Depo®-Provera® Subcutâneo acetato de medroxiprogesterona
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Nome comercial: Depo®-Provera® Subcutâneo Nome genérico: a cetato de medroxiprogesterona APRESENTAÇÃO
Depo®-Provera® Subcutâneo 160 mg/mL (104 mg/0,65 mL) em embalagem contendo 1 envelope com se rin ga preenchida de plá stico tra nspa rente desca rtá vel estéril com 0,65 mL de suspensã o injetá vel + 1 a gulha desca rtável.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA SUBCUTÂNEA USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Ca da 0,65 mL de Depo®-Provera® Subcutâneo contém 104 mg de a cetato de medroxiprogesterona.
Excipientes: metilparabeno, propilparabeno, cloreto de sódio, macrogol, p o lisso rb a to 8 0 , f o sfa t o d e só dio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico dodecaidratado, metionina, povidona, hidróxido de sód ioa,
á cido clorídricoa, á gua para injetáveis.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
Depo®-Provera® Subcutâneo (acetato de medroxiprogesterona) é indica do como c on tra ce pt ivo e t a mbé m é indica do para o manejo da dor associada à endometriose.
Uso por Longo Prazo
Uma vez que a perda da densidade mineral óssea pode ocorrer em mulheres na pré-men opa usa , q u e u t iliz a m Depo®-Provera ® Subcutâ neo a longo-pra zo (vide item 5. Advertência s e Preca uções – Advertência s e Preca uções Especiais – Perda da Densidade Mineral Óssea e item 3. Ca racterísticas Fa rmacológica s – Est udo s Clínicos – Estudos de Densidade Mineral Óssea), uma a valiação do risco/benefício, que t a mbém c o nsid ere a diminuição da densidade mineral óssea ocorrida durante a gra videz e ou la ctação, deve ser considerada.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos de Contracepção
Em três estudos clínicos a bertos, a cetato de medroxiprogesterona (1 0 4 m g a dmin ist ra d os a c a da 3 m e se s subcutaneamente), foi a dministrado a mulheres saudáveis, não grávidas, sexualmente ativas, com idades entre 18 e 49 a nos, que desejavam contracepção a longo prazo. Nestes 3 estudos, não foram detectadas ge sta ç õe s e n tre 2.042 mulheres tratadas com acetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, p o r a t é 1 a n o. Em mulheres com menos de 36 a nos de ida de (no início do estudo), a taxa de gra vide z p e lo Í nd ic e Pe a rl n o s ciclos em que nenhum outro método contraceptivo foi utiliza do, foi de 0 gesta ção por 100 mulheres-ano d e u so (a cima do IC 95% = 0,25).
Referências
Trussell J. Contraceptive efficacy. In Hatcher RA, Trussell J, Stewa rt F, Ca tes W, Stewa rt GK, Kowel D, Guest F, Contraceptive Technology: 17th Revised Edition. New York, NY: Irvington Publishers, 1998.
Trussell, J., & Va ughan, B. (1999). Contraceptive failure, method-related discontinuation a nd resumption of use: results from the 1995 National Survey of Family Growth. Family pla nning perspectives, 64-93.
Estudos de Endometriose
A eficá cia do acetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, na redução da dor a ssocia da à endometriose em mulheres com sina is e sintomas de endometriose foi demonstrada em dois estudos controlados por comparador a tivo. Cada estudo a valiou a redução da dor a ssociada à endometriose em 6 meses de tratamento e a recorrência dos sintoma s por 12 meses pós-tra ta mento. Pa cientes tra ta da s com a ceta to de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, por 6 meses receberam uma dose d e 1 0 4 m g a c a da 3 meses (2 injeções), enquanto mulheres tra tadas com microesferas de leuprolida por 6 meses receberam uma dose de 11,25 mg a cada 3 meses (2 injeções) ou 3,75 mg a cada mês (6 injeções). O Estudo 268 foi c o nd uzid o n o s EUA e no Ca nadá e incluiu 274 pacientes (136 no grupo do a cetato d e me dro xip roge ste rona d e a plic a çã o subcutânea e 138 no grupo da leuprolida). O Estudo 270 foi conduzido na América d o Su l, Eu ro pa e Ásia , e incluiu 299 pa cientes (153 no grupo de a cetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, e 1 4 6 no grupo da leuprolida).
A redução da dor foi a valiada utiliza ndo escala Biberoglu e Behrman modificada, que compreende três sintomas reportados por pacientes (dismenorreia, dispareunia, e dor pélvica não relacionada à menstruação) e do is sin a is a valia dos durante o exame pélvico (sensibilida de e enduração pélvicas). Pa ra cada categoria, resposta favo rá v el foi definida como melhora de pelo menos 1 unidade (a gra vidade foi cla ssificada em uma escala de 0 a 3 ) c o m rela çã o à pontuação referente ao nível ba sal (vide Figura 1).
Figura 1 – Porcentagem de respondedores ao final do tratamento (Mês 6 ou última ava li açã o se ta r di o) nos Estudos 268 e 270
Resposta fa vorá vel = reduçã o da gravidade do sintoma ou sinal de ≥ 1 ponto na escala de 0 a 3, quando comparado ao nível basal.
Adiciona lmente, a s pontuações de cada uma das cinco categorias f o ra m c o mbina da s, se n do o t o ta l (sc o re combinado) considerado uma medida global da melhora gera l da doença. Para pacientes com score de nível basal pa ra cada uma das cinco categorias, uma diminuição média de quatro pon tos e m re la ç ã o a o n í vel b a sa l f o i considerada uma melhora clinicamente significativa. Em ambos os estudos, para a mbos os grupos de tratamento, a s a lterações médias obtidas no score combinado a tingiram os critérios de melhora definidos no protocolo. Nos estudos clínicos, o tra tamento com acetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via su bc utâ n ea , f oi limita do a seis meses. Da dos sobre benefícios obtidos com a permanência do tratamento por ma io r t e mpo n ã o estã o disponíveis.
Pa cientes rela taram diariamente a ocorrência e a gra vidade de fogachos (sensação de ondas de calor) 28,6% d a s pa cientes em tratamento com a cetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, rela taram sent ir foga chos (sensação de ondas de calor) moderados ou gra ves no período basal, 36,2% no Mês 3, e 26,7% no Mê s 6 de tra tamento. Da s pacientes em tratamento com leuprolida, 32,8% rela taram sentir f o ga cho s (se nsa çã o d e ondas de calor) moderados ou gra ves no período basal, 74,2% no Mês 3, e 68,5% no Mês 6 de tra tamento.
Referências
Schla ff, W. D., Ca rson, S. A., Lucia no, A., Ross, D., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous injec t ion o f d e pot medroxyprogesterone a cetate compared with leuprolide a cetate in the treatment of e n dome trio sis-a ssoc ia te d pa in. Fertility a nd sterility, 85(2), 314-325.
Crosigna ni, P. G., Lucia no, A., Ra y, A., & Bergqvist, A. (2006). Subcutaneous d e po t m ed roxy proge ste ron e a cetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain. Human Reproduction, 21(1), 248-256.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas
O a cetato de medroxiprogesterona (a cetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona.
Mecanismo de Ação
O a ceta to de medroxiprogesterona é uma progestina sintética (estrutura lmente rela ciona do a o hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir vá rias a ções farmacológicas sobre o sistema endócrino: • Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
• Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidrocortisona; • Diminuição da testosterona circulante;
• Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em a umento do clearance de testosterona e consequente redução de conversã o de a ndrogênios para estrogênios).
Toda s essas a ções resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos a baixo:
Contracepção
Qua ndo o a ceta to de medroxiprogesterona é a dministra do por via pa rentera l à pa ciente na posologia recomendada, inibe a secreção das gonadotrofinas, que, por sua vez, evitam a maturação do folículo e a ovulação e, ca usam espessamento do muco cervical que inibe a entrada de esperma no útero.
Endometriose
A supressã o das concentrações séricas de estradiol e a possível a ção direta do Depo®-Provera® Subcutâneo n a s lesões da endometriose parecem ser responsáveis pelo efeito terapêutico sobre a dor a ssociada à endometriose.
Estudos Clínicos
Estudos de Densidade Mineral Óssea
Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas
Em um estudo clínico controlado não ra ndomizado comparando mulheres a dultas usando o contraceptivo a cetato de medroxiprogesterona injetável (150 mg IM) por até 5 a nos com mulheres que escolheram não usar n e nhuma contracepção hormonal, 42 usuárias de acetato de medroxiprogesterona con clu íra m 5 a nos d e t ra t a me nto e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade mineral óssea após a interrupção do a cetato de medroxiprogesterona. Entre as usuárias de a cetato de medroxiprogesterona, a densidade mineral óssea dimin uiu dura nte os dois primeiros anos de uso, com pequenos declínios nos a nos su b se que nt es. Fo ra m o b serva da s a ltera ções médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4 ,9 3% e -5 ,3 8% a pós 1, 2, 3, 4 e 5 a nos, respectivamente. As reduções médias na densidade mineral óssea do quadril total e c o lo femoral foram semelhantes. Nã o houve nenhuma alteração sign if ic a t iva n a d e nsida de m ine ra l ó ssea da s mulheres do grupo controle durante o mesmo período de tempo.
Recuperação da densidade mineral óssea em mulheres adultas após o tratamento
Na mesma população de estudo houve recuperação parcial da densidade mineral óssea em relaçã o a o s va lo re s ba sais durante o período de 2 a nos a pós a interrupção do uso de a cetato de medroxiprogesterona inje tá vel (1 5 0 mg IM).
Após 5 a nos de tratamento com a cetato de medroxiprogesterona injetável (150 mg IM), a a ltera çã o p e rce nt ual média na densidade mineral óssea em relação aos valores basais foi de -5,4%, -5,2% e -6,1% na coluna, q u a dril tota l e colo femoral, respectivamente, enquanto a s mulheres do grupo controle não tratadas, d ura nt e o m esmo interva lo de tempo, a presentaram alterações médias em relação aos valores basais de +/ - 0 ,5 % o u m en os n os mesmos sítios esqueléticos. Dois a nos após interromper as injeções d e a c eta t o d e m edro xip roge ste rona , a densidade mineral óssea média a umentou em todos os 3 sítios esqueléticos, mas os d é fic it s p e rman ec era m: -3,1%, -1,3% e -5,4% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. No mesmo p ont o d e t e mpo, a s mulheres do grupo controle apresentaram alterações médias em relação aos valores basais de densidade min e ra l óssea de 0,5%, 0,9% e -0,1% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente.
Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade)
O efeito do uso de acetato de medroxiprogesterona injetável (150 mg IM) na densidade min era l ó sse a p or a t é 240 semanas (4,6 a nos) foi a valiado em um estudo clínico a berto não comparativo de 159 a dolescentes d o se x o feminino (12-18 anos de idade) que escolheram inicia r o tra tamento com acetato de medroxiprogest ero na ; 1 1 4 da s 159 participantes utiliza ram a cetato de medroxiprogesterona de forma contínua (4 in j e ç õe s d ura nt e c a da período de 60 semanas) e tiveram a densidade mineral óssea medida na 60ª semana. A densidade minera l ó sse a diminuiu durante os dois primeiros a nos de uso com pouca a lteração no s a n os su bse que nte s. De p ois d e 6 0 sema nas de uso de acetato de medroxiprogesterona, a s a lterações percentuais médias na densidade mineral óssea em rela çã o a os va lores ba sa is fora m de -2,5%, -2,8% e -3,0% na coluna , qua dril tota l e colo femora l, respectiva mente. Um tota l de 73 pa rticipa ntes continuou a usa r a ceta to de medroxiprogesterona por 120 sema nas; as a lterações percentuais médias na densidade mineral óssea em rela ção a os valores basais fo ra m d e -2,7%, -5,4% e -5,3% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente . Um t ota l d e 2 8 p a rt ic ipa n te s continuou a usa r a ceta to de medroxiprogesterona por 240 sema na s; a s a ltera ções percentua is média s na densidade mineral óssea em rela ção a os valores basais foram de -2,1%, -6,4% e -5,4% na coluna, quadril t o t a l e colo femoral, respectivamente.
Recuperação da densidade mineral óssea após o tratamento em adolescentes
No mesmo estudo, 98 pa rticipa ntes a dolescentes recebera m pelo menos 1 injeçã o de a ceta to de medroxiprogesterona e forneceram pelo menos uma medição de seguimento da densidade min era l ó sse a a p ós interromper o uso do acetato de medroxiprogesterona, com o tra tamento de a cetato d e m e drox ipro ge st ero na dura ndo a té 240 semanas (equivalente a 20 injeções de a cetato de medroxiprogesterona) e o se gu im e nt o p ó s-tra tamento estendendo-se por a té 240 semanas a pós a última injeção de a ce ta to d e me dro xip roge ste rona . O número médio de injeções recebidas durante a fase de tra tamento foi 9. No momento da última injeção de acetato de medroxiprogesterona, a s alterações percentuais da densidade mineral óssea em rela çã o a os v a lore s b a sa is fora m de -2,7%, -4,1% e -3,9% na coluna, quadril total e colo femoral, respectivamente. Ao lo n go d o t emp o, esses déficits médios na densidade mineral óssea foram completamente recuperados a pós a desco ntin ua çã o d o a cetato de medroxiprogesterona. A recuperação total exigiu 1,2 a nos na coluna lombar, 4,6 anos no quadril to t a l e 4,6 a nos no colo femoral. O tra tamento de longa duração e o fumo foram associados à recuperação mais le n ta . Vide item 5 Advertências e Preca uções – Advertências e Precauções Especiais – Perda d e d e nsida de m ine ra l óssea .
Relação entre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de acetato de medroxiprogesterona injetável (150 mg IM) por mulheres em idade reprodutiva
Um estudo de coorte retrospectivo para avalia r a associação entre o a cetato de medroxiprogesterona injetável e a incidência de fraturas ósseas foi conduzido em 312.395 mulheres que utilizam contraceptivos no Re in o Un id o. As ta xa s de incidência de fra tura fora m compa ra da s a ntes e depois do início do uso de a ceta to de medroxiprogesterona e ta mbém entre usuária s de acetato de medroxiprogesterona e mulh ere s q ue u t iliz a va m outros contraceptivos sem histórico de uso de acetato de medroxiprogesterona. Entre as mulheres que utiliza vam a cetato de medroxiprogesterona, o uso de acetato de medroxiprogesterona não foi a ssociado a u m a ument o n o risco de fra turas (ra zão da taxa de incidentes = 1,01, IC de 95% 0,92-1,11, comparando o período de seguimento do estudo com a té 2 a nos de observação a ntes do uso do a cetato de m e drox ipro ge st ero na ). No e n ta nt o, a s usuá rias de a cetato de medroxiprogesterona de fato a presentaram mais fra turas do que não usuárias, não a pe na s a pós o primeiro uso do contra ceptivo (RTI = 1,23, IC de 95% 1,16-1,30), ma s ta mbém a ntes do primeiro contraceptivo (RTI = 1,28, IC de 95% 1,07-1,53).
Além disso, a s fra turas nos sítios ósseos específicos característicos de fraturas por f ra gilid a de o st eop orót ica (coluna, quadril, pélvis) nã o foram mais frequentes entre usuária s d e a c eta t o d e m ed roxip roge st ero na e m comparação com não usuárias (RTI = 0,95, IC de 95% 0,74-1,23), nem houve nenhuma evidência de q u e o u so ma is prolonga do do a ceta to de medroxiprogesterona (2 a nos ou ma is) confere ma ior risco de fra tura em comparação com menos de 2 a nos de uso.
Esses da dos demonstram que usuárias de a cetato de medroxiprogesterona têm u m p e rfil d e risc o d e f ra t ura inerentemente diferente de não usuária s por ra zões não relacionadas a o uso do a cetato de medroxiprogesterona. O seguimento máximo nesse estudo foi de 15 a nos e, portanto, não é possível determinar os possíveis efeitos d o a cetato de medroxiprogesterona que possam se estender além dos 15 a nos de seguimento.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: a absorção do acetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea, para atingir n í v e is
tera pêuticos é rela tivamente imediata. A média da Tmáx é a tingida em aproxima da me nt e u ma se ma na a pó s a
injeçã o. O pico da s concentrações de acetato de medroxiprogesterona (Cmáx) varia , ge ra lme nt e, d e 0 ,5 a 3 ,0
ng/mL com uma média de Cmáx de 1,5 ng/mL após uma única injeção subcutânea.
Efeito no local da injeção: o a cetato de medroxiprogesterona subcutâneo foi a dministrado na parte a nt erio r d a
coxa ou no a bdômen para avaliar os efeitos do perfil concentração-tempo de acetato de medroxip roge ste rona . Concentrações de acetato de medroxiprogesterona de vale (Cmin; Dia 91) foram seme lha nt es n o s d ois lo c a is,
sugerindo que o local de injeção não afeta negativamente o efeito contraceptivo.
Distribuição: a liga ção à s proteínas plasmáticas com acetato de medroxip roge st ero na é e m m é dia 8 6 %. A
liga çã o ocorre principalmente com a albumina sérica, nã o ocorre liga ção com SHBG (Globulina de liga ç ã o a os Hormônios Sexuais).
Eliminação: concentrações residuais de a cetato de medroxiprogesterona no final do intervalo de dose (3 mese s)
de a cetato de medroxiprogesterona subcutânea sã o gera lmente abaixo de 0,5 ng/mL, o que é consiste nt e c o m a meia -vida terminal a parente de ~40 dias após a administração subcutânea. A ma ioria dos metabólitos de ace ta to de medroxiprogesterona é excretada na urina como conjugados glucoronídeos com uma pequena parte excretada em forma de sulfatos.
Populações Especiais
Raça: nã o há diferenças aparentes na farmacocinética e/ou farmacodinâmica de acetato de medroxiprogesterona
a pós a dministração subcutânea entre a s mulheres das etnias estudadas. A fa rmacocinética/dinâmica do a cetato de medroxiprogesterona em mulheres asiáticas foi a valiada em um estudo separado.
Efeito do peso corpóreo: nenhum ajuste de acetato de medroxiprogesterona subcutâneo é necessário com ba se
no peso corpóreo. O efeito do peso corpóreo na farmacocinética do acetato de medroxiprogesterona foi a valia d o em um subconjunto de mulheres (n = 42, índice de massa corpórea (IMC) variando de 18,2 a 4 6,0 k g/m2). Os
va lores da AUC0-91 para a cetato de medroxiprogesterona foram de 68,5, 74,8 e 61,8 ng – dia /mL e m m ulh e res
com ca tegoria de IMC ≤ 25 kg/m2, > 25 à ≤ 30 kg/m2, e > 30 kg/m2, respectiva mente. A média da C máx de
acetato de medroxiprogesterona foi de 1,65 ng/mL em mulheres com IMC ≤ 25 kg/m2, 1,76 ng/mL em mulheres
com IMC > 25 à ≤ 30 kg/m2, e 1,40 ng/mL em mulheres com IMC > 30 kg/m2, respect iva ment e. A m é d ia d e
concentrações de vale de acetato de medroxiprogesterona (Cmin) e a s meias-vidas são c ompa rá ve is e n tre o s 3
grupos de IMC.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade: a dministraçã o in t ra muscula r a lo n go -pra z o d e
a cetato de medroxiprogesterona mostrou produzir tumores mamários em cães da ra ça beagles. Nã o há evidênc ia de efeitos carcinogênicos a ssociados com a a dministração oral de a cetato de medroxiproge st e rona e m ra to s e ca mundongos. O a cetato de medroxiprogesterona não foi mutagênico numa sé rie d e e n sa io s d e t ox ic ida de genética in vitro ou in vivo. O a cetato de medroxiprogesterona em a ltas doses é um fármaco a ntifertilidade e, e m ca sos de a ltas doses, pode-se esperar diminuição da fertilidade a té que o tra tamento termine.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Depo®-Provera® Subcutâneo é contraindicado em pacientes com as seguintes condições: grávidas ou com suspeita de gravidez; a pacientes com sangramento vaginal de causa não diagnosticada; a pac i e nte s c om disfunção hepática grave; a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de medroxiprogesterona ou a qualquer componente da fórmula; a pacientes com suspeita de neoplasia mamária ou neoplasia mamária comprovada.
Depo®-Provera® Subcutâneo é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam f i car g r ávi das durante o tratamento.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Gerais
Perda s sa nguíneas vaginais inesperadas durante o tra tamento com Depo®-Pro ve ra ® Su b cutâ n eo d ev em se r investiga das.
Depo®-Provera® Subcutâneo pode causar a lgum grau de retenção hídrica, portanto, deve-se ter ca utela a o trata r pa cientes com condições médicas preexistentes que possam ser a gravadas pelo a cúmulo de líquidos.
Pa cientes com história de tratamento para depressão clínica devem ser monitoradas cuidadosame nt e d u ra n te a tera pia com Depo®-Provera® Subcutâneo.
Alguma s pacientes recebendo Depo®-Provera® Subcutâneo podem a presentar uma diminuição na tole râ nc ia à glicose. Pa cientes diabéticas devem ser cuidadosamente observadas dura nte t e ra pia c o m De p o®-Pro ve ra ® Subcutâneo.
Ha vendo necessidade de exame histológico endometria l ou endocervical, o pa tologista (ou la boratório) deve se r informado de que a paciente está sob tratamento com Depo®-Provera® Subcutâneo.
O médico/laboratório deve ser informado de que o uso de Depo®-Provera® Subcutâneo pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:
• esteroides urinários/plasma (por ex. cortisol, estrogênio, pregnanodiol, progesterona, testosterona); • gonadotrofinas urinárias/plasma (por ex. LH e FSH);
• globulina ligada a hormônios sexuais.
Se ocorrer perda completa ou parcial súbita de visão ou no caso de instalação súbita de p ro pt ose, d ip lo p ia o u enxa queca, a medicação não deve ser rea dministrada a té re a liz a çã o d e e xa mes. Se o s e x a me s re v ela re m pa piledema ou lesões vascula res retinianas, a medicação não deve ser rea dministrada.
A descontinuação do medicamento é recomendada a pacientes que desenvolverem tromboemb olism o v e noso dura nte o tratamento com Depo®-Provera® Subcutâneo.
Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sa ngr ame ntos intermenstruais severos.
Advertências e Precauções Especiais Perda da densidade mineral óssea
O uso de a cetato de injeções de medroxiprogesterona reduz os níveis de estrógeno sérico em mulh e res n a p ré -menopausa e está associado com uma perda estatisticamente significativa da densidade mineral óssea devid o a o a juste do metabolismo ósseo para um nível mais baixo de estrógeno . A p e rd a ó ssea p od e se r m a io r c o m o a umento da duração do uso e pode não ser completamente reversível em a lgumas mulheres. Nã o se sa be se o uso de a cetato de medroxiprogesterona injetável durante a a dolescência e no início da fase a dulta, período crític o d e crescimento ósseo, reduzirá o pico da massa óssea. Ta nto em mulheres a dultas e a dole sc en te s, a re d u çã o d a densidade mineral óssea durante o tra tamento parece ser substancialmente reversível a pós a descontin ua çã o d e injeções de a cetato de medroxiprogesterona e o a umento da produção d e e st ró ge no o va ria n o (v id e it e m 3 . Ca ra cterística s Fa rma cológica s – Estudos Clínicos – Estudos de densida de minera l óssea ). Depois de descontinuar o Depo®-Provera® injetável em a dolescentes, a recuperação total d a d e nsida de m in era l ó ssea média exigiu 1,2 a nos na coluna lombar, 4,6 a nos no quadril total e 4,6 a no s n o c o lo f emo ra l (v id e it e m 3 . Ca ra cterísticas Farmacológicas – Estudos clínicos – Estudos de densidade m in era l ó sse a – R e cu pe ra çã o d a densidade mineral óssea após o tratamento em a dolescentes do sexo feminino).
Em a dultas, a densidade mineral óssea foi observada durante um período de 2 a nos após a d e sco ntin ua çã o d o Depo®-Provera® injetável e a recuperação parcial da densidade mineral óssea média em re la çã o a os v a lore s ba sais foi observada no quadril total, colo femoral e coluna lombar (vide item 3. Características Farmacológic a s – Estudos clínicos – Estudos de densidade mineral óssea – a lterações da densidade mineral óssea e m m ulh ere s a dultas). Um gra nde estudo observacional de usuárias de contra c ep tiv os m ostro u q u e o u so d e a ce ta to d e medroxiprogesterona injetável não tem efeito no risco de fraturas osteoporó tic a s o u n ã o o ste oporó tic a s e m mulheres (vide item 3. Características Fa rmacológicas – Estudos de densidade mineral óssea – Relaç ã o e n tre a incidência de fraturas com o uso ou o não uso de acetato de medroxiprogesterona in j etá v el (1 5 0 mg I M ) p o r mulheres em ida de reprodutiva).
Alterações na densidade mineral óssea em mulheres adultas após 6 meses de tratamento para Endometriose
Em dois estudos clínicos com 573 mulheres adultas com endometriose, os efeitos na densida de m ine ra l ó ssea a pós 6 meses de tratamento com a cetato de medroxiprogesterona, a dminist ra do p or v ia su bc utâ nea , f o ra m comparados aos efeitos do tra tamento com leuprolida durante 6 meses. Após este período, a s p a c ie nte s f ora m observadas por mais doze meses, sem estar sob tratamento.
A proporção de pacientes com diminuição de 5% ou mais da densidade min e ra l ó sse a f o i e st a tist ica me nte significa tivamente maior, em cada período de tempo, no grupo tratado com leuprolida q ua nd o c o mpara do a o grupo tra tado com acetato de medroxiprogesterona, a dministrado por via subcutânea (vide Tabela 2).
Tabela 2. Proporção de pacientes com diminuição de 5% ou mais em relação ao período ba sa l, a pó s 6 meses de tratamento com acetato de medroxiprogesterona, administrado por via subcutâne a, ou leuprolida, e 6 meses após o término do tratamento (Estudos 268 e 270 combinados) Parâmetro da
Densidade Mineral Óssea
acetato de medroxiprogesterona administrado por via
subcutânea n/N* (%)
leuprolida n/N* (%)
valor-p**
Fina l do tra tamento (6 meses de tratamento)
Coluna 12/208 (5,8%) 85/229 (37,1%) <0,001
Qua dril total 1/207 (0,5%) 25/227 (11,0%) <0,001
Na visita de 12 meses (a pós 6 meses sem tratamento)
Coluna 8/166 (4,8%) 32/178 (18,0%) <0,001
Qua dril total 3/166 (1,8%) 25/178 (14,0%) <0,001
* n = número de pacientes com diminuição da densidade mineral óssea ≥5%; n = total de observações. ** qui-quadrado.
Outros métodos contraceptivos ou de tratamento endometrial devem ser considerados na a nálise risco/benefí cio do uso de injeção de a cetato de medroxiprogesterona em mulheres com fatores de risco pa ra o st eop orose t a is como:
• Uso crônico de álcool e/ou tabaco;
• Uso crônico de medicamentos que podem reduzir a massa óssea como anticonvulsivantes ou corticosteroides;
• Baixo índice de massa corpórea e distúrbios alimentares, por exemplo, anorexia nervosa e bulimia; • Doença do metabolismo ósseo;
• História familiar importante de osteoporose.
É recomendado que todas as pacientes tenham uma ingestão a dequada de cálcio e vitamina D.
Contracepção
Na ma ioria das mulheres que utilizam suspensão injetável de a cetato de medroxiprogesterona o bse rva -se u ma modificação do seu padrão de sa ngramento menstrual (por ex.: sa ngramento irregula r ou imprevisível/spot tin g, ra ra mente, a bundante ou sa ngramento contínuo). Quando a s mulheres continuam a usar suspensão in j e tá ve l d e a cetato de medroxiprogesterona, poucas apresentam sangramento irregula r e muitas a presentam amenorreia. O leva ntamento de casos controlados de pacientes em terapia com Depo®-Prove ra ® Su b cutâ n eo p or t e mpo prolongado, constatou a umento discreto ou nulo do risco global de câncer de mama e nenhum aumento do risc o gera l de câ ncer ovariano, de fígado ou de colo uterino, bem como um efeito prolongado protetor, no se n tid o d e reduzir o risco de câ ncer do endométrio na população de pacientes.
Pa cientes em terapia com Depo®-Provera® Subcutâneo a presentaram tendência de aumento de peso d ura nt e o tra tamento.
No ca so de surgimento de icterícia, deve-se considerar a não readministração do medicamento.
Infecções Transmitidas Sexualmente
As pa cientes devem ser a lertadas para o fato de que Depo®-Provera® Subcutâneo não protege contra infec çõ es conhecidas como doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), inclusive infecções pelo HIV (AI DS). De p o ®-Provera ® Subcutâneo é uma injeção estéril e, usa do a dequadamente conforme indicado, não expõe as usuárias a infecções sexualmente transmissíveis. Prá ticas sexuais mais seguras, incluindo o uso corre to e c o n sist e nte d e preservativos, reduzem a transmissão de DSTs a través do contato sexual, incluindo o HIV.
Alguns estudos observacionais descreveram uma a ssociação entre a aquisição da infecçã o p e lo H IV e u so d e a nticoncepcionais injetáveis compostos somente por progestágenos, incluindo Depo®-Provera® Subcutâneo, em mulheres expostas a o HIV a través de rela ções sexuais. Levando em conta a totalidade dos dados d isp on íve is e que os estudos rela tados têm várias limitações metodológicas, não está claro se a associação descrita é ca usal o u é devido a outros fatores. Mulheres que estejam considerando opta r p e lo u so d e c on tra ce pt ivo s in j etá v eis compostos a pena s por progestá genos devem ser informa da s sobre essa s conclusões, sobre a incerteza da existência de uma relação causal e sobre como minimizar seu risco de contrair o HIV.
Ginecologia
Anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrões menstruais errá ticos podem ocorrer a pós a a dminist ra çã o de dose única ou doses múltiplas de Depo®-Provera®Subcutâneo.
Uso durante a Gravidez e Lactação Gravidez
Depo®-Provera® Subcutâneo é contraindicado a mulheres grá vidas.
Alguns rela tos sugerem uma associação entre a exposição intrauterina a fármacos p roge sta cio na is d u ra nte o primeiro trimestre da gra videz e a normalidades genitais em fetos.
Cria nças nascidas de mães com gra videz acidental que a contece de um a dois meses a pós a injeção de a cetato de medroxiprogesterona suspensão injetável, podem estar sob risco a umentado de baixo peso a o nascer que, por sua vez, está a ssociado ao risco a umentado de morte neonatal. O risco a tribuível é ba ixo, uma vez que tais gestações dura nte a terapia com de a cetato de medroxiprogesterona suspensã o in j etá v el sã o in c omuns (v id e it e m 3 . Ca ra cterísticas Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Distrib u iç ã o). Se a p a c ie nte e n gra vida r enquanto estiver utiliza ndo Depo®-Provera® Subcutâneo, ela deve ser informada do risco potencial pa ra o feto.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez. Lactação
O a ceta to de medroxiprogesterona e seus meta bólitos sã o excreta dos no leite ma terno. Nã o há evidência sugerindo que esse fato determine qualquer dano a o la ctente (vide item 3. Caract erí stic a s Fa rma coló gic a s – Proprieda des Fa rmacocinéticas – Distribuição).
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Os efeitos de Depo®-Provera ® Subcutâ neo na ha bilida de de dirigir e opera r má quina s nã o fora m sistematicamente a valiados.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A a dministra çã o de a minoglutetimida concomita ntemente com doses eleva da s de a ceta to de medroxiprogesterona ora l, pode diminuir significa tiva mente a s concentra ções sérica s de a ceta to de medroxiprogesterona. As usuária s de a cetato de medroxiprogesterona oral de a lta-dose devem ser a lertadas pa ra a possibilida de de diminuição da eficácia com a utiliza ção de aminoglutetimida.
O a cetato de medroxiprogesterona é metabolizado in vitro primariamente por hidroxila ção via CYP3A4. Estudos específicos de interação entre medicamentos avalia ndo os efeitos c lí n ic os c o m in d ut ore s o u in ib id o res d e CYP3A4 em a ceta to de medroxiprogesterona nã o fora m conduzidos e, porta nto, os efeitos clínicos dos inibidores ou indutores de CYP3A4 sã o desconhecidos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser conservado em temperatura a mbiente (entre 15 e 30°C), protegido da lu z e pode ser utiliza do por 36 meses a partir da data de fabricação. Nã o refrigerar. Nã o congelar.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Ca ra cterísticas físicas e orga nolépticas: suspensão homogênea branca a esbranquiçada quando misturada.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR CONTRACEPÇÃO
A seringa preenchida de Depo®-Provera® Subcutâneo, deve ser vigorosamente a gitada por 30 segu ndos a nt es do uso, pa ra ga rantir que a dose a ser a dministrada represente uma suspensão uniforme.
O tra tamento com Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser inicia do por um médico ou profissiona l d e sa úde . O medicamento deve ser a dministrado por via subcutânea na parte a nterior da coxa ou a bdômen. Vide Folheto de
Instruções que acompanha o produto.
A dose recomendada é de 104 mg. Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser a dministrado por injeção subc utâ n ea na pa rte a nterior da coxa ou no abdômen a cada 3 meses (12 - 14 semanas). A dose não de ve se r a j usta da p or peso corpóreo (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas). Depo®-Provera® Subcutâneo não foi formulado para a dministração intramuscular.
Autoadministração
Depo® Provera® Subcutâneo seringa preenchida de 104 mg/0,65 mL pode ser a dministrado por um profissional de sa úde ou, quando considerado apropriado pelo profissional de sa úde, a utoadministrado pela paciente. A a dministração de Depo® Provera® Subcutâneo seringa preenchida de 104 mg/0,65 mL deve ser inicia da sob a supervisão de um profissional de sa úde. Após o treinamento a dequado na técnica de injeção e no cronograma d e a dministração, a s pacientes podem autoadministrar Depo® Provera® Subcutâneo serin ga p re e nch ida d e 1 04 mg/0,65 mL se seu profissional de sa úde determinar que é a propria do e com acompanhamento médico, conforme necessário.
Primeira injeção
A primeira injeção de Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser a plicada durante os 5 primeiros dias a pós o in í c io de um ciclo menstrual normal; ou nos 5 primeiros dia s pós-parto se a paciente não estiver mantendo a leitamen to ma terno. Caso a paciente esteja mantendo a cria nça em a leitamento materno e xc lu siv o, a a dmin istra çã o d e Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser rea lizada somente a partir da 6ª semana pós-parto.
Segunda injeção e subsequentes
Se o período entre a s injeções de Depo®-Provera® Subcutâneo for maior do que 14 sema na s, o m é d ic o d e ve certifica r-se que a paciente não esteja grá vida antes da próxima a dministração da medicação.
Trocando de outros anticoncepcionais para Depo®-Provera® Subcutâneo
A troca de outro método a nticoncepcional para Depo®-Provera® Subcutâneo de ve se r f e it a d e f o rma q u e o efeito contraceptivo seja ga rantido com base no mecanismo de a ção de ambos os métodos (por ex., uma paciente que esteja trocando um anticoncepcional oral por Depo®-Provera® Subcutâneo deve tomar a primeira injeção de Depo®-Provera® Subcutâneo no intervalo de 7 dias a pós o dia em que tomou a última pílula).
ENDOMETRIOSE
Depo®-Provera® Subcutâneo deve ser a dministrado por via subcutânea, 104 mg, a cada 3 meses por pelo menos 6 meses. Exames periódicos são recomendados com uma frequência e na tureza a da pta da s a c a da mu lhe r. A menos que haja um diagnóstico prévio de endometriose, não é recomendado adicionar uma progestina e m u ma mulher sem um útero intacto preservado.
INCOMPATIBILIDADES
As formas injetáveis nã o devem ser misturadas com qualquer outro a gente.
9. REAÇÕES ADVERSAS Contracepção
Rea ções a dversa s por Cla sse de Sistema de Órgã os (SOC) e ca tegoria de frequência CIOMS (Council for International Orga nizations of Medical Sciences) lista das por ordem decrescente de gra vidade médica dentro d e ca da categoria de frequência e SOC.
A ta bela a baixo fornece a lista de reações a dversas com frequência baseada em dados de todas as casualidades de estudos clínicos que incluíram mais de 2.053 mulheres que receberam a cetato de medroxiprogestero na p or v ia subcutânea para contracepção. As rea ções a dversas mais frequentemente reportadas (> 5%) foram dor de cabeça (8,9%), metrorragia (7,1%), a umento de peso (6,9%), a menorreia (6,3%) e rea ções no local da injeção (qualquer tipo, 6,1%).
Classe de Sistema de Órgãos Muito comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Rara ≥1/10.000 a <1/1.000 Muito rara ≤ 1/10.0 00 Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidad e a o medicamento* Rea ção a nafilática*, rea ção a nafilactoide*, a ngioedema* Distúrbios do metabolismo e nutrição Retenção de fluído, a umento de a petite, redução de apetite Distúrbios psiquiá tricos Depressã o, insônia , a nsiedade, distúrbio a fetivo, irrita bilida de, redução da libido Distúrbio emocional, a norgasmia Distúrbios do sistema nervoso Tontura, dor de ca beça Enxa queca Distúrbios do ouvido e la birinto Vertigem Distúrbios va sculares Hipertensão, va rizes, fogachos Distúrbios ga strintestinai s Dor a bdominal, ná usea Distensã o a bdominal Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Acne Alopecia , hirsutismo, dermatite, equimose, cloa sma, ra sh Lipodistrofia a dquirida Distúrbios musculoesque léticos e do tecido conjuntivo Dor na s costas, dor na s extremidades Espa smos musculares Distúrbios do sistema reprodutivo e ma ma Menometror-ra gia , metrorragia, menorragia, dismenorreia, a menorreia, va ginite, dor na s mamas
Cisto ova riano, corrimento va ginal, dispa reunia, dor pélvica , secura vulvovaginal, síndrome pré-menstrual, sensibilida de das ma mas, a umento da s mamas
Classe de Sistema de Órgãos Muito comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Rara ≥1/10.000 a <1/1.000 Muito rara ≤ 1/10.0 00 Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis) Distúrbios gera is e condições no loca l da a dministração
Fa diga , rea ção no loca l da injeçã o*, a trofia/recuo/o ndula ções persistentes no loca l da injeçã o*, protuberância/ nódulo no loca l da injeçã o*, dor/ sensibilida de no loca l da injeçã o* Exa mes la boratoriais Aumento de peso, borrã o, colo uterino a normal Enzima hepática a normal Aumento de peso
*rea ções adversas identificadas pós-comercialização.
Observe que pacientes recebendo a cetato de medroxiprogesterona por via intramuscular apresentaram relatos d e respostas anafilá ticas, eventos tromboembólicos e ra ros casos de osteoporose incluindo fraturas osteoporóticas.
Ginecologia – Dor associada à endometriose
A ta bela a baixo fornece a lista de reações a dversas com frequência baseada em dados de todas as casualidades de estudos clínicos de Fa se 3 que a va lia ra m a eficá cia e segura nça de a ceta to de medroxiprogesterona pa ra endometriose. As rea ções a dversa s ma is frequentemente reporta da s (> 5%) fora m sa ngra mento uterino disfuncional (19%), dor de cabeça (12%), metrorragia (10%), náusea (10%) e a rtralgia (6%).
Classe de Sistema de Órgãos Muito comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis) Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade ao medicamento* Rea ção a nafilática*, reação a nafilactoide*, a ngioedema* Distúrbios psiquiátricos Depressã o, insônia,
a nsiedade, distúrbio a fetivo, irrita bilida de, redução da libido Distúrbios do sistema
nervoso
Dor de ca beça Enxa queca, tontura, formigamento, hipersonia
Pa restesia
Distúrbios ca rdíacos Pa lpita ções
Distúrbios va sculares Foga chos
Distúrbios ga strintestinais
Ná usea Distensã o a bdominal Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Alopecia , a cne, dermatite Lipodistrofia a dquirida* Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Artra lgia , dor na s extremidades
Classe de Sistema de Órgãos Muito comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Não conhecida (não pode ser estimada a partir de dados disponíveis) Distúrbios do sistema reprodutivo e mama Sa ngramento uterino disfuncional (irregula r, a umento, diminuição, spotting), metrorragia Menorragia, vaginite, dor pélvica , secura vulvovaginal, dor nas ma mas, sensibilidade na s mamas Cisto ova riano, ga la ctorreia Distúrbios gera is e condições no local da a dministração
Rea ção no local da injeçã o*, a trofia/recuo/ondulaç ões persistentes no loca l da injeção*, fa diga Dor/ sensibilida de no loca l da injeçã o*, nódulos/ protuberância no loca l da injeçã o*
Exa mes la boratoriais Aumento de peso Redução de peso
*rea ções adversas identificadas pós-comercialização.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova via de administração e nova conce ntra ção no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE
O tra tamento de superdose deve ser sintomático e de suporte.
III - DIZERES LEGAIS
MS – 1.2110.0367
Fa rmacêutica Responsável: Lilia na R. S. Bersa n – CRF-SP nº 19167
Registrado por:
Wyeth Indústria Fa rmacêutica Ltda. Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – Sã o Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33
Fabricado e Embalado por:
Pfizer Ma nufacturing Belgium NV Puurs – Bélgica
Importado por:
Wyeth Indústria Fa rmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 26/11/2020.
