FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
Ludmila Santiago Almeida
IMPACTO DO TSH ELEVADO NO PET/CT COM DOTATATO-68Ga EM
PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE IODORESISTENTES
CAMPINAS 2017
Ludmila Santiago Almeida
IMPACTO DO TSH ELEVADO NO PET/CT COM DOTATATO-68Ga EM
PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE IODORESISTENTES
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências na área de concentração em Clínica Médica
ORIENTADORA: Elba Cristina Sá de Camargo Etchebehere COORIENTADORA: Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA
PELA ALUNA LUDMILA SANTIAGO ALMEIDA E ORIENTADA PELA PROFa. DRa. ELBA
CRISTINA SÁ DE CAMARGO ETCHEBEHERE
CAMPINAS 2017
Agência(s) de fomento e nº(s) de processo(s): Não se aplica. ORCID: http://orcid.org/000-0002-6111-246
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas Ana Paula de Morais e Oliveira - CRB 8/8985
Almeida, Ludmila Santiago,
AL64i AlmImpacto do TSH elevado no PET/CT com DOTATATO-68Ga em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide iodoresistentes / Ludmila Santiago Almeida. – Campinas, SP : [s.n.], 2017.
AlmOrientador: Elba Cristina Sá de Camargo Etchebehere. AlmCoorientador: Denise Engelbrecht Zantut Wittmann.
AlmDissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Alm1. Dotatato-68Ga. 2. Tomografia por emissão de pósitrons. 3. Tireotropina. 4. Neoplasias da glândula tireoide. I. Etchebehere, Elba Cristina Sá de Camargo. II. Wittmann, Denise Engelbrecht Zantut. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Impact of elevated TSH on 68Ga-dotatate PET/CT in patients with iodine resistant differentiated thyroid cancer
Palavras-chave em inglês:
68Ga-dotatate
Positron-emission tomography Thyrotropin
Thyroid neoplasms
Área de concentração: Clínica Médica Titulação: Mestra em Ciências
Banca examinadora:
Elba Cristina Sá de Camargo Etchebehere [Orientador] Marcelo Tatit Sapienza
Elizabeth João Pavin
Data de defesa: 30-08-2017
Programa de Pós-Graduação: Clínica Médica
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
LUDMILA SANTIAGO ALMEIDA
ORIENTADORA: Elba Cristina Sá de Camargo Etchebehere COORIENTADORA: Denise Engelbrecht Zantut-Wittmann
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
DATA DA DEFESA 30/08/2017 MEMBROS:
1. PROFa. DRa.ELBA CRISTINA SÁ DE CAMARGO ETCHEBEHERE 2. PROF. DR. MARCELO TATIT SAPIENZA
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a Deus, pela minha vida, pelas oportunidades e experiências que ele me possibilitou viver e que culminaram com esse momento.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente aos meus pais por todo esforço e dedicação empreendidos na minha formação pessoal e profissional e por serem tão presentes e amorosos.
Posteriormente, agradeço à minha irmã pela cumplicidade e amizade, sempre enxergando meu melhor e meu pior.
Ao meu esposo por ser tão generoso e por compreender minhas várias empreitadas e ausências na busca pelo conhecimento (sei que já foram diversas vezes desde que iniciamos nosso caminho juntos).
À minha grande família que é meu refúgio e fundamento para compreender quem sou.
Aos mestres do Departamento de Medicina Nuclear, pela sabedoria passada seja ela no âmbito teórico quanto prático e por todo auxílio na execução deste sonho.
Às professoras e residentes do ambulatório de endocrinologia pelo compartilhamento de suas vastas experiências clínicas e pela parceria durante a execução do trabalho.
Ao IPEN pela doação das doses do DOTATATO-68Ga sem as quais esse
estudo não seria viável.
À minha orientadora, por sua constante inquietação e seu desejo de aprender, pela sua capacidade de síntese, perfeccionismo e companheirismo que foram de grande auxílio em todo o processo deste mestrado. Sabe que sou sua fã.
Aos meus colegas e amigos, que auxiliam a dar leveza à carga da caminhada diária.
Aos pacientes pela confiança, tempo e crença despendida; pois assim como eles, eu também espero; que sejam, eles próprios, os beneficiados desta pesquisa.
RESUMO
INTRODUÇÃOEstágios avançados dos carcinomas da tireóide também conhecidos como carcinomas iodoresistentes da tireóide (CIResT) têm como características a diminuição da expressão de transportador sódio-iodo (NIS), aumento da concentração de tireoglobulina (Tg) e pesquisas de corpo inteiro com 131I negativas (PCI). No entanto, as metástases de CIResT expressam receptores de somatostatina e podem ser identificados com imagens de tomografia por emissão de pósitrons associada a tomografia computadorizada (PET/CT) com DOTA-Tyr3-octreotato-68Ga (DOTATATO-68Ga). Os níveis de TSH estão diretamente
relacionados com a detecção de lesões metastáticas de câncer de tireóide com iodeto-131I. Entretanto, não é sabido se os níveis de TSH também interferem no grau de captação de DOTATATO-68Ga de lesões metastáticas de CIResT.
OBJETIVO
O objetivo desse estudo foi avaliar se os níveis de TSH interferem no grau de captação de DOTATATO-68Ga em lesões locoregionais e metastáticas de
pacientes com CIResT. Assim, iremos avaliar o desempenho do DOTATATO-68Ga
PET/CT em duas condições: com TSH elevado (TSHe) e com TSH supresso
(TSHs). MÉTODOS
Quinze pacientes (12 mulheres; idades 55,7 ± 16 anos) com CIResT foram acompanhados por 3,5 anos. Todos realizaram dois exames de
DOTATATO-68Ga PET/CT. Um foi realizado com TSHs e o outro após a suspensão de
levotiroxina por 30 dias a fim de se obter TSHe. Todos os estudos foram cegamente avaliados. Foram analisadas as diferenças relativas entre os exames em relação aos valores de captação das lesões (SUVmax), a detecção de recorrência local e a detecção de sítios metastáticos linfonodais (LN) cervicais (e possíveis níveis envolvidos), LNs à distância, pulmonares e ósseos. Os estudos foram comparados com um padrão ouro composto por uma combinação de: FDG-18F PET/CT,
clínico/laboratorial.
RESULTADOS
O DOTATATO-68Ga PET/CT realizado tanto com TSHe quanto com TSHs
apresenta alta sensibilidade para detecção de todos os sítios metastáticos investigados (91-100%). DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe detectou maior
número lesões em todos os sítios analisados (p = 0,002); um maior número de metástases LN cervicais e à distância (p = 0,0020 e p = 0,0313, respectivamente) e apresentou valores de SUVmax mais elevados para LN cervicais e à distância (p = 0,0010 e p = 0,0078, respectivamente). Entretanto, como consequência da maior detectabilidade do DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe houve um decréscimo na
especificidade quando comparado com as imagens com TSHs. Esse achado foi especialmente observado na recorrência local (90% vs 100%), em metástases LNs cervicais (25% vs 50%) e em metástases em LNs à distância (50% vs 70%).
CONCLUSÕES
O DOTATATO-68Ga PET/CT é um método de elevada sensibilidade para
detectar metástases de CIResT, independente dos níveis séricos de TSH. Como a detectabilidade do DOTATATO-68Ga PET/CT é maior com TSHe, esta informação
pode ser útil na abordagem terapêutica desses pacientes usando-se análogos de somatostatina marcados.
ABSTRACT
BACKGROUNDAdvanced stages of differentiated thyroid carcinoma, also known as dedifferentiated thyroid carcinomas (DeDTC), are characterized by reduced expression of sodium-iodine symporter (NIS), rising thyroglobulin levels (Tg) and negative whole-body 131I scans (WBS). However, DeDTCs continue to express somatostatin receptors and can be identified with positron emission tomography associated with computed tomography (PET/CT) with 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate (68Ga-DOTATATE) imaging. TSH levels are directly related to the detection of metastatic lesions of thyroid cancer with iodide-131I. However, it is not known whether TSH levels also interfere with 68Ga-DOTATATE uptake in DeDTC metastases. OBJECTIVE
The aim of this study was to evaluate whether TSH levels interfere with the degree of 68Ga-DOTATATE uptake in metastatic lesions of patients with DeDTC. Thus, we evaluate the performance of 68Ga-DOTATATE PET/CT in two conditions: with elevated TSH (eTSH) and with suppressed TSH (sTSH).
METHODS
Fifteen patients (12 women, ages 55.7 ± 16 years) with DeDTC were followed for 3.5 years. All of them underwent two 68Ga-DOTATATE PET/CT exams. One was performed with sTSH and the other after levothyroxine withdrawal for 30 days in order to obtain eTSH. All studies were blindly evaluated. The differences between the exams in relation to lesion uptake of 68Ga-DOTATATE (SUVmax), the detection of local recurrence and the detection of metastases in cervical lymph node (LN) metastases (and possible levels involved), distant LNs, lung, and bone were analyzed. The reference standard consisted of a combination of: 18F-FDG PET/CT, cervical ultrasound, biopsy (when possible), and clinical / laboratory follow-up.
RESULTS
68Ga-DOTATATE PET/CT performed with both sTSH and eTSH has high sensitivity for detection of all metastatic sites investigated (91-100%). 68 Ga-DOTATATE PET/CT with eTSH detected a higher number of lesions in all analyzed sites (p = 0.002); a greater number of cervical and distal LN metastases (p = 0.0020 and p = 0.0313, respectively) and presented higher SUVmax values for cervical and distal LN (p = 0.0010 and p = 0.0078, respectively). However, as a consequence of the greater detectability of 68Ga-DOTATATE PET/CT with eTSH, there was a decrease in specificity when compared to the sTSH images. This finding was especially observed in local recurrence (90% vs 100%), cervical LN metastases (25% vs 50%) and distant LN metastases (50% vs 70%).
CONCLUSIONS
68Ga-DOTATATE PET/CT is a highly sensitive method to identify DeDTC metastases, regardless of serum TSH levels. As the detectability of 68Ga-DOTATATE PET/CT is higher with eTSH, this information may be useful in the therapeutic approach of these patients using labeled somatostatin analogues.
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
A acurácia
AcTg anticorpos anti-tireoglobulina
ATA Associação Americana de Tireóide BRAF proto-oncogene BRAF
CIResT carcinoma iodoresistente de tireóide
CDK quinase dependente de ciclina p27kip1 CDT carcinoma diferenciado de tireóide
CT tomografia computadorizada DOTANOC DOTA-1NaI3-octreotídeo DOTATATO DOTA-Tyr3-octreotato DOTATOC DOTA-Tyr3-octreotídeo DP desvio padrão E especificidade
EORTC critérios de avaliação de tumores sólidos da organização européia de pesquisa e tratamento do câncer
FDG-18F fluorodesoxiglicose-18F FN falsos negativos
FP falsos positivos
FRTL-5 linhagem laboratorial de células de carcinoma tireóide IGF-I fator de crescimento semelhante a insulina I
IPEN Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares 90Y Ítrio-90
LN linfonodo
LNs linfonodos
177Lu Lutécio-177
MIP projeções de intensidade máxima
NCCN National Comprehensive Cancer Network
NIS transportador sódio iodo
p nível de significância
PCI pesquisa de corpo inteiro com 131I
PET/CT tomografia por emissão de pósitrons associada à tomografia computadorizada
PRRT tratamento com análogos da somatostatina radiomarcados RAS proto-oncogene RAS
rhTSH TSH recombinante
RET proto-oncogene RET
RIT radioiodoterapia
RNM ressonância nuclear magnética
RNA acido ribonucléico
S sensibilidade
SRS cintilografia com análogos da somatostatina radiomarcados
SUV valores de absorção padronizados
SUVmax valores máximos de absorção padronizados
SUVmédio valores de absorção padronizados médios
T4 levotiroxina ou tetraiodotironina TERT transcriptase reversa da telomerase Tg tireoglobulina
Tgs tireoglobulina supressa
TRH hormônio liberador de tirotrofina
TSH hormônio tireoestimulante
TSHe hormônio tireoestimulante elevado
TSHs hormônio tireoestimulante suprimido
USG ultrassonografia
VN verdadeiros negativos
VOI volume de interesse
VP verdadeiros positivos
vs versus
SUMÁRIO INTRODUÇÃO ____________________________________________________ 15 JUSTIFICATIVA ___________________________________________________ 18 OBJETIVOS ______________________________________________________ 18 Primário ______________________________________________________________________ 18 Secundários ___________________________________________________________________ 18 MATERIAIS E MÉTODOS ___________________________________________ 19 Desenho do Estudo _____________________________________________________________ 19 Características clínicas e laboratoriais ______________________________________________ 19 Protocolo elevação e supressão TSH _______________________________________________ 19 Injeção e aquisição das imagens de DOTATATO-68Ga PET/CT ____________________________ 20 Análise das imagens de DOTATATO-68Ga PET/CT ______________________________________ 20 Padrão ouro de referência _______________________________________________________ 21 Análise estatística ______________________________________________________________ 22 RESULTADOS ____________________________________________________ 23 Dados clínicos __________________________________________________________________ 23 Lesões detectadas com DOTATATO-68Ga PET/CT ______________________________________ 26 Recorrência local _______________________________________________________________ 28 Metástases LN cervicais e a distância _______________________________________________ 29 Metástases pulmonares e ósseas __________________________________________________ 32 Análise do SUVmax _____________________________________________________________ 32 DISCUSSÃO ______________________________________________________ 35 Racional do método _____________________________________________________________ 35 Comparação de SRS com DOTATATO-68Ga PET/CT ____________________________________ 37
Comparação de FDG -18F PET/CT com DOTATATO-68Ga PET/CT __________________________ 38
PRRT para pacientes submetidos a DOTATATO-68Ga PET/CT ____________________________ 42 Riscos e benefícios da suspensão hormonal _________________________________________ 44 Sugestão de um fluxograma para reestadiamento dos pacientes CIResT __________________ 45 Limitações ____________________________________________________________________ 48 CONCLUSÃO _____________________________________________________ 49 REFERÊNCIAS ____________________________________________________ 50 ANEXO 1 _________________________________________________________ 56 ANEXO 2 _________________________________________________________ 57
INTRODUÇÃO
A incidência de pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) tem apresentado um aumento progressivo nas últimas décadas. O estadiamento e reestadiamento de pacientes com CDT é feito por meio de pesquisa de corpo inteiro com iodeto de sódio-131I (PCI) [1]. O CDT apresenta expressão da tireoglobulina (Tg) e do receptor sódio-iodo (NIS); entretanto, aproximadamente 20% dos pacientes com CDT desenvolvem um estágio avançado da doença denominada carcinoma iodoresistente da tireóide (CIResT). Para a ocorrência desta situação, há o acúmulo de mutações, que, em geral, se iniciam no proto-oncogene BRAF (nos CDT papilíferos) e ou no proto-oncogene RAS (nos CDT foliculares) [1-2]. Outras mutações se somam às previamente descritas, em geral, na transcriptase reversa da telomerase (TERT) das células cancerígenas consequentemente diminuindo a expressão do transportador NIS e assim perdendo a capacidade de concentrar iodeto de sódio-131I (131I) [1-5]. Está é a principal hipótese para o aumento da
concentração da tireoglobulina (Tg) ou da concentração de anticorpos anti-tireoglobulina (AcTg) e de exame de PCI negativo [1-5].
Os pacientes que desenvolvem um CIResT têm prognóstico ruim: há progressão de doença e sobrevida reduzida. Além disso, seu reestadiamento e tratamentos se tornam um desafio [1,6,7]. Embora a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons associada a tomografia computadorizada (PET/CT) com fluorodesoxiglicose-18F (FDG -18F) seja recomendada pela Associação Americana de
Tireoide (ATA) no manejo desses pacientes com sensibilidade e acurácia altas (68,8 - 88% e 73,8 - 87%, respectivamente) e superiores às da CT (67,2% e 54,3% respectivamente) [8-10] a remoção cirúrgica das metástases localizadas nem sempre é uma opção [11]. Do mesmo modo, a terapia celular para promover a rediferenciação do tumor não tem mostrado resultados promissores [11-13]. Nesse contexto há uma busca por novos radiotraçadores para reestadiar e tratar CIResT que não respondem à terapia ablativa [14,15].
Estudos demonstram que, embora o CIResT perca a capacidade de concentrar 131I, esse tumor mantém a expressão de receptores de somatostatina
16
radiomarcados já se apresentam disponíveis há longa data, e tem seu uso principal para o diagnóstico e tratamento de tumores neuroendócrinos. Os análogos da somatostatina radiomarcados se ligam aos SSTR presentes em grande concentração nesses tumores, permitindo a realização de imagens cintilográficas para SSTR (SRS) e consequentemente, nos tumores com elevada captação de análogos da somatostatina radiomarcados é possível tratar os sítios da doença [20-23].
Nesse contexto, foi desenvolvido o DOTA-Tyr3-octreotato-68Ga
(DOTATATO-68Ga). O DOTATATO-68Ga apresenta alta afinidade para a SSTR 2, 3 e
5 com alta taxa de ligação e internalização [24]. Sendo o 68Ga um isótopo emissor de
pósitrons, quando marcado ao DOTATATO essa combinação pode ser utilizada para detecção de CIResT através do exame DOTATATO-68Ga PET/CT. Diferentemente
de imagens cintilográficas para SSTR (SRS), as imagens de PET/CT permitem melhor detecção de sítios de doença devido a melhor resolução espacial. Outros traçadores para SSTR como o 1NaI3-octreotídeo (DOTANOC) e o DOTA-Tyr3-octreotídeo (DOTATOC) demonstraram capacidade diagnóstica semelhante embora com distintos padrões de afinidade para os SSTR [24-26]. O
DOTATATO-68Ga está disponível no Brasil.
Outra vantagem e aplicabilidade de usar peptídeos radiomarcados é que é possível, com o mesmo peptídeo (DOTATATO), marcá-lo com Lutécio-177 (177Lu) ou Ítrio-90 (90Y); ambos emissores beta, utilizados assim para tratamento. Consequentemente, abre-se um novo horizonte: uma alternativa terapêutica para os CIResT; o tratamento com análogos da somatostatina radiomarcados (PRRT) [27, 28].
A fim de se obter a capacidade máxima de detectabilidade e consequentemente a melhor preparação para os pacientes para a PRRT subsequente o conhecimento da interação hormonal entre a função tireoidiana, os análogos da somatostatina e os SSTR é mandatória. A maioria dos estudos que realizaram PRRT em pacientes com CIResT realizaram o tratamento em vigência de levotiroxina (T4) [17], enquanto outros não explicitam claramente em sua metodologia qual o status hormonal do paciente no momento do tratamento [27, 28]. Entretanto, o aumento da captação dos radiofármacos nos tumores, após a retirada
de levotiroxina, pode ser benéfica em termos de redução tumoral posteriormente ao tratamento com PRRT já que existe correlação entre a captação pré-terapêutica na SRS e o desfecho mais favorável após PRRT em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos [6].
Sabe-se que a somatostatina é um hormônio proteico produzido em diversas células dispersas pelo corpo (principalmente sistema gastrointestinal e no hipotálamo) e geralmente possui função inibitória para vários hormônios. Além disso, existe uma interação da somatostatina com o o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide inibindo-o e bloqueando o hormônio liberador de tirotrofina (TRH) produzido no hipotálamo; com isso, interfere na liberação do TSH pela adenohipófise [29]. In vitro, análogos da somatostatina promovem estimulação diferencial e regulação de uma cultura de células humanas de carcinoma de tireóide [30]. Outro estudo, também demonstra essa relação entre os hormônios tireoidianos e a somatostatina ao relatar que há expressão de somatostatina em células tireoidianas. Além disso, a somatostatina parece ter papel na prevenção da mediação do TSH na
down-regulation do inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) p27kip1. Essa CDK
tem relação com ciclo celular e diferenciação [31].
Em contrapartida há um estudo que demonstrou efeito contrário entre SSTR e TSH; sendo que a administração de tetraiodotironina (T4) resultou em redução da expressão de ácido ribonucléico (RNA) mensageiro (RNAm) do TSH com involução de um tumor pituitário tireotrófico que sintetiza e secreta TSH. A análise do tumor residual dos camundongos tratados com T4 demonstraram um
up-regulation específico do RNAm para os subtipos SSTR1 e SSTR5 [32]. De forma controversa um outro artigo demonstrou que 14 pacientes com oftalmopatia decorrente de doença tireoidiana autoimune tratados com análogos da somatostatina por 3 meses apresentaram SRS negativas enquanto 4 pacientes do grupo controle (que não receberam a medicação) apresentaram SRS positiva com intensa captação na região das órbitas [33], assim demonstrando relação entre os dois hormônios também in vivo.
Entretanto, in vivo e especialmente em pacientes com CIResT essa habilidade do T4 e do TSH em modular o crescimento celular é geralmente alterada e o mecanismo exato na expressão de SSTR não é bem estabelecido [30].
18
JUSTIFICATIVA
Sabe-se que os níveis de TSH estão diretamente relacionados com o aumento na detecção de lesões metastáticas de câncer de tireóide na PCI com iodeto-131I. Também se conhece a existência de interação hormonal entre TSH e a somatostatina em tecidos tireoidianos. Entretanto, não é sabido se os níveis de TSH também interferem no grau de captação do análogo da somatostatina
DOTATATO-68Ga em lesões metastáticas de câncer de tireóide. Se os níveis de TSH interferirem
no grau de captação do DOTATATO-68Ga dessas lesões, uma possível abordagem
terapêutica com PRRT poderia ser ineficaz de acordo com os níveis de TSH. O conhecimento desse mecanismo é importante tanto para a realização de um exame eficiente com elevada sensibilidade para identificar lesões quanto para manuseio terapêutico.
OBJETIVOS
Primário
Avaliar se os níveis séricos de TSH impactam na captação do DOTATATO-68Ga em lesões metastáticas de pacientes com CIResT comparando-se
a captação nas lesões em vigência de TSH estimulado (TSHe) e TSH supresso (TSHs).
Secundários
Avaliar a capacidade de o DOTATATO-68Ga PET/CT detectar recidiva
loco-regional e metástases de pacientes com CIResT (independentemente dos níveis de TSH).
Avaliar a sensibilidade, especificidade e acurácia do DOTATATO-68Ga
PET/CT em pacientes com CIResT com TSHe e com TSHs.
MATERIAIS E MÉTODOS
Desenho do Estudo
Este estudo transversal foi aprovado pelo comitê de ética institucional local (CAAE: 18759313.0.0000.5404). Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado antes de entrar no estudo. Ingressaram no estudo entre julho de 2013 e foram acompanhados até janeiro de 2017.
Características clínicas e laboratoriais
Os pacientes com histopatologia comprovada de CDT, tireoidectomia total prévia, pelo menos um ciclo de tratamento 131I (RIT), PCI negativa, aumento da
concentração sérica de Tg (com concentração de Tg suprimida acima de 1 ng/ml ou estimulada acima de 10 ng/ml) ou aumento da concentração de AcTg foram elegíveis para o estudo.
Os critérios de exclusão do estudo foram idade inferior a 18 anos, gravidez e/ou aleitamento.
Os estadiamentos clínicos dos pacientes seguiram a estratificação das diretrizes de 2017 do National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Protocolo elevação e supressão TSH
Todos os pacientes foram submetidos a DOTATATO-68Ga PET/CT em
dois momentos diferentes: com TSHe e com TSHs. Amostras sanguíneas de TSH, Tg e AcTg foram obtidas na manhã de cada um dos estudos de DOTATATO-68Ga
PET/CT. O DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe foi realizado após a retirada da
levotiroxina durante quatro semanas (as concentrações séricas de TSH necessariamente deveriam estar superiores 30 µUI/L). O DOTATATO-68Ga PET/CT
20
que os níveis séricos de TSH deveriam estar menores que 1 µUI/l.
A fim de excluir progressão de doença entre os estudos de
DOTATATO-68Ga PET/CT, foram coletadas as concentrações séricas de TSH, Tg e AcTg também
90 dias após o último DOTATATO-68Ga PET/CT, quando os níveis hormonais
retornaram ao estado supresso. Assim, foi possível comparar os resultados no estado supresso antes e após a aquisição de todos os exames de DOTATATO-68Ga
PET/CT.
Injeção e aquisição das imagens de DOTATATO-68Ga PET/CT
Todos os pacientes receberam entre 132 e 222 MBq (4-6 mCi) de DOTATATO-68Ga (Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN) por via
intravenosa. Nesta composição havia 35-50 µg de DOTATATO. Nenhum paciente recebeu contraste intravenoso ou por via oral em nenhum dos dois estudos.
Após cerca de 45 minutos, as imagens foram adquiridas em um PET/CT (Siemens Biograph MCT-TruePoint-TOF-full HD, Erlangen, Alemanha), utilizando uma matriz: 512 × 512 pixels (pixel size = 1 mm). Foi realizada uma aquisição 3D de PET a partir do crânio até terço médio das coxas com 3 minutos por posição da maca. Foi empregada CT correção de atenuação com base das imagens de emissão. Reconstrução X + TOF (Ultra HD; duas interações e vinte e um subconjuntos). A aquisição CT foi obtida em uma espiral de quarenta cortes (espessura de corte = 5 mm; pitch = 1; reconstrução = 2,5 mm).
Análise das imagens de DOTATATO-68Ga PET/CT
Imagens fusionados do PET e da CT foram avaliadas nos eixos axial, coronal e sagital, bem como nas projeções de intensidade máxima (MIP) e no modo de cine tridimensional. Duas equipes experientes avaliaram de forma independente e cega os estudos de PET/CT.
de absorção padronizados (SUVmax) das metástases e o SUVmax do fígado. Para as metástases cervicais foram registrados os níveis linfonodais (LN) e o lado. Linfonodos (LN) cervicais visualizados em imagens de CT, mas apenas com captação leve (semelhante à atividade de fundo) foram considerados negativos para metástases. Sítios metastáticos foram classificados como: recorrência local, metástases LN cervicais, metástases LN distantes, metástases pulmonares e metástases ósseas. Análise semiquantitativa foi obtida por desenho de volumes de interesse (VOIs) e o SUVmax calculado com a seguinte equação:
SUVmax = atividade média do volume de interesse (VOI) (MBq/g) Dose injetada (MBq)/ peso (g)
Padrão ouro de referência
A determinação da presença de metástases identificadas nos estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT (tanto com TSHe quanto TSHs) foi realizada baseada em
um padrão de referência composto pelos seguintes critérios, conforme disponibilidade: FDG-18F PET/CT, ultrassonografia cervical (USG), CT, ressonância
nuclear magnética (RNM), biópsia de lesões suspeitas, acompanhamento clínico/laboratorial. Este conjunto de dados foi avaliado para consenso entre os investigadores no final do estudo. FDG-18F PET/CT foi realizado com TSHe em até 2
22
Análise estatística
A média, a mediana e o desvio padrão (DP) calculados para as variáveis contínuas, e para as variáveis categóricas, foram calculadas as porcentagens. A fim de comparar os valores de SUVmax e o número de metástases entre ambos os estudos, foi aplicado o teste de Wilcoxon para avaliação do nível de significância (p). A comparação da concordância entre ambos os estudos foi realizada utilizando-se o coeficiente Kappa. A avaliação da relação da diferença de tempo entre os estudos, foi obtida utilizando-se o coeficiente de correlação de Spearman.
A sensibilidade (S), especificidade (E) e acurácia (A) foram calculadas avaliando-se os achados relativos à quantidade de pacientes verdadeiros positivos (VP), verdadeiros negativos (VN), falsos positivos (FP) e falsos negativos (FN) em relação ao padrão de referência. Essa análise foi obtida para cada um dos sítios investigados, a saber: recorrência local; metástases LN cervicais; metástases LN à distância; metástases pulmonares e metástases ósseas. Seguem abaixo as fórmulas para cálculo de S, E a A.
S = [VP/(VP+FN)] x100; E = [VN/(FP+VN)]x100;
A = [VP+VN/ (VP+VN+FP+FN)]x100 .
O nível de significância (µ) foi fixado em 0,05. Toda a análise estatística foi realizada utilizando o sistema SAS para Windows (Statistical Analysis System, versão 9.4, SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).
RESULTADOS Dados clínicos
Foram recrutados 17 pacientes, no entanto, 2 pacientes foram retirados do estudo: um por ter realizado RIT entre os exames e o outro por desistência. Portanto, quinze pacientes com CDT foram estudados (12 mulheres e 3 homens; média de idade 55,7 ± 16,2 anos) com tempo de seguimento de 3,5 anos e com tempo médio de diagnóstico de CDT de 9,7 ± 4,3 anos (Tabela 1).
Todos os pacientes foram submetidos a tireoidectomia total com esvaziamento do compartimento central. Os exames histolopatológicos identificaram subtipo agressivo em 60% dos pacientes (células altas, colunar, células claras, esclerosante difusa e sólida/trabecular) e 40% apresentavam uma neoplasia de tireóide do subtipo não-agressivo (clássico, folicular e/ou misto).
O estadiamento final ao diagnóstico foi I em 46,6% dos pacientes e III em 46,6%, sendo que apenas um paciente apresentava estadiamento II e nenhum foi estadiado como IV.
A tireoidectomia total com esvaziamento apenas do compartimento central foi realizada em 53% dos pacientes enquanto que a tireoidectomia total com esvaziamento do compartimento central e lateral (unilateral) ocorreu em 27% e com esvaziamento central e bilateral em 20%.
Os pacientes apresentavam concentrações séricas de tireoglobulina supressa (sTg) variando de 0,2 a 4500 ng/ml com média de 892,9 ± 1596,3 ng/ml. Os níveis de Tg que eram baixos enquanto supressos (por exemplo 0,2 ng/ml) se elevavam para níveis em torno de 5,7 ng/ml.
A dose média acumulada de 131I foi de 19,1 ± 14,6 GBq (518 ± 397 mCi) (Tabela 1).
24
Tabela 1. Dados clínicos. Pacientes
(N=15) Idade Sexo Dx Sub E C
Dose acumulada I131 (mCi) Tgs (ng/ml) Tge (ng/ml) AcTgs (IU/ml) 1 73 F 8 NA III TT 440 217 1622 0 2 73 M 9 NA III U 828 69 239 0 3 75 F 17 NA III B 1218 4500 4500 185 4 70 M 8 A II U 420 2856 4460 1229 5 59 F 8 A III B 550 4500 4500 153 6 76 F 18 A III TT 1066 4,40 10,40 0 7 47 F 7 NA I TT 1224 1214 1291 0 8 60 F 11 A III TT 700 16,70 1515 219 9 37 F 15 NA I B 350 4,60 33,50 0 10 36 F 9 A I U 150 1,27 114 0 11 45 M 6 A I TT 162 0,20 0,2 502 12 41 F 7 A I TT 172 0,40 18,80 0 13 46 F 9 NA I U 150 0,74 5,70 0 14 67 F 12 A III TT 200 9,25 82,60 0 15 31 F 2 A I TT 153 0,20 1,3 4000 Média 55,7 - 9,7 - - - 518 892,9 1226,2 419,2 DP 16,2 - 4,3 - - - 397 1596,3 1199,8 1043,1
Dx = tempo de diagnóstico de câncer; Sub = subtipo histológico; E = estadiamento clínico; C = tipo de cirurgia; Tgs = concentrações de Tg séricas supressas obtidas antes da realização do exame DOTATATO 68Ga PET/CT; Tge = concentrações de Tg séricas estimuladas obtidas antes da realização do exame DOTATATO 68Ga PET/CT; AcTgs = concentrações de AcTg sérica obtidas antes da realização do exame DOTATATO 68Ga PET/CT; F= Feminino; M= Masculino; NA= Não Agressivo;
A=Agressivo; TT= Tireoidectomia total + esvaziamento cervical central; U= Tireoidectomia total + esvaziamento cervical central + esvaziamento radical unilateral; B= Tireoidectomia total + esvaziamento cervical central + esvaziamento radical bilateral.
Tabela 2. Concentrações séricas de TSH, Tg e AcTg em pacientes submetidos ao DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe e TSHs.
TSHs DOTATATO-68Ga PET/CT TSHe DOTATATO-68Ga PET/CT
Média DP Média DP Valor de p
TSH (µIU/L) 0,4 0,6 129,8 77,6 <0,0001*
Tg (ng/mL) 892,9 1652,3 1226,1 1783,0 0,001*
AcTg (IU/mL) 320,3 1028,1 314,8 1028,4 0,750
TSHs = TSH supresso; TSHe = TSH elevado; DP= desvio padrão; *= níveis de significância<0,05
O intervalo de tempo para executar as imagens DOTATATO-68Ga PET/CT
com TSHs e TSHe foi de 59,1 ± 50,9 dias (intervalo 44-125 dias). A mediana do intervalo entre os estudos foi de 63 dias e o acompanhamento médio foi de 3,5 anos. Dois pacientes realizaram o DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe antes do exame
com TSHs. Os outros 13 pacientes realizaram o DOTATATO-68Ga PET/CT com
TSHe depois do exame TSHs.
Não foram observadas diferenças entre os níveis séricos de TSH, Tg e AcTg antes e 90 dias após os estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT. Dessa forma,
26
Tabela 3. Comparação das análises laboratoriais do TSHs e da Tgs obtidas antes
do estudo de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e 90 dias depois do último
DOTATATO-68Ga PET/CT e do uso de levotiroxina (com TSHs). Níveis séricos antes dos
estudos de PET/CT DOTATATO-68Ga
Níveis séricos 3 meses após os estudos de PET/CT
DOTATATO-68Ga
Média DP Média DP Valor de p
TSH (µIU/L) 0,15 0,21 0,26 0,30 0,3101
Tg (ng/mL) 892,92 1652,3 893,45 1630,1 0,6772
Lesões detectadas com DOTATATO-68Ga PET/CT
Antes do reestadiamento dos pacientes com CIResT utilizando-se DOTATATO-68Ga PET/CT, cinco pacientes (33%) apresentavam lesões pulmonares,
e dois pacientes (13%) apresentavam metástases linfonodais cervicais e, ainda, nove pacientes (60%) apresentavam todos os exames de imagem negativos apesar das concentrações crescentes de Tg. Sendo que um paciente apresentava concomitantemente lesões pulmonares e linfonodais cervicais.
O DOTATATO-68Ga detectou lesões metastáticas em 14/15 (93%)
pacientes tanto com TSHe quanto com TSHs (Tabela 4). Em apenas um paciente não foram detectadas metástases em nenhum dos dois estudos de
DOTATATO-68Ga PET/CT. Embora este paciente estivesse sendo investigado para progressão, o
acompanhamento clínico e de marcadores tumorais evidenciou doença estável (Tabela 4).
Ambos os estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT (com TSHs e TSHe)
demonstraram alta sensibilidade e acurácia, especialmente para lesões metastáticas ósseas e pulmonares (Tabela 5). Entretanto, o DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe
apresentou menor especificidade e acurácia para identificação de recorrência local (90% vs 100% e 93% vs 100%), de metástases LN cervicais (25% vs 50% e 73% vs 80%) e metástases LN à distância (50% vs 70% e 66% vs 80), respectivamente.
Tabela 4. Comparação dos achados por paciente em ambos os estudos de
DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e TSHe comparados aos achados iniciais e ao
padrão de referência associado a evolução clínica dos pacientes. Paciente (N=15) Lesões iniciais Achados adicionais Padrão de referência S TSHs TSHe
1 P LNd,O LNc*,LNd,O LNd,P, O Prog
2 P LNc*,LNd LNc*,LNd LNd,P Prog
3 P LNc,O LNc,LNd*,O LNc, P, O Prog
4 P RL,LNc,LNd RL,LNc,LNd RL,LNc,LNd,P Prog
5 LNc,P RL,LNd*, O RL,LNd*,O RL,LNc, P,O Prog
6 NI NI NI NI Est 7 NI LNd*,P LNd*,P LNc,P Prog 8 LNc LNd,P LNd,P LNc,LNd, P Prog 9 NI LNc LNc LNc Est 10 NI LNc LNc LNc Prog 11 NI RL,LNc,LNd* RL,LNc,LNd* RL,LNc Prog 12 NI LNc RL*,LNc,LNd* LNc Prog 13 NI RL,LNc,LNd RL,LNc,LNd RL,LNc,LNd Prog 14 NI RL,LNc RL,LNc RL,LNc Prog 15 NI LNc LNc LNc Prog
Lesões iniciais = Lesões identificadas antes dos estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT; TSHs = DOTATATO-68Ga PET/CT com
TSHs; TSHe = DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe; S = Seguimento; RL= Recorrência Local; LNc = metástase linfonodo
cervical; LNd = metástase linfonodo a distância; P= metástase pulmonar; O = metástase óssea; NI = não identificado; * = falso positivo; Prog = progressão; Est = estável.
28
Tabela 5. Comparação da sensibilidade, especificidade e acurácia dos estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e TSHe por sítio de lesão.
Sítios de metástases TSHs PET/CT DOTATATO-68Ga TSHe PET/CT DOTATATO-68Ga
Sens Esp Ac Sens Esp Ac
Recorrência local 100% 100% 100% 100% 90% 93% Linfonodos cervicais 90% 50% 80% 90% 25% 73% Linfonodos a distância 100% 70% 80% 100% 50% 66% Pulmão 100% 100% 100% 100% 100% 100% Osso 100% 100% 100% 100% 100% 100%
Sens = Sensibilidade; Esp = especificidade; Ac = acurácia.
Recorrência local
Na avaliação por paciente do desempenho do DOTATATO-68Ga PET/CT,
observamos recidiva local em 40% dos pacientes com TSHe. Quando o mesmo paciente realizou o DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs, a detecção de recorrência
local foi de 33%. Uma forte correlação (kappa = 0,8571) foi observada entre os dois estudos o que demonstra um desempenho semelhante na detecção de recidiva local (Tabela 6).
Em uma avaliação por número de lesões, também não houve diferença na detecção de recorrência local entre DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe e com
Metástases LN cervicais e a distância
Em uma avaliação por pacientes a porcentagem de metástases identificadas em LNs também foi mais elevada nos estudos de DOTATATO-68Ga
PET/CT com TSHe quando comparada com o TSHs. Esse fenômeno ocorreu tanto para LN cervicais (87% vs 80%, respectivamente) quando para LN à distância (66%
vs 53%, respectivamente). Novamente houve uma forte correlação entre ambos os
estudos (kappa = 0,7619 para detecção de LNs cervicais; kappa = 0,7271 para detecção de LNs à distância) (Tabela 6).
Tabela 6. Análise por paciente do número e porcentagem de doença detectados
pelo DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e TSHe separados por sítio.
Sítios de metástases TSHs PET/CT DOTATATO-68Ga N (%) TSHe PET/CT DOTATATO-68Ga N (%) Kappa Recorrência local 5 (33) 6 (40) 0,8571 LNs cervicais 12 (80) 13 (87) 0,7619 LNs a distância 8 (53) 10 (66) 0,7271 Pulmão 7 (47) 7 (47) 1 Osso 3 (20) 3 (20) 1
30
Contudo, em uma análise por lesão, o DOTATATO-68Ga PET/CT com
TSHe detectou um número maior de metástases em LNs cervicais (p = 0,0020) e à distância (p =0,0313) (FIGURA 1). Entretanto não foram identificados níveis LNs
cervicais adicionais no estudo de TSHe DOTATATO-68Ga PET/CT (p =0,1250)
(Tabela 7).
Tabela 7. Comparação por número de lesões dos valores de média e desvio
padrão da quantidade de lesões metastáticas detectadas por sítio e níveis cervicais
linfonodais envolvidos no DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e TSHe.
TSHs= TSH supresso; TSHe= TSH elevado; LNs= linfonodos;*p<0.05; N/S = não significativo Sítios de metástases TSHs PET/CT DOTATATO-68Ga Média ± DP TSHe PET/CT DOTATATO-68Ga Média ± DP Valor de p Recorrência local 0,3 ± 0,5 0,4 ± 0,5 1,0000 LNs cervicais 4,6 ± 4,1 5,6 ± 4,6 0,0020* Quantidade níveis cervicais LNs 2,5 ± 1,2 3,0 ± 1,2 0,1250 LNs a distância 2,4 ± 3,4 3,4 ± 4,4 0,0313* Pulmão 1,0 ± 1,3 1,2 ± 1,4 0,5000 Osso 0,2 ± 0,4 0,2 ± 0,4 N/S
FIGURA 1. Paciente número 4, sexo masculino, 70 anos com câncer de tireóide subtipo agressivo diagnosticado há 8 anos. O estadiamento inicial era II tendo sido realizada tireoidectomia total com esvaziamento cervical central e unilateral. No momento do DOTATATO-68Ga PET/CT havia já dose acumulada de 15,54GBq (420mCi), sTg de 2856ng/ml e captação em metástases pulmonares em PCI pós dose prévia. Contudo, as concentrações de Tg continuavam a subir a PCI 131I foi negativa mesmo com USG cervical persistentemente negativo e nódulos pulmonares estáveis desde o último tratamento. O paciente foi submetido a PET/CT DOTATATO-68Ga com TSH supresso (TSHs) e com TSH elevado (TSHe). Cortes axiais A-) PET B-) CT e C-) Fusão PET/CT DOTATATO-68Ga com TSH supresso. Um linfonodo subcarinal de tamanho normal (SUVmax=0.9) demonstram captação normal. Contudo, o D-) PET E-) CT e F-) Fusão do PET/CT DOTATATO-68Ga com TSH elevado demonstram maior captação em um linfonodo subcarinal metastático (SUVmax= 2.2) confirmado pelo padrão de referência.
32
Metástases pulmonares e ósseas
Não se verificou diferença na detectabilidade de metástases pulmonares e ósseas entre TSHe DOTATATO-68Ga PET/CT vs imagens TSHs DOTATATO-68Ga
PET/CT tanto em uma análise por paciente (kappa = 1) (Tabela 6); quanto por
número de lesões, com p = 0,5000 para lesões pulmonares e sem diferença
estatística entre lesões ósseas (Tabela 7).
Análise do SUVmax
Os SUVmax das metástases, de acordo com o local, estão descritos na Tabela 8. A média mais alta de SUVmax (7,05 ± 6,28) foi encontrada em metástases ósseas nos estudos TSHe DOTATATO-68Ga PET/CT (Tabela 8). Além disso, TSHe
DOTATATO-68Ga PET/CT apresentou valores mais elevados de SUVmax para LN
cervicais (p = 0,002) e para LN a distância (p = 0,0078) quando comparados com os valores de SUVmax no estudo de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs. A maior
diferença entre os SUVmax dos estudos com TSHe e TSHs foi encontrada para LN cervicais com uma variação média de SUVmax de 1,35 ± 0,83 (FIGURA 2).
Tabela 8. Média e desvio padrão do SUVmax das metástases por sítio nos estudos
de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs e TSHe. Sítios de metástases TSHs PET/CT DOTATATO-68Ga Média ± DP TSHe PET/CT DOTATATO-68Ga Média ± DP Valor de p Recorrência local 4,49 ± 3,59 5,12 ± 4,42 0,0938 LNs cervicais 3,63 ± 3,03 4,98 ± 4,79 0,0010* LNs a distância 2,7 ± 0,66 3,18± 0,75 0,0078* Pulmão 3,59 ± 3,26 4,44 ± 4,32 0,2188 Osso 6,57 ± 6,44 7,05 ± 6,28 1,0000
34
FIGURA 2. Mulher (paciente número 8) de 60 anos de idade foi submetida a múltiplas RIT (dose cumulativa de 25.9 GBq), devido a CDT (estadiamento III) há 11 anos. A paciente foi submetida a DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs (A- Cortes sagitais PET, B- cortes de CT, C- Fusão) e com TSHe (D- Cortes sagitais PET, E- cortes de CT, F- Fusão) devido a elevação de Tg (16,7ng/ml) apesar de PCI negativa e biópsia de linfonodo cervical inconclusiva. O DOTATATO-68Ga PET/CT evidenciou metástases em LNs à distância e em nódulos pulmonares. Além disto, as imagens obtidas com TSHs demonstram captação discreta em área focal cervical que correspondia a uma linfonodomegalia cervical (nível VI à esquerda - SUVmax = 3.7). Em contrapartida, as imagens obtidas com TSHe demonstraram acentuada captação (SUVmax = 6.0) nesse mesmo LN cervical.
DISCUSSÃO
Até o presente momento não há estudos que tenham avaliado o impacto da imagem DOTATATO-68Ga PET/CT com concentrações diferentes de TSH no
mesmo paciente: TSH elevado (TSHe) e TSH suprimido (TSHs). Uma vez que cada paciente realizou ambos os estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe e
TSHs, a captação e número de lesões puderam ser diretamente comparados e influenciados primordialmente pela concentração do TSH. A nossa população foi composta por indivíduos com muito tempo de diagnóstico de CDT (média de 9,7 ± 4,6 anos), sendo que no momento dos estudos de DOTATATO-68Ga PET/CT, 33% já
possuíam metástases pulmonares evidenciadas em PCI pós RIT prévias. As concentrações médias de Tg sérica desses pacientes eram extremamente elevadas (média de 892 ng/ml), possuíam doses acumuladas elevadas de 131I e diversos tratamentos cirúrgicos prévios. Nós demonstramos que, nesta população acima descrita (i.e., pacientes com CIResT em progressão), as imagens de
DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe ou TSHs, são alternativas possíveis para identificar
recorrência local, metástases loco-regionais e/ou metástases à distância.
Racional do método
Carcinomas iodoresistentes de tireóide não são usualmente classificados como tumores neuroendócrinos. Entretanto, eles frequentemente expressam SSTR (principalmente subtipos 2, 3 e 5) [16-19]. O efeito tanto do TSH quanto do T4 na modulação e regulação da expressão dos SSTR, todavia, não é bem compreendido. Sabe-se que existe uma interferência cruzada entre o hormônio da somatostatina e a função tireoidiana.
In vitro, observa-se que o crescimento de células tireoidianas humanas
(incluindo carcinomas foliculares e papilíferos), quando cultivadas com análogos de somatostatina em concentrações variadas (0,05 - 100 nmol/L), são inibidas. Essa inibição é dose-dependente em carcinomas foliculares e papilíferos, variando também de acordo com o tipo de análogo da somatostatina utilizado. Por exemplo,
36
com o octreotídeo existe uma resposta bifásica: crescimento de células de carcinoma folicular e inibição de células papilíferas. Com isso, demonstra-se uma ligação específica de análogos da somatostatina às membranas de tecidos de CDT, bem como efeitos de crescimento diferentes dependendo da dose e do análogo da somatostatina utilizado [30].
Sabe-se que a proliferação celular requer o equilíbrio entre fatores que estimulam o crescimento celular e sinais citostáticos. In vitro, na célula folicular tireoidiana, a proliferação parece ser principalmente mediada pelo TSH e pelo fator de crescimento semelhante a insulina I (IGF-I) [31]. Por outro lado, foi demonstrado
in vitro, que a somatostatina é expressa em uma linhagem laboratorial de células de
carcinoma tireóide (FRTL-5) e, por ensaios de transfecção, evidenciou-se que a transcrição do gene da somatostatina está sob controle do TSH, revelando que este peptídeo (somatostatina) exerce um efeito citostático, bloqueando o ciclo celular na fase G1. Esse efeito é mediado pela capacidade da somatostatina de restabelecer a expressão do inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) p27kip1, sendo que essa CDK promove sinais proliferativos. [31]
De forma curiosa, in vivo a administração de tetraiodotironina (T4) resulta em uma redução da expressão do RNA mensageiro do TSH e acarreta uma involução de um tumor pituitário tireotrófico (que sintetiza e secreta TSH). A análise do tumor residual dos camundongos tratados com T4 demonstraram um
up-regulation específico do RNA mensageiro para os subtipos SSTR1 e SSTR5 [32]. De forma oposta, no nosso grupo, a suspensão da levotiroxina por 4 semanas acarretou ascensão adequada dos níveis séricos de TSH, com consequente elevação da Tg e aumento da captação do DOTATATO-68Ga. Essa
combinação acarretou maior detectabilidade do DOTATATO-68Ga PET/CT com
TSHe.
De forma controversa, um artigo demonstrou que 14 pacientes com oftalmopatia decorrente de doença tireoidiana tratados com análogos da somatostatina por 3 meses apresentaram exames de SRS negativos enquanto que 4 pacientes do grupo controle (que não receberam a medicação) apresentaram exame de SRS positivo [33]. Entretanto, in vivo (e especialmente em células cancerígenas
de pacientes com CIResT) essa habilidade do T4 e do TSH em modular o crescimento celular é geralmente alterado e o mecanismo exato dessa interação com a somatostatina e os SSTR não é bem estabelecido [30, 31].
Nós também evidenciamos que, embora o câncer de tireóide não seja classificado com um tumor neuroendócrino, os CIResT de fato expressam SSTR, e dessa forma, podem ser pesquisados com análogos da somatostatina radiomarcados. Embora, no geral, não tenha havido diferenças na sensibilidade decorrentes das concentrações séricas do TSH (TSHe ou TSHs), o TSH de alguma forma interferiu na expressão de SSTR, visto que DOTATATO-68Ga PET/CT com
TSHe apresentou captação significativamente mais elevada do que com TSHs além de ter detectado mais metástases em LNs cervicais e à distância. Além disso, na nossa análise por paciente, 7% da população estudada apresentou um local adicional de metástase detectada pelo DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe que
não foi evidenciada pelo PET/CT DOTATATO-68Ga com TSHs. Ainda assim, tanto
DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHs quanto com TSHe apresentaram grande
concordância de achados, com apenas 12,5% dos sítios de lesões discordantes.
Comparação de SRS com DOTATATO-68Ga PET/CT
Em grande parte dos estudos na literatura, os pacientes com CIResT foram submetidos a SRS com TSHs ao passo que em algumas investigações, não fica clara em qual condição hormonal o paciente se encontrava no momento da injeção do radiotraçador [21-23]. Semelhante aos nossos achados, um estudo comparou as imagens de SRS de seis pacientes com CIResT com TSHs versus TSHe e os autores verificaram que ambas as imagens forneciam essencialmente a mesma informação, com apenas um paciente apresentando uma lesão adicional quando a SRS foi realizada com TSHe [34].
Uma vez que os equipamentos de PET/CT apresentam melhor qualidade de imagem, demonstrando maior sensibilidade, quando comparada à qualidade das imagens de SRS (obtidas em câmaras de cintilação convencional), decidimos realizar nossa pesquisa com DOTATATO-68Ga PET/CT a fim de aumentar a
38
Uma outra desvantagem dos estudos de SRS é a dificuldade de quantificar a captação de SRS sendo esta avaliação feita na maioria das vezes por análise visual [20-23]. No nosso estudo pudemos observar um aumento na captação das lesões quando o DOTATATO-68Ga PET/CT é realizado com TSHe. Este
aumento pode ser mensurado pelo SUVmax e teve seu incremento máximo, entre os estudos, em LN cervicais (37%). Hipoteticamente, esse aumento na captação identificada nos equipamentos PET/CT poderia não ter sido percebido visualmente em exames realizados com SRS e por isso, não enfatizado no artigo que comparam diretamente a captação de acordo com os diferentes níveis de TSH no mesmo paciente com CIResT [34].
Comparação de FDG -18F PET/CT com DOTATATO-68Ga PET/CT
O FDG -18F PET/CT já é recomendado pela Associação Americana de
Tireóide (ATA) para estadiamento de pacientes com PCI negativas e Tg > 10ng/ml sendo utilizado como padrão ouro no manejo dos pacientes com CIResT. Alguns autores defendem seu uso mesmo com níveis séricos de Tg mais baixos do que o preconizado a fim de detecção mais precoce de doença [8,9]. Todos os nossos pacientes realizaram o FDG-18F PET/CT com TSHe e com até no máximo 2 semanas após o estudo de DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe. Ainda não é
consenso se as imagens com de FDG-18F PET/CT em pacientes com CIResT devem ser realizadas com TSHs ou TSHe. Um estudo multicêntrico e prospectivo com 63 pacientes demonstrou aumento do número de lesões detectadas pelo FDG
-18F PET/CT após o uso TSH recombinante (rhTSH) quando comparado aos
pacientes com TSHs [35]. Entretanto, uma metanálise que incluiu 168 pacientes demonstrou que em apenas 9% dos pacientes houve alguma alteração da conduta clínica após a realização do estudo com TSHe embora recomende a estimulação do TSH na execução do FDG-18F PET/CT[36]. Diante desse impacto clínico reduzido (9% na metanálise descrita) a ATA não recomenda estimulação do TSH e aponta que estudos comparando o valor real da estimulação do TSH na captação do FDG-18F apresentaram número reduzido de pacientes, metodologia de avaliação variadas e diferentes técnicas de estimulação do TSH e, que dessa forma, não há, todavia, uma indicação formal de qual estratégia deve ser utilizada no FDG-18F PET/CT para
os pacientes com CIResT.
Existe controvérsia na literatura em relação à adição (ou substituição) de um método diagnóstico que avalia a expressão de receptores de somatostatina (com traçadores análogos da somatostatina realizando SRS ou PET/CT) em pacientes com CIResT. Alguns estudos defendem que a avaliação do status da expressão dos SSTR nesses pacientes pode sugerir novas estratégias de tratamento [20-26]. Em contrapartida, outros estudos questionam o benefício nessa estratégia diagnóstica devido ao alto grau de concordância entre as imagens de FDG-18F PET/CT e SRS [37,38]. Por exemplo, um estudo comparou o DOTANOC-68Ga PET/CT com FDG-18F
PET/CT em pacientes com CIResT e demonstrou metástases em 72% vs 65% dos pacientes, respectivamente, mas não houve havido diferença significativa entre os métodos (p = 0,226) [37]. Esses autores avaliaram a sensibilidade entre o DOTANOC-68Ga PET/CT com FDG-18F PET/CT e demonstraram que essa foi
relativamente comparável (86,3% vs 78,4%, respectivamente); porém a especificidade foi maior para o DOTANOC-68Ga PET/CT (100% vs 90.9%,
respectivamente). Ainda, esses autores identificaram concordância excelente para detecção de doença localmente avançada (kappa = 0.92) e moderada para doença LN à distância e pulmonar (kappa = 0.67) [37].
Em contrapartida, estes mesmos estudos que demonstram a concordância do FDG-18F PET/CT com DOTANOC-68Ga PET/CT e DOTATOC-68Ga
PET/CT em lesões tumorais de pacientes com CIResT evidenciam que existe uma diferença de comportamento biológico da doença com lesões adicionais evidenciadas com análogos da somatostatina [37,38]. Sendo que o FDG-18F PET/CT
demonstrou detecção apenas discretamente maior que o DOTATOC-68Ga em
pacientes que ainda possuíam algum grau de positividade na PCI [38]. Já em pacientes com PCI negativa as diferenças de capacidade de detecção se acentuam; sendo que o DOTATOC-68Ga PET/CT pode detectar lesões adicionais em pacientes
com FDG-18F PET/CT e PCI negativos [38,39]. Semelhantemente aos trabalhos acima descritos, observamos que em um dos nossos pacientes (com PCI negativa) uma lesão osteolítica metastática na calota craniana não foi identificada no FDG-18F PET/CT e foi facilmente evidenciada no DOTATATO-68Ga PET/CT tanto com TSHs
quanto TSHe. Esse fato pode ter ocorrido devido a intensa concentração do FDG-18F
40
3), mas o grau de captação de FDG-18F nesta lesão era extremamente baixo.
Admissíveis explicações para a diminuição da especificidade do estudo, como para a discordância também encontrada nos estudos supracitados, pode ser justamente pelo mecanismo de captação diferente que o FDG-18F apresenta
(análogo da glicose com ingresso na célula por meio dos transportadores de glutamina) em comparação com o DOTATATO-68Ga (análogo da somatostatina com
ingresso na célula por meio dos SSTR). Esse efeito de discordância (flip-flop) já foi relatado em outros exames moleculares como para pacientes com CIResT com lesões positivas na PCI que eram negativas no FDG-18F PET/CT e outras lesões
com comportamento inverso positivas no FDG-18F PET/CT e negativas na PCI. É
importante nos questionarmos se o DOTATATO-68Ga PET/CT com TSHe observa
lesões com algum grau de diferenciação ainda não detectáveis pelo FDG-18F
PET/CT [40-41].
Diante disso, nós acreditamos que adicionar análogos da somatostatina radiomarcados (preferencialmente DOTATATO-68Ga PET/CT), no raciocínio
diagnóstico dos pacientes com CIResT aumenta a capacidade de detecção de lesões [37-39]. Tal uso do DOTATATO-68Ga PET/CT deve se dar especialmente nos
casos de FDG-18F PET/CT negativo ou se, independentemente do FDG-18F PET/CT
positivo, as lesões encontradas não são passíveis de abordagem cirúrgica e para as quais se considera PRRT.
FIGURA 3. Mulher (paciente número 1) com 73 anos foi submetida a múltiplas RITs (dose cumulativa = 16,29 GBq) com diagnóstico de CDT há 8 anos (estádio III). Devido a elevação dos níveis de Tg (217 ng/ml), a paciente foi submetida a DOTATATO-68Ga PET/CT que evidenciou lesão osteolítica hipercaptante na calota craniana, não identificada no FDG-18F PET/CT. Em análise retrospectiva do exame de FDG-18F PET/CT (cortes coronais) A) PET B) CT e C) Fusão observa-se captação normal intensa no parênquima cerebral e mínima captação na lesão osteolítica (SUVmax = 2,3). Em contrapartida, os cortes coronais do C) PET D) CT e E) Fusão do exame de DOTATATO-68Ga PET/CT demonstra intensa captação na lesão osteolítica da calota craniana (SUVmax = 4,8).
42
PRRT para pacientes submetidos a DOTATATO-68Ga PET/CT
Uma vez que os radiotraçadores de análogos de somatostatina tem sido úteis para diagnóstico do CIResT, tanto na cintilografia convencional (SRS) quanto com PET/CT, é possível aplicar o conceito Theranostics. Assim, radiotraçadores de análogos de somatostatina são marcados com radioisótopos com características físicas ideais para tratamento, como o Lutécio-177 (177Lu ) e Ítrio-90 (90Y) [15-28].
O radiofármaco atualmente empregado para PRRT no Brasil é o DOTATATO e, por se tratar do mesmo peptídeo utilizado para estadiamento dos nossos pacientes o efeito de aumento de sua captação também ocorrerá na PRRT. Nós demonstramos que, em pacientes com CIResT, há um aumento significativo da captação do radiotraçador de análogos de somatostatina (DOTATATO-68Ga) quando
realizado 4 semanas após a suspensão da levotiroxina. Tal achado é importante quando se considera a PRRT [27, 28].
Quarenta por cento dos nossos pacientes apresentaram recorrência local, 87% apresentaram metástases linfonodais cervicais e 60% metástases em LNs à distância. Ainda, metástases pulmonares foram identificada em 47% dos pacientes. Os valores de SUV que encontramos nos nossos pacientes com CIResT são inferiores aos valores de SUV normalmente encontrados em metástases de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (SUVs na faixa de 15 a 30) [42] .
Porém, um paciente incluído no nosso estudo apresentou lesões metastáticas com captações superiores à captação média do próprio fígado (SUVmax médio = 6,8). A lesão com maior SUVmax era uma recorrência local (SUVmax = 10,8 com TSHs e 13,4 com TSHe). Devido a este achado seria possível o paciente ser tratado com PRRT, uma vez que o paciente não era mais candidato cirúrgico devido a múltiplas cicatrizes cervicais. Nenhum outro paciente apresentou incremento de SUVmax que fosse significativo, provavelmente devido à intensa captação hepática do radiotraçador (SUVmax médio do fígado dos pacientes = 7,3 ± 1,8).
Realizar um estudo que avalie a captação dos análogos da somatostatina é critério essencial prévio a PRRT. A aplicação de PRRT usualmente, em tumores neuroendócrinos, segue o score de Krenning [43]. É comparada a captação de
radiotraçadores de análogos de somatostatina na lesão metastática com a captação hepática. Em geral, o critério de inclusão para PRRT é pelo menos um score II (a intensidade da captação da lesão é pelo menos igual à captação do fígado). Essa escala foi criada para análise visual na SRS, contudo, seu uso tem se expandido com o PET/CT já que há a possibilidade de quantificação, o que torna mais precisa e objetiva a conduta terapêutica. Uma elevada captação no PET/CT DOTATATO-68Ga
pode tornar esses pacientes elegíveis para PRRT [44,45].
Um artigo de revisão sobre PRRT em CIResT explica que, com TSHe, há maior captação dos radiotraçadores peptídeos análogos de somatostatina e tal condição clínica pode ser benéfica ao tratamento com PRRT [6]. Parece haver correlação direta entre a maior captação dos radiotraçadores peptídeos análogos de somatostatina antes de PRRT e um desfecho favorável após PRRT em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos e, dessa forma, hipoteticamente o mesmo deve ocorrer nos CIResT [6]. O nosso paciente apresentava um score de Krenning grau III (i.e., superior à captação hepática) mesmo com TSHs. Ademais, com TSHe, houve um incremento de 27% na captação na mesma lesão.
Um estudo com PRRT utilizando DOTATOC-90Y em três pacientes com
CIResT concluiu que a PRRT foi ineficaz devido a progressão de doença nos seus pacientes. Contudo, apenas um dos pacientes realizou a terapia com 4 ciclos [44]. Por outro lado, um estudo prospectivo que tratou de 11 pacientes com CIResT e PCI negativa com 2 a 6 ciclos de DOTATOC-90Y e avaliou a resposta a terapia utilizando
DOTATOC-68Ga PET/CT observou que a PRRT induziu controle de doença em 63%
dos pacientes (2 pacientes com resposta parcial e 5 pacientes com doença estável) com uma duração de resposta de 3,5 a 11,5 meses. Além disso, a avaliação do volume funcional, pelo DOTATOC-68Ga PET/CT, apresentou diferença significativa
entre as lesões que responderam e as que não responderam utilizando critérios de avaliação de tumores sólidos da organização européia de pesquisa e tratamento do câncer (EORTC) [45]. Assim, o DOTATOC-68Ga PET/CT foi uma ferramenta útil no
acompanhamento desses pacientes sendo a PRRT eficaz na maioria dos pacientes estudados, mesmo que por um curto período de tempo. Além do mais, em tumores neuroendócrinos, a PRRT é segura com mínima toxicidade grau III e IV.
