEIRA, et al., 2009). Na obesidade, a resistência à leptina vem sendo associada ao desenvolvimento de depressão e ansiedade (WEDRYCHOWICZ et al., 2014; ZAROUNA; WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015). Com ação antagônica a da leptina, altas concentrações séricas de grelina como adaptação sistêmica em indivíduos obesos, resulta em balanço energético positivo à longo prazo (MORIN, HOZER; COSTEMALE-LACOSTE, 2017).
A leptina está também envolvida na modulação do comportamento alimentar, emocional e cognitivo, diretamente relacionada à expressão de populações de receptores de leptina em diferentes núcleos encefálicos, ou indiretamente pela ativação de vias neurais pela expressão de populações destes receptores em locais mais distantes (VAN DOORN et al., 2017). Na obesidade, o aumento da concentração de leptina plasmática promove o desenvolvimento de resistência hipocampal à leptina e redução da inervação pelos núcleos da rafe e área tegumental ventral, resultando em prejuízos na aprendizagem e memória pela via hipocampal e desenvolvimento de comportamento tipo depressivo (VAN DOORN et al., 2017).
A atuação de diversas substâncias endócrinas, órgãos, glândulas e centros nervosos, assim como a complexa inter-relação que é estabelecida entre eles, são determinantes do comportamento alimentar e da manutenção da homeostase energética (HALPERN, RODRIGUES e COSTA, 2004). A percepção da fome e sensação de saciedade, que estabelecem o comportamento alimentar, envolvem distintos sistemas de origem central e periférico, incluindo trato gastrointestinal, fígado, cérebro e sistemas sensoriais periféricos. Aspectos neurais, fisiológicos, endócrinos e comportamentais da regulação da fome e saciedade estão intimamente relacionados ao comportamento alimentar e a compreensão destes processos psicobiológicos favorecem o desenvolvimento da neurociência nutricional e
entendimento do complexo mecanismo de regulação do consumo de alimentos (LANDEIRO; QUARANTINI, 2011).
Mietus-Snyder e Lustig (2008) propõe um modelo teórico de atividade do sistema nervoso central, integrando diferentes fatores cerebrais que determinariam o comportamento alimentar através de mecanismos de saciação, recompensa e estresse, de modo a explicar mecanismos fisiológicos de sobrevivência humana que se sobrepõem à homeostase e contribuem para o ganho de peso. Neste modelo, mecanismos fisiológicos, como o aumento na liberação de cortisol devido ao estresse, promoveriam uma hipersecreção de insulina, que por sua vez facilitaria o acúmulo de gordura corporal. Nesta situação ocorreria o aumento da liberação de leptina, que teria sua ação bloqueada pela insulina, situação em que a insulina estaria agindo como um antagonista endógeno da leptina. Os receptores de leptina e insulina estão localizados em área encefálicas em comum (hipotálamo ventro medial e área tegumentar ventral), fazendo com que em situação de hiperinsulinemia e hiperleptinemia promova inativação destes receptores e falha no controle de feedback negativo (MIETUS-SNYDER e LUSTIFG, 2008).
A obesidade, entre outros distúrbios endócrinos como o diabetes melitus, distúrbios da tireoide e hiperatividade do eixo HPA são apontados como comorbidades da doença depressiva. Na obesidade um dos fatores de risco associados à depressão é a manutenção de estados de estresse crônico, evidenciado pela hipercortisolemia (TENG; HUMES; DEMETRIO, 2005). Adicionalmente, evidências científicas indicam a presença de alterações séricas do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), cortisol, TSH, PTH, vitamina D e BDNF em indivíduos obesos (MIETUS-SNYDER; LUSTIG, 2008; TENG; HUMES; DEMETRIO, 2005; WEDRYCHOWICZ et al., 2014; ZAROUNA; WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015). Schachter et al. (2017) em uma recente revisão de literatura, demonstraram relação entre dietas com altas concentrações de gorduras e obesidade na manutenção de estado inflamatório crônico e a presença de alterações neuroquímicas, que correlacionam-se com aumento de transtornos emocionais, como a depressão e ansiedade. Os autores ressaltam que o uso de probióticos e prebióticos na manutenção da integridade da microbiota intestinal, pode ser
utilizada como prevenção e tratamento de obesidade e transtornos emocionais.
2.2 MICROBIOTA INTESTINAL
A microbiota intestinal é constituída por colônias de micro-organismos que residem no intestino dos animais, composta por espécies nativas que colonizam permanentemente o trato gastrointestinal e por um número variável de micro-organismos que vivem temporariamente no trato digestivo (KINROSS et al., 2008). A composição da microbiota intestinal é diferente entre indivíduos obesos e não obesos, tanto em composição, quanto em função (TURNBAUGH et al., 2009; LE CHATELIER et al., 2013; COX; WEST, CRIPPS, 2015). Adicionalmente, há uma associação entre a composição da microbiota intestinal e a obesidade, situação em que é observada maior abundância de endotoxina bacteriana, lipopolissacarídeo (LPS), no lúmen intestinal, apontado como um dos gatilhos da inflamação (KALLUS; BRANDT, 2012; COX; WEST; CRIPPS, 2015).
A composição e/ ou atividade da microbiota intestinal são diretamente modificáveis pela composição de ingredientes seletivamente fermentáveis, conhecidos como prebióticos, presentes nos alimentos (ROBERFROID et al., 2010). Prebióticos são compostos não digeríveis pelo trato gastrointetsinal humano e diferem das fibras alimentares pois que servem de substrato para o desenvolvimento de uma ampla, porém seleta, variedade de micro-organismos intestinais benéficos (GIBSON et al., 2017). O FOS, frutano do tipo inulina, é um prebiótico (BINDELS et al., 2015) composto por uma cadeia de unidades de frutose com uma unidade terminal de glicose unida por ligações glicosídicas β-(2-1), desta forma, não podem ser hidrolisados por enzimas digestivas humanas (LOMAX; CALDER, 2009).
Os probióticos são colônias de micro-organismos vivos que colonizam os intestinos humanos, com ação benéfica ao hospedeiro (GIBSON et al., 2017). Compostos alimentares que associam prebióticos a probióticos (micro-organismos vivos) são denominados simbióticos e, quando consumidos em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro (GUARNER et al., 2012), entre elas, inibição do crescimento de bactérias patogênicas, preservação da função da barreira
epitelial, regeneração do tecido epitelial, imunorregulação, regulação do metabolismo lipídico e glicêmico e perda de peso (FERNANDES et al., 2016; BESERRA et al., 2015; CALDER et al., 2011).
Há evidências científicas que apontam para o importante papel da microbiota intestinal na manutenção da homeostase neuroendócrina e sua alteração no desenvolvimento de doenças psiquiátricas e endócrinas (AIT-BELGNAOUI et al., 2014; CRYAN e O’MAHONY, 2011; LEI et al., 2015; NEUFELD et al., 2011a; 2011b; TENG; HUMES; DEMETRIO, 2005).
Atualmente, estuda-se muito sobre a relação entre obesidade e transtornos emocionais, a luz de evidência da existência de uma comunicação bidirecional entre intestino-cérebro mediada por mecanismos neurais e humorais. O eixo HPA é estabelecido pelas vias eferentes autonômicas e entéricas, enquanto que as vias ganglionares das raízes dorsais e sensorial vagal constituem as fibras aferentes. Os mecanismos humorais envolvem secreção microbial e metabólitos intestinais que vão direta ou indiretamente, contribuir para o aumento ou redução da produção de citocinas e outros mediadores químicos que, em conjunto com as vias neurais promovem os efeitos da microbiota intestinal sobre o sistema nervoso e sobre a expressão comportamental (BRUCE-KELLER; SALBAUM; BERTHOUD, 2018).
Por outro lado, vem se acumulando evidências de que os prebióticos, utilizados na manutenção da integridade da microbiota intestinal saudável, são importantes na redução do estado inflamatório e apresentam efeito positivo na redução dos distúrbios emocionais e da obesidade (AIT-BELGNAOUI et al., 2014; BRUCE-KELLER; SALBAUM; BERTHOUD, 2018; BUROKAS et al., 2017; COX; WEST; CRIPPS, 2015; FERNADEZ-NAVARRO et al., 2017; FOSTER; RINAMAN; CRYAN, 2017; SCHACHTER et al., 2017; WEDRYCHOWICZ et al., 2014).
A suplementação da associação de FOS e GOS foi mais eficaz do que a suplementação destes prebióticos isolados, em diminuir o comportamento tipo ansioso e tipo depressivo, assim como em reduzir a concentração sérica de corticosterona e em aumentar a expressão de genes de BDNF hipocampal em camundongos (BUROKAS et al., 2017).
Parnell e Raimer (2009) evidenciaram redução nas concentrações séricas de leptina pós-prandial, após a suplementação de 21 g/dia de oligofrutose, durante 84 dias, em indivíduos com sobrepeso ou obesidade.
Bruce-Keller, Salbaum e Berthoud (2018) mostraram em uma recente revisão, que a administração de prebióticos, probióticos e de transplante fecal promovem efeitos benéficos na redução dos sintomas associados as desordens emocionais, como depressão, ansiedade e autismo. Entretanto os autores alertam que os mecanismos exatos pelos quais se obtém tais benefícios ainda não estão completamente esclarecidos, sendo necessários a realização de estudos bem controlados e delineados adicionais.
Estudos indicam que a suplementação de 10 g/dia de inulina ou oligofrutose por mais de 30 dias promove redução significativa da concentração de PCR sérica (DEHGHAN et al., 2014a; DEHGHAN et al., 2014b; ROSHANRAVAN et al., 2017).
Uma meta-análise realizada por McLoughlin et al. (2017) evidenciou que a suplementação com prebióticos (n=7) ou simbióticos (n=26) promoveu redução das concentrações séricas de PCR. Entretanto nesse mesmo estudo, os resultados da revisão sistemática mostrou que apenas 48% (n=14) dos estudos que utilizaram prebióticos como suplementação evidenciaram redução dos parâmetros inflamatórios, semelhante ao que foi observado em outra revisão sistemática com indivíduos em sobrepeso ou obesidade (FERNANDES et al., 2017). Acredita-se que a heterogeneidade dos desenhos experimentais dos estudos, assim como a diferença da dose e do tempo de intervenção estejam entre as possíveis causas das divergências dos resultados (FERNANDES et al., 2017; MCLOUGHLIN et al., 2017).
2.3 TRANSTORNOS DEPRESSIVOS E DE ANSIEDADE
Os transtornos depressivos são definidos pela presença do humor triste, vazio ou irritável, associado a alterações somáticas e cognitivas que afetam de modo importante as atividades da vida diária do indivíduo. São elas o transtorno disruptivo da desregulação do humor, transtorno depressivo maior (incluindo episódio depressivo maior), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno
depressivo induzido por substância/ medicamento, transtorno depressivo devido a outra condição médica, outro transtorno depressivo especificado e transtorno depressivo não especificado. Esses transtornos diferem entre si apenas pela duração, momento ou etiologia presumida (American Psychiatric Association – APA, 2014).
Por outro lado, os transtornos de ansiedade envolvem perturbações comportamentais relacionadas ao medo e ansiedade excessivos. Entende-se por medo a resposta emocional a ameaça iminente real ou percebida, enquanto que por ansiedade a antecipação de ameaça futura. Esses dois estados se sobrepõem, mas também se diferenciam e, às vezes, são reduzidos por comportamentos constantes de esquiva. Os transtornos de ansiedade diferenciam-se entre si nos tipos de objetos ou situações que induzem medo, ansiedade ou comportamento de esquiva e na ideação cognitiva associada e diferenciam-se do medo ou da ansiedade adaptativos por serem excessivos ou persistirem além de períodos apropriados ao nível de desenvolvimento (APA, 2014).
Em situação não patológica, a sensação de medo e ansiedade são respostas de enfrentamento a eventos estressores, manifestadas a partir de componentes cognitivos, comportamentais e fisiológicos. Deste modo, a eliminação ou resolução da situação estressora, desencadeará a diminuição da cascata fisiológica ativada. Quando a resposta ao estresse gera ativação fisiológica frequente, duradoura ou intensa, pode então surgir os transtornos de ansiedade entre outros transtornos mentais. O que determina o tipo de resposta de cada indivíduo depende não somente da magnitude e frequência do evento estressor, mas também de fatores ambientais e genéticos (MARGIS et al., 2003).
Palazidou (2012) classifica o transtorno depressivo como uma desordem multifatorial, com desfechos físicos e psicológicos, resultantes da interação de numerosas vias de mecanismos fisiopatológicos.
O transtorno depressivo maior representa a condição clássica de transtornos depressivos e é caracterizado por episódios distintos de duração mínima de duas semanas, englobando alterações nítidas no afeto, na cognição e em funções neurovegetativas e remissões interepisódicas. Os episódios depressivos maiores são mais refratários quando
desenvolvidos no contexto de outros transtornos presente em condições médicas crônicas ou incapacitantes. Diabetes, obesidade mórbida e doenças cardiovasculares são frequentemente complicadas por episódios depressivos, ao passo que nestas situações médicas, os episódios depressivos apresentam maior probabilidade de tornarem-se crônicos (APA, 2014). Semelhantemente, no transtorno de ansiedade social (fobia social), na presença de outras condições médicas, como por exemplo a obesidade, o medo, ansiedade ou esquiva é claramente não relacionado ou é excessivo (APA, 2014).
2.4 MARCADORES BIOQUÍMICOS DE TRANSTORNOS DEPRESSIVOS E DE ANSIEDADE
Diversos comportamentos são fortemente influenciáveis pela expressão hormonal e, nos transtornos psiquiátricos, alguns hormônios demonstram influência na fisiopatologia (JURUENA, CLEARE e PARIANTE, 2004; PALAZIDOU, 2012). Alterações nas concentrações séricas dos ACTH, cortisol, TSH, PTH, vitamina D e BDNF são amplamente estudados em indivíduos com depressão e ansiedade (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014; ALTAY et al., 2012; BAHLS; CARVALHO, 2004; JURUENA, CLEARE e PARIANTE, 2004; PALAZIDOU, 2012; ZAROUNA; WOZNIAK; PARACHRISTOU, 2015).
Entre os diversos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da depressão e a ansiedade, o eixo HPA ganha especial atenção pela sua ação neuroendócrina, com repercussões em outras áreas encefálicas, como o hipocampo, e em glândulas endócrinas, como a tireoide e a paratireoide, desempenhando assim diversas ações sistêmicas que caracterizam a bioquímica destes transtornos psiquiátricos (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014; BAHLS; CARVALHO, 2004; MEDICI et al., 2014; PALAZIDOU, 2012; YILMAZ et al., 2017; ZAROUNA; WOZNIAK; PARACHRISTOU, 2015).
2.4.1 Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA)
Juruena, Cleare e Pariante (2004), em uma revisão de literatura, destacam três mecanismos pelos quais alterações hormonais estariam envolvidas no desenvolvimento dos transtornos psiquiátricos. Segundo os autores, receptores de
glicocorticoides apresentam atividade reduzida, fazendo com que os hormônios correspondentes desempenhem um controle negativo deficiente sobre o eixo HPA e, desta forma, promovendo e mantendo a hiperatividade deste eixo. Além disso, disfunções de estruturas límbicas, como o hipotálamo, hipocampo e amígdala, resultariam em uma hipersecreção do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e vasopressina, estimulando a liberação do ACTH pela pituitária e, assim também, a liberação de cortisol pela adrenal (AYALA, 2002; JURUENA; CLEARE; PARIANTE, 2004; PALAZIDOU, 2012; ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014; ZAROUNA, WOZNIAK e PAPCHRISTOU, 2015).
Juruena et al. (2018) em uma recente revisão sistemática de 48 estudos, observaram que indivíduos com depressão apresentam hiperatividade do eixo HPA, evidenciado por maiores concentrações séricas de cortisol e ACTH. Contudo observaram que esses resultados são mais consistentes entre indivíduos com depressão não melancólica, enquanto que indivíduos com depressão melancólica apresentam variabilidade nesses parâmetros. Os autores relatam sobre a dificuldade da padronização do diagnóstico considerando a subjetividade dos sintomas.
Adicionalmente, alterações no eixo HPA em indivíduos com depressão pode também estar relacionadas com alterações da liberação encefálica de serotonina e noradrenalina (BAHLS; CARVALHO, 2004; PALAZIDOU, 2012; ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014), sendo que foi demonstrado que o hormônio triiodotironina (T3) pode estar envolvido na neurotransmissão noradrenérgica (BAHLS; CARVALHO, 2004).
Indivíduos com depressão maior apresentam maiores concentrações plasmáticas de ACTH e cortisol quando comparados à indivíduos saudáveis (ISING et al., 2007). Murri et al. (2014) em uma revisão sistemática com meta-análise investigaram a ativação do eixo HPA em idosos com depressão maior e observaram que as evidências sobre as alterações nas concentrações séricas de ACTH não são consistentes. Contudo relatam aumento significativo nas concentrações séricas de cortisol durante todas as fases do ciclo diurno e ainda mais relevante ao anoitecer e no decorrer das horas noturnas.
Em análises realizadas no soro, Matsuzaka et al. (2013) observaram que homens com depressão maior, apresentaram
maiores concentrações de cortisol comparados a indivíduos saudáveis do mesmo sexo. Contudo esses resultados não foram observados nas mulheres. Em análise de cortisol salivar, Lenze et al. (2011) encontraram maiores concentrações em indivíduos idosos com ansiedade generalizada comparados a indivíduos saudáveis.
Fischer, Macare e Cleare (2017) em uma revisão com meta-análise de 39 estudos que compararam a atividade do eixo HPA entre indivíduos com depressão com ou sem resistência ao tratamento farmacológico, observaram que não houve diferença significativa quanto as concentrações séricas de ACTH e cortisol entre os grupos. Entretanto, pela meta-regressão os autores identificaram que as concentrações de cortisol urinário e salivar pré-tratamento foi maior entre indivíduos que apresentaram resistência ao tratamento. Os autores destacam que a capacidade de um estudo em demonstrar as alterações nas concentrações de cortisol em indivíduos com depressão, é altamente dependente da qualidade metodológica do estudo e muito menos influenciável pela responsividade ao tratamento.
Alterações em parâmetros bioquímicos do eixo HPA são investigadas também em situação de estresse, como um fator precursor de transtornos psiquiátricos, como depressão e ansiedade. Nessa situação a ativação do eixo HPA pelo cortisol, e a manutenção de altas concentrações do mesmo pela retroalimentação, pode repercutir também em aumento da liberação de grelina, e ambos relacionar-se à alimentação induzida pelo estresse (LEOW et al., 2018).
2.4.2 Eixo HPA e tireoide
A disfunção do eixo HPA associado a hipercortisolemia, está relacionado ao aumento da secreção de TRH e, consequentemente, ao aumento da liberação de TSH pela hipófise com hiperestimulação da glândula tireoide e aumento da secreção de T4. Por outro lado, a hipercortisolemia pode acarretar prejuízos na conversão de T4 em T3 ou mesmo do transportador de T4, resultando em um “hipotireoidismo cerebral” sem hipotireoidismo sistêmico. Alterações, mesmo que pequenas, dos hormônios tireoidianos em situação de depressão, podem resultar em efeitos importantes sobre o funcionamento cerebral (BAHLS; CARVALHO, 2004).
A influência dos hormônios hipotalâmicos e hipofisários sobre a tireoide constituem um segundo eixo de interação hormonal envolvido na fisiopatologia da depressão e da ansiedade, o eixo hipotálamo-pituitária-tireoide (HPT). Os mecanismos moleculares envolvidos no eixo HPT ainda não estão claramente descritos, mas acredita-se que a ampla distribuição dos receptores dos hormônios tireoidianos no sistema límbico, exerça influência sobre as respostas dos sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos. Em indivíduos com ansiedade e hipertireoidismo subclínico, a redução da resposta ao TSH pode dever-se a presença de estimulação hipofisária pelo hipotálamo, enquanto que disfunção hipofisária pode resultar na redução da ação do TSH e hipotireoidismo subclínico nestes indivíduos (FISCHER; EHLERT, 2018).
Em indivíduos saudáveis foi demonstrada relação negativa entre concentrações séricas de TSH e sintomas depressivos (PISKUNOV et al., 2018). Indivíduos com transtorno depressivo com comportamento suicida parecem não apresentar supressão do hormônio TSH durante o período matutino, porém com redução das concentrações séricas de TSH no final do dia, provavelmente pela disfunção na síntese e estocagem de TSH nos tireotrofos da adenohipófise (DUVAL et al., 2017).
Uma revisão sistemática recentemente publicada evidenciou associação significativa entre ansiedade e distúrbios da tireoide, com atenuação da resposta do TSH à estimulação pelo TRH, e com relação negativa entre ansiedade e níveis séricos de TSH (FISCHER; EHLERT, 2018). Indivíduos depressivos com comportamento suicida apresentaram menores concentrações séricas de TSH, porém sem diferença entre indivíduos com episódio recente de tentativa de suicídio comparados à indivíduos que apresentaram episódio no passado (entre 1 a 12 meses), indicando que a supressão da resposta do eixo HPT pode preexistir à esse estado depressivo (DUVAL et al., 2017).
2.4.3 Eixo HPA, vitamina B12 e ácido fólico
A vitamina B12 e o ácido fólico participam das vias do metabolismo da tirosina e do triptofano respectivamente, necessários para a produção dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina. Essas vitaminas também estão
envolvidas na síntese de DNA, fosfolipídeos de membrana, receptores, canais e segundos mensageiros, fazendo com que suas deficiências estejam relacionadas à desmielinização, disfunção da barreira hematoencefálica e apoptose de células nervosas (MIKKELSEN et al., 2018; VARGAS-UPEGUI; NOREÑA-RENGIFO, 2016).
Vitaminas do complexo B apresentam ação direta sobre a regulação do humor, estando comumente reduzidas em transtornos psiquiátricos, como a depressão e a ansiedade (MIKKELSEN et al., 2018), assim como sua deficiência está associada ao declínio das funções cognitivas (VARGAS-UPEGUI; NOREÑA-RENGIFO, 2016). Em idosos, a deficiência de vitamina B12 duplica o risco de depressão tardia (VARGAS-UPEGUI; NOREÑA-RENGIFO, 2016). Em indivíduos com transtorno depressivo e ansioso, a deficiência de vitamina B12 e ácido fólico pode ser útil na identificação de um subgrupo de indivíduos que apresentam diferente padrão de resposta ao tratamento (MAIER et al., 2018).
Apesar de ser conhecida a associação da redução das concentrações séricas de vitamina B12 e ácido fólico em indivíduos com depressão e ansiedade, meta-análises que avaliaram o efeito da suplementação desses nutrientes como adjuvantes ao tratamento antidepressivo, não encontraram diferença significativa, provavelmente pelo pequeno número de estudos nesta condição experimental (ALMEIDA; FORD; FLICKER, 2015; SCHEFFT et al., 2017). Um estudo randomizado, duplo-cego, realizado com indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, observou que após dois anos de suplementação oral de ácido fólico (400 µg) e vitamina B12 (500 µg), as concentrações séricas dos metabólitos dessas vitaminas foram inversamente associadas à massa encefálica, demonstrando que a administração em baixas concentrações destes metabólitos, podem ser importantes para atenuar a atrofia encefálica relacionadas à idade (ZWALUW et al., 2017).
2.4.4 Eixo HPA, paratireoide e vitamina D
O aumento da atividade hipofisária como resultado da hiperatividade do eixo HPA, promove estimulação da glândula paratireoide, evidenciada pelo aumento das concentrações
séricas de PTH, positivamente correlacionado com sintomas de depressão e ansiedade (YILMAZ et al., 2017).
O envolvimento do PTH na depressão e ansiedade pode iniciar a partir das alterações neuroendócrinas relacionadas ao eixo HPA, e ser reforçado e mantido pelas alterações nas concentrações de vitamina D (MOLLARD et al., 2018; YILMAZ et al., 2017). Esta por sua vez pode sofrer influência das alterações neuroendócrinas, assim como de comportamentos antissociais característicos de indivíduos com baixa qualidade de vida (BARBONETTI et al., 2017; CALLEGARI et al., 2017; MOLLARD et al., 2018; MOY et al., 2017).
Um estudo realizado com indivíduos com insuficiência cardíaca encontrou associação entre depressão clinicamente significativa e concentrações séricas de PTH, vitamina D e PCR. Os autores partem da hipótese de que altas concentrações séricas de PTH estejam relacionadas com o aumento do estresse oxidativo, sendo este último envolvido na fisiopatologia da depressão. Neste contexto, os baixos níveis de vitamina D, observado em indivíduos com depressão e ansiedade, pode ainda acentuar o excesso de PTH sérico (MOLLARD et al., 2018; YILMAZ et al., 2017). A vitamina D também está envolvida na atividade cerebral, o que facilita o entendimento do seu envolvimento no desenvolvimento da depressão. Adicionalmente, o comportamento antissocial encontrado entre indivíduos em situação de depressão, pode levar à baixa exposição à luz solar, agravando a deficiência de vitamina D (ALTAY, et al., 2012).
Em indivíduos com depressão a concentração plasmática de vitamina D apresentam-se menores do que o observado em indivíduos saudáveis (ALMEIDA; FORD; FLICKER, 2015; VOSHAAR et al., 2014).
2.4.5 Eixo HPA e inflamação
Evidências científicas claramente apontam para mecanismos multifatoriais na etiologia da depressão e ansiedade, indicando a inflamação sistêmica crônica como uma das vias envolvidas (BRUCE-KELLER; SALBAUM; BERTHOUD, 2018; PALAZIDOU, 2012; SCHACHTER et al., 2017), em que o aumento da concentração de PCR sérico é um importante marcador bioquímico, tanto em indivíduos obesos (DELGADO et al., 2018; FERNADEZ-NAVARRO et al., 2017) quanto com
depressão e ansiedade (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014; ALTAY et al., 2012; DELGADO et al., 2018; PALAZIDOU, 2012; WEBB et al., 2017).
Estresse, baixa atividade física e má nutrição estão entre os fatores de risco para o desenvolvimento de obesidade e transtornos emocionais, como depressão e ansiedade. Ademais, sabe-se que a inflamação crônica pode estar associada a alterações nas concentrações séricas de insulina, leptina, grelina e cortisol e deficiência vitamínica, e está, também, relacionado ao risco aumentado para doenças cardiovasculares, câncer, demência, diabetes, entre outras (LANG e WALTER, 2017).
Concentrações séricas de PCR foram identificadas como preditor forte e independente para depressão clinicamente significativa em indivíduos com insuficiência cardíaca, sugerindo que a determinação das concentrações de PTH e PCR poderia facilitar o reconhecimento precoce desse transtorno psiquiátrico (ALTAY, et al., 2012). Mesmo em indivíduos sem diagnóstico de depressão, mas com obesidade, a maior concentração de PCR está relacionada a presença de sintomas de depressão e ansiedade (DELGADO et al., 2018; PIERCE et al., 2017).
Em indivíduos com depressão e ansiedade, maiores concentrações séricas de PCR estão positivamente correlacionadas à severidade da depressão (KOHLER-FORSBERG et al., 2017). A relação de inflamação e depressão foi confirmada por Smith et al. (2018) em uma revisão sistemática com meta-análise de 32 estudos, evidenciando correlação entre maiores concentrações séricas de PCR e IL-6 e sintomas depressivos em idosos. Ambrósio et al. (2018) em uma recente revisão narrativa observaram que os sintomas de depressão apresentam maior associação com a inflamação do que ao índice de massa corporal (IMC), evidenciado pelo aumento nas concentrações séricas de PCR e IL-6. Os autores concluíram que a inflamação participa tanto na patogenia da obesidade como dos sintomas depressivos, no mecanismo no qual a adiposidade mantém um baixo grau de inflamação crônica, semelhante ao observado em indivíduos com depressão sem obesidade, demonstrando o importante papel do tecido adiposo na manutenção da inflamação crônica de baixo grau e no desenvolvimento da depressão.
Citocinas pro-inflamatórias, como a IL-1β e TNF-α, estão associadas à neuroinflamação, participando da hiperestimulação
do eixo HPA e consequente aumento da liberação de glicocorticoides (KAUFMANN et al., 2017). Adicionalmente, a PCR sérica elevada tem sido considerada uma preditora independente para transtornos emocionais em indivíduos com insuficiência cardíaca e sobrepeso (ALTAY et al., 2012), assim como em indivíduos com obesidade mórbida (DELGADO et al., 2018), indicando que esse marcador bioquímico é útil no reconhecimento precoce destes transtornos emocionais (ALTAY et al., 2012; DELGADO et al., 2018).
2.4.6 Eixo HPA e neurotrofinas
No sistema nervoso central, substâncias denominadas neurotrofinas estão envolvidas na plasticidade neuronal, neurogênese e defesa encefálica (HAUCK, et al., 2009; 2010; ZAROUNA; WOZNIAK; PAPCHRISTOU, 2015). O BDNF, uma importante neurotrofina, participa em diversas funções no sistema nervoso, dentre elas a neuroplasticidade e a neurogênese, sendo a concentração sérica desta neurotrofina correspondente às concentrações encefálicas e inversamente relacionada aos sintomas de depressão e ansiedade (HING et al., 2018; PALAZIDOU, 2012; ZAROUNA; WOZNIAK; PAPCHRISTOU, 2015), estando também alterado nos transtornos de estresse pós-traumáticos e do estresse agudo (HAUCK et al., 2009) assim como em trauma psicopatológico (HAUCK et al., 2010).
Adicionalmente a hiperatividade do eixo HPA pode promover supressão hipocampal, levando a redução da liberação de BDNF. As concentrações aumentadas de cortisol estão relacionadas ao aumento de mediadores pró-inflamatórios, que por sua vez retroalimentam a hiperatividade do eixo HPA e a atrofia hipocampal, mantendo assim as baixas concentrações de BDNF, o que faz dessa neurotrofina um marcador chave da neurobiologia da depressão e da ansiedade (PALAZIDOU, 2012). Na obesidade, os mecanismos que relacionam a inflamação e a depressão envolvem a disfunção do eixo HPA, redução da neuroplasticidade e neurogênese, com redução da produção de BDNF e apresentação de comportamento depressivo, anedonia, distúrbios do sono, fadiga, inatividade física e redução da saciedade, diretamente relacionados a adiposidade e ao aumento da produção de mediadores
pró-inflamatórios, que retroalimentam a disfunção do eixo HPA (AMBRÓSIO et al., 2018; SCHACHTER et al., 2017).
Em uma revisão de literatura sobre aspectos envolvidos na fisiopatologia de transtornos psiquiátricos, foi demonstrado alterações na neuroplasticidade, no estresse oxidativo e em mediadores inflamatórios. Nestas situações foram observadas reduções nas concentrações de BDNF, aumento nos sistemas da glutationa e da superóxido dismutase, assim como aumento nas concentrações de citocinas pró-inflamatórias (MAGALHÃES; FRIES; KAPCZINSKI, 2012; PALAZIDOU, 2012). Molendijk et al. (2013) demonstraram em uma meta-análise que indivíduos com depressão não tratados apresentam baixas concentrações séricas de BDNF, sendo esse parâmetros normalizado com tratamento antidepressivo.
2.4.7 Eixo HPA e adipocinas
Em indivíduos obesos, a alteração nas concentrações séricas de adipocinas está envolvida no desenvolvimento de uma série de transtornos psiquiátricos (WEDRYCHOWICZ, 2014). Leptina e grelina são hormônios complementares na regulação do balanço energético, contudo apresentam ainda efeitos pleiotrópicos sobre o sistema nervoso central e periférico (ZAROUNA; WOZNIAK; PAPCHRISTOU, 2015). A resistência a leptina, uma adipocina envolvida no controle negativo da ingestão de alimento, tem sido associada a processos fisiopatológicos de depressão e ansiedade em indivíduos obesos (WEDRYCHOWICZ, 2014). Por outro lado, a grelina, um hormônio orexígeno, também está envolvido em mecanismo de recompensa e motivação, e desta forma, associado ao estresse e transtornos depressivo e ansioso (ZAROUNA; WOZNIAK; PAPCHRISTOU, 2015).
Na depressão e ansiedade, o aumento nas concentrações séricas de grelina relaciona-se à ativação do eixo HPA (ALGUL; OZCELIK, 2018; HOMAN et al., 2013; LANG; WALTER, 2017; MORIN et al., 2017; ZAROUNA; WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015) e à modulação positiva da transmissão monoaminérgica (MORIN et al., 2017). As concentrações séricas de grelina estão positivamente relacionadas aos sintomas de depressão e ansiedade (ALGUL e OZCELIK, 2018; HOMAN et al., 2013; LANG; WALTER, 2017; MORIN et al., 2017; ZAROUNA;
WOZNIAK; PAPACHRISTOU, 2015) e com a severidade do transtorno depressivo maior (ALGUL; OZCELIK, 2018).
Em indivíduos com depressão e ansiedade, a disfunção hipocampal está também relacionado à inibição dos receptores de leptina, resultando em resistência hipocampal a esse hormônio (VAN DOORN et al., 2017) e assim, aumento em suas concentrações séricas (LANG; WALTER, 2017; WEEB et al., 2017). Ademais, tem sido observado um aumento na concentração sérica de leptina em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, sendo que o aumento da concentração desta adipocina é proporcional aos graus de obesidade e diretamente associada ao estado inflamatório e estresse oxidativo (FERNANDEZ-NAVARRO et al., 2017) e também aos transtornos emocionais presentes em indivíduos com sobrepeso ou obesidade (FOSTER et al., 2017; SCHACHTER et al., 2017). 2.5 MICROBIOTA INTESTINAL, DEPRESSÃO E ANSIEDADE
O termo psicobiótico é utilizado para classificar prebióticos e probióticos com ação sobre sintomas neuropsiquiátricos e Bruce-Keller, Salbaum e Berthoud (2018) em uma recente revisão de literatura, relatam que o Bifidobacterium longum e o Lactobacillus casei estão associados a redução da depressão e resposta ao estresse e aumento da qualidade de vida. Os autores alertam ainda, que apesar da utilização de prebióticos e probióticos ser considerada segura, ainda é preciso mais estudos sistemáticos que definem a prevalência e severidade dos efeitos adversos em populações vulneráveis, assim como a eficácia de acordo com a dose e duração do tratamento (BRUCE-KELLER, SALBAUM, BERTHOUD, 2018).
A microbiota intestinal estabelece com seu hospedeiro uma relação de simbiose, de modo que a manutenção de um perfil microbiótico intestinal saudável está diretamente relacionado com o desenvolvimento imunológico condizente, garantindo a homeostase intestinal e a prevenção de patologias sistêmicas (LEI; NAIR; ALEGRE, 2015). A comunição bidirecional entre trato gastrointestinal e encéfalo é crucial para a manutenção da homeostase e regulação da atividade neural, hormonal e imunológica, estabelecendo assim o eixo microbiota entérica-intestino-cérebro (CRYAN; O’MAHONY, 2011). Metabólitos intestinais podem alterar a permeabilidade da barreira
