GIST Tratamento da doença refratária ao imatinib Bruno Vilhena Oncologia Clínica

(1)

GIST

Tratamento da doença refratária ao imatinib

(2)

O receptor KIT

Activation loop

(3)

Inibidores de tirosina

quinase em GIST

• Imatinib e GIST – paradigma da

terapia de alvo molecular em

tumores sólidos.

• Inibidores de tirosina quinase

alteraram história natural da

doença (imatinib e sunitinib).

• Reavaliação de critérios de

resposta e benefício de

tratamento.

Sobrevida global

(4)

Mecanismo de ação –

Imatinib

GIST

(5)

Características

moleculares

• Fenótipo maligno sustentado por via metabólica

exclusiva (na maioria dos casos).

• Presença de mutações com ativação intrínseca

de porções de receptores de fatores de

crescimento com atividade de tirosina quinase

(KIT e PDGFR

α).

• A inibição da tirosina quinase leva à inibição do

crescimento do GIST in vitro.

(6)

Diagnóstico > Tratamento

KIT

GIST

Imatinib

(7)

GIST - Genotipagem

60% 9% 2% 1% 19% 7% 2% 0% KIT éxon 11 KIT éxon 9 KIT éxon 13 KIT éxon 17 KIT WT PDGFRα éxon 18 PDGFRα éxon 12 PDGFRα éxon 14

Chance de resposta de 77%

(8)

Mutações e sensibilidade a

TKI

Éxon Frequência Atividade IM in vitro Localização

Wild type 15-20% + Gástrico

KIT 11 ≈60% +++ Gástrico pp 9 ≈10% + Intestinal 13 K642E 1-2% +++ Gástrico pp 17 N822H/K e D820Y ≈1% +++ Gástrico pp PDGFRα 12 e 14 2-3% +++ Gástrico 18 D842V ≈5% Ø Gástrico 18 não D842V ≈2% +++ ou Ø Gástrico

(9)

Subtipos moleculares

KIT éxon 11 KIT éxon 9

KIT outras mutações PDGFRα D842V PDGFRα não D842V SDHB/SDHC BRAF IGF1R KRAS/NRAS NF1

(10)

Conceitos sobre progressão

Progressão de

doença em imatinib

Fatores

intrínsecos

Fatores

extrínsecos

Resistência

primária

Resistência

secundária

Aderência

Validade

Armazenamento

Posologia

Farmacocinética

Farmacogenômica

Programa de atenção

farmacêutica

Dosagem

sérica

Análise

mutacional

(11)

Aderência

• Aderência (71-76%)

• Farmacovigilância

• Programa de atenção

farmacêutica

49% 19% 32%

Mama – tto Adj Hormonal

Completo Não-aderente Abandono

Mazzeo F et al. Anticancer Res. 2011; 31: 1407-9 Marin D et al. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2381-8

J Clin. Oncol. Published online June 28, 2010

Probabilidade de resposta

(12)

Suspensão de tratamento

R

Imatinib 400mg

Suspensão

58p

Ep 1ª = PFS

PD

Imatinib 400mg

1 ano de tratamento

CR, PR or SD

BFR14

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13. Le Cesne A et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2007 Abstr# 10005. Ray-Coquard IL et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2010 Abstr# 10032.

3 anos de tratamento

5 anos de tratamento

(13)

Suspensão de tratamento

Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13.

Não há benefício na interrupção

de tratamento.

A reintrodução do imatinib leva

a

80% de resposta.

Sobrevida livre de progressão

Sobrevida global

(14)

Nível sérico

Demetri GD et al. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3141-7

Nível sérico do imatinib

Sobrevida livre de progressão

400mg

600mg

(15)

Resistência

• Resistência primária ≅ 12%.

• Resistência secundária:

–

Mutações envolvendo KIT e PDGFRα

1. Novos pontos de mutação.

2. Amplificação genética e aumento de

expressão do receptor.

(16)

Mecanismos de resistência

P P P mTOR Akt

Proliferação

I P P P I P P P P P P

Mecanismo mais comum

KIT

(17)

Mecanismos de resistência

P P mTOR Akt

Proliferação

I P P P P P P P P P P P P I KIT Mutação _{de novo} Amplificação

(18)

Mecanismos de resistência

P P mTOR Akt

Proliferação

PKC I I P P P P P P KIT TGFR Mutação _{de novo} Amplificação Via alternativa

(19)

Mecanismo de resistência

GIST –1ª linha

(20)

Progressão e estratégias

terapêuticas

Progressão:

• Localizada

• Generalizada

Ressecção R0/R1 Sobrevida 1 ano

Resposta 78% 95%

Prog. Localizada 25% 86% Prog. Generalizada 7% 0%

(21)

Cirurgia

Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.

Sobrevida livre de progressão _{Sobrevida global}

Recomenda-se cirurgia quando:

• Doença ressecável e possibilidade de erradicação de todos os focos • Em resposta clínica à terapia alvo ou progressão limitada

(22)

Cirurgia

Resposta TKI

Sobrevida 1 ano

pós-Cirurgia

Sobrevida 3 anos

pós-Cirurgia

Resposta

70-96%

59-85%

Progressão localizada

33-48%

30%

Progressão generalizada

0%

Sobrevida livre de progressão

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6.

(23)

Terapia multimodal

Resposta TKI

Sobrevida 1 ano

pós-Cirurgia

Sobrevida 4 anos

pós-Cirurgia

Resposta

100%

Progressão localizada

86-90%

60%

Progressão generalizada

0-60%

0%

Sobrevida global

DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6.

(24)

Cirurgia em doença

metastática

Impacto em sobrevida?

R A N D M I Z A Ç Ã O GIST metastático Imatinib = 1ano Resposta ou doença estável

Imatinib

prossegue

Imatinib

prossegue

C I R U R G I A _EORTC

(25)

Perspectiva

• A citorredução pode ter impacto na

sobrevida livre de progressão e global por

reduzir a população de células que possam

desenvolver resistência.

(26)

Quimioembolização e

terapias ablativas

Kobayashi K et al Cancer. 2006;107:2833-2841. 1a = 31% 2a = 8% 3a = 5% 1a = 62% 2a = 32% 3a = 20% Mediana = 8,2 meses Mediana = 17,2 meses

Fatores prognósticos

Sobrevida livre de progressão: • + de 5 metástases hepáticas • Apenas 1 aplicação

Sobrevida global:

• Doença hepática extensa • Metástases extra-hepáticas • Progressão após QTEmb

(27)

Sunitinib

R

Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off

Placebo

207p

105p

GIST metastático

PD em Imatinib

PS 0-1

End point 1ário _{Tempo para progressão tumoral}

End point 2ário _{Sobrevida livre de progressão, Sobrevida Global, Taxa de}

Resposta, toxicidade

Fase III

56% Crossover na progressão

Sunitinib Placebo

RP 7% 0%

DE 58% 48%

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Inibidor KIT, PDGFRα

(28)

Sunitinib

Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.

Tempo para progressão de doença

Fadiga, diarréia, náusea, vômitos, estomatite, síndrome mão pé, rash, neutropenia, trombocitopenia,

(29)

Progressão generalizada

Zalcberg JR et al. Eur J Cancer 2005;41:1751-1757. Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338. Progressão generalizada imatinib 400mg Imatinib 800mg 81 dias Resposta parcial = 2,3% Doença estável = 27,1%

Sobrevida livre de progressão

Sunitinib 50mg

MTTP

27 sem

(30)

(31)

Genotipagem em 2

a

linha

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

(32)

Genotipagem em 2

a

linha

Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.

Impacto das mutações 2

árias

no benefício do uso de sunitinib.

Mutação na alça de ativação têm

prognóstico mais reservado que no

sítio de ligação do ATP.

(33)

Genotipagem em 2

a

linha

Doença metastática refratária ao imatinib

• Prognóstico melhor de éxon 9 e KIT WT não

significa que pacientes com mutação primária no

éxon 11 não se beneficiem de sunitinib.

• Mutações secundárias no sítio de ligação do ATP

(34)

Novos caminhos

• Inibidores de KIT: Sunitinib, Nilotinib, Regorafenib, Sorafenib.

• Inibidores de VEGF: Sunitinib, Regorafenib, Pazopanib e Sorafenib

• Inibidores de BRAF: Regorafenib, Sorafenib

• Inibidores de mTOR: Everolimus, Temsirolimus

• Inibidores de Hsp90: IPI504, AUY-922, BIIB021

• Inibidores de Histona deacetilase: LBH589

(35)

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7

R

Nilotinib 400mg bid

Controle

165p

83p

GIST metastático

PD em Imatinib e

Sunitinib

End point 1ário _{Sobrevida livre de progressão}

End point 2ário _{Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTR, TTP, duração}

resposta, toxicidade

Placebo

Placebo + Imatinib

Placebo + Sunitinib

Fase III

Crossover

na progressão

(36)

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7

Revisão radiológica central

Revisão investigador

Nilotinib = 3,6 m

Controle = 3,7 m

Nilotinib = 3,9 m

Controle = 2,3 m

(37)

Nilotinib

Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7 Toxicidade: Dor abdominal Náusea Fadiga Astenia Anorexia Anemia

Intention to Treat 3º linha

Pacientes 248 197

Nilotinib Controle Nilotinib Controle

OS 12,0 m 10,0 m 13,5 m 9,3 m HR (95% CI) 0,84 (0,62-1,15) 0,67 (0,48-0,95) p 0,28 0,02 RP+DE Nilotinib Controle 53% 45%

(38)

GRID

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

R

Regorafenib 160mg

3wk / 1wk off

Placebo

133p

66p

GIST metastático

PD em Imatinib e

Sunitinib

End point 1ário _{Sobrevida livre de progressão}

End point 2ário _{Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTP, taxa de controle}

de doença, toxicidade

Fase III

85% Crossover

na progressão

Regorafenib Placebo RP 4,5% 1,5% DE 71,4% 33,3%

KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E

Inibidor VEGFR1-3, TEK PDGFR, FGFR

(39)

GRID

Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302

Toxicidade Regorafenib Placebo

Qualquer 98% 68% Sínd. mão pé 56% 14% Hipertensão 49% 17% Diarréia 40% 5% Fadiga 39% 27% Mucosite 38% 8% Alopécia 24% 2% Anorexia 21% 8% Rash 18% 3% Náusea 16% 9%

Sobrevida livre de progressão

Regorafenib = 4,8 m

(40)

Masitinib

R

Masitinib 12mg/Kg/d

Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off

23p

21p

GIST localmente

Avançado ou

metastático

PD em

Imatinib

≥ 400mg/d

Fase II

Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off

Progressão

de doença

Adenis A. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 10007

Masitinib Sunitinib PFS mediana 3,9 m (2,6-8,1) 3,8 m (1,9-11,0) OS mediana _NR _{15 m (9,4-22,0)} Surv 18 m _{79% (53-92)} _{53% (9-84)} Surv 24 m 20% (2-55) 0% OS med. éxon 11 _NR _{15 m (9,6-22.0)}

(41)

Impacto tratamento 2

a

_linha

PFS OS 1a_linha Imatinib 400mg 20 – 30 m 55 – 70 m 2a_linha Imatinib 800mg 3 – 4 m NR Sunitinib 7,8 m 13,0 m Vatalanib 4,5 m NR Sorafenib 4,0 m NR Regorafenib 4,8 m 12,0 m Dovitinib 3,6 m 6,2 m

(42)

Linhas adicionais de

tratamento

Imatinib

Sunitinib

Regorafenib

1ª Linha

2ª Linha

3ª Linha

mPFS

24 meses

6 meses

4 meses

www.nccn.org

mOS

(43)

Reintrodução Imatinib

R

Imatinib + Suporte clínico

Placebo + Suporte clínico

GIST localmente

Avançado ou

metastático

PD em

Imatinib e Sunitinib

Fase III

www.clinical trials.gov NCT01151852

40p

(44)

Mecanismos de ativação

KIT P P P I P P P I P P P P P P PDGFRα P P P P P P RAS RAF1 MAPK PI3K PTEN AKT mTOR STAT3 FRAP1 NF-1 HIF-1α Trasncrição BAD Sobrevivência celular Síntese protéica Crescimento celular Ativ. mitocôndria Inibição de senescência e apoptose

(45)

Everolimus

Schöffski P et al. Ann. Oncol. 2010; 21: 1990-8

Progressão em Imatinib Progressão em Imatinib e Sunitinib PFS 4 m 17% 37% mPFS 1,9 m 3,5 m mOS 14,9 m 10,7 m PR+DE 36% 45%

PI3K/AKT/mTOR

(46)

HSP90

Demetri GD et al. ASCO GI 2010; abstr 64

Droga Fase Retaspimicina (IPI-504)* III Ganetespib (STA-9090) II AUY-922 II AT13387 II

(47)

BIIB021

600mg 2x/wk (n=12) 400mg 3x/wk (n=11) FDG-PET RP 25% 18% RECIST RP 0% 0% DE 33% 55% Choi RP 8% 0% DE 17% 36%

(48)

Subtipos específicos

Heinrich MC et al. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4375-84 www.clinicaltrials.gov NCT01243346 Agaimy A et al. J. Clin. Pathol. 2009; 62: 613-6 Hostein I et al. Am. J. Clin. Pathol. 2010; 133: 141-8 www.clinicaltrials.gov NCT01560260 PDGFRα