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Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
- Artigo de revisão bibliográfica
Título: OLHO - JANELA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Autor: Olga Dulce Sousa de Meneses
Endereço eletrónico: olga.dulce.9@hotmail.com
Orientador: Vasco Miguel Paupério Pinto de Miranda
Endereço eletrónico: vmiranda.oftalmologia@chporto.min-saude.pt
Co-Orientação: Ana Martins da Silva
Endereço eletrónico: anamartins.neurologia@chporto.min-saude.pt
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 Porto
O Aluno:
_______________________________________________________________________
(Olga Dulce Sousa de Meneses)
Orientador:
_______________________________________________________________________
(Vasco Miguel Paupério Pinto de Miranda)
Co-orientadora:
(Ana Martins da Silva)
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Agradecimentos
Ao meu orientador, Dr. Vasco Pinto Miranda, pela paciência, disponibilidade e
auxílio prestado na elaboração desta dissertação.
À minha família pelo exemplo de dedicação ao próximo que mostraram ao longo
dos anos, sem nunca desistirem por mais percalços que a vida tenha lhes trazido.
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RESUMO
IntroduçãoDiversas alterações visuais têm sido documentadas em doenças neurodegenerativas. A Doença de Alzheimer (DA) é a mais comum e não há atitudes preventivas ou curativas a oferecer ao doente. A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente, caracterizada pela perda progressiva de produção de dopamina nos neurónios dopaminérgicos da substância negra. Esta perda também atinge o olho, ao nível dos recetores dopaminérgicos espalhados pelo órgão e das células amácrinas A18 da camada plexiforme interna da retina. A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória e neurodegenerativa, de etiologia auto-imune, que tem, frequentemente, como apresentação clínica inicial, a nevrite óptica.
Objetivo
Sumarizar as disfunções neuroftalmológicas encontradas na DA, DP e EM: (1) as alterações oftalmológicas frequentes; (2) alterações oftalmológicas identificáveis potencialmente úteis para determinar o prognóstico; (3) correlação entre as alterações funcionais da patologia e as alterações da tomografia de coerência óptica.
Metodologia
Recolha de artigos de investigação na PubMed, publicados desde janeiro/2015 até janeiro/2019, usando as palavras-chave (MeSH platform): Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis e Optical Coherence Tomography.
Desenvolvimento
A avaliação da acuidade visual, sensibilidade ao contraste, visão cromática, perimetria, eletrofisiologia visual, angiografia e OCT têm sido utilizados para estudar patologias neuroftalmológicas, sendo frequentemente afetadas nestas. Na DA, a bibliografia recente correlaciona a espessura da retina com o declínio cognitivo. As camadas mais internas da retina são as mais afetadas na DA, facto que sugere que a espessura da camada de células ganglionares e plexiforme interna (CCGPI) possa correlacionar melhor com a gravidade. Na DP, a disfunção visual surge em estadios precoces. A espessura da retina parece, em alguns casos, correlacionar-se com a gravidade e duração da doença, demonstrando que as medidas da OCT podem ser marcadoras da progressão. Na EM, a CCGPI é o melhor marcador para monitorizar a doença, uma que não é afetada pelo edema da nevrite óptica e é fidedigna do grau de atrofia cerebral.
iii Conclusão
Múltiplos estudos de coorte e longitudinais demonstraram alterações oftalmológicas funcionais (acuidade visual, sensibilidade ao contraste e visão das cores) e estruturais (redução da CFNR, volume macular e CCGPI) que são mais frequentes nestas patologias, identificando parâmetros de OCT como candidatos a auxiliar o diagnóstico, monitorização e prognóstico destas patologias. No entanto, a variabilidade de equipamentos, metodologias e pequenas amostras são problemas significativos na comparação entre estes estudos. Reconhecendo isto, foi desenvolvido um consenso para aplicação padronizada da OCT para validá-la no estudo e monitorização terapêutica do doente com EM.
Palavras-Chave: Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis e Optical Coherence Tomography.
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ABSTRACT
IntroductionSeveral visual changes have been documented in neurodegenerative diseases. Alzheimer's Disease (AD) is the most common and there are no preventive or curative attitudes to offer to the patient. Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of dopamine production in dopaminergic neurons of the substantia nigra. This loss also reaches the eye, at the level of the dopaminergic receptors scattered by the organ and the amypin A18 cells of the inner plexiform layer of the retina. Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and neurodegenerative disease of autoimmune etiology, which often has as its initial clinical presentation, optic neuritis.
Objective
This review summarizes the neurophthalmological dysfunctions found in AD, PD and MS, especially: (1) frequent ophthalmological alterations; (2) identifiable ophthalmological changes potentially useful to determine the diagnosis; (3) correlation between the functional alterations of the pathology and the OCT changes.
Methodology
Collection of research articles in PubMed, published from January/2015 to January/2019, using the keywords (MeSH platform): Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis and Optical Coherence Tomography.
Discussion
The evaluation of visual acuity, contrast sensitivity, chromatic vision, perimetry, visual electrophysiology, angiography and OCT have been used to study neurophthalmological pathologies, being frequently affected in these. In AD, the recent literature correlates retinal thickness with cognitive decline. The innermost layers of the retina are the most affected in AD, which suggests that the thickness of the ganglion and internal plexiform layers (CCGPI) may correlate better with gravity. In PD, visual dysfunction appears in early stages. The thickness of the retina seems in some cases to correlate with the severity and duration of the disease, demonstrating that OCT measures can be markers of progression. In MS, CCGPI is the best marker to monitor the disease, one that is not affected by edema of optic neuritis and is reliable for the degree of brain atrophy.
v Conclusion
Multiple cohort and longitudinal studies have shown functional ophthalmologic alterations (visual acuity, contrast sensitivity and color vision) and structural changes (reduction of CFNR, macular volume and CCGPI) that are more frequent in these pathologies, identifying OCT parameters as candidates to diagnosis, monitoring and prognosis of these pathologies. However, the variability of equipment, methodologies and small samples are significant problems in the comparison between these studies. Recognizing this, a consensus was developed for the standardized application of OCT to validate it in the study and therapeutic monitoring of the patient with MS.
Keywords: Parkinson Disease, Alzheimer Disease, Multiple Sclerosis e Optical Coherence Tomography.
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LISTA DE ABREVIATURAS
CFNR – Camada de Fibras Nervosas da Retina
CCGPI – Camada de Células Ganglionares e Plexiforme Interna DA – Doença de Alzheimer
DP – Doença de Parkinson
EDSS - Escala Expandida de Incapacidade EM – Esclerose Múltipla
FD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio de Fourier LCR – Líquido Cefalorraquidiano
MCI - Mild cognitive impairment NFI - Nerve Fibre Indicator
OCT - Tomografia de Coerência Óptica PET – Tomografia por emissão de Positrões PR – Periflebite Retiniana
SD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio Espectral SNC – Sistema Nervoso Central
SS-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Swept Source TD-OCT – Tomografia de Coerência Óptica – Domínio de Tempo
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Índice
INTRODUÇÃO ... 1 ANATOMIA ... 1 SEMIOLOGIA ... 2 OBJETIVOS ... 3 METODOLOGIA ... 3 DESENVOLVIMENTO ... 4 DOENÇA DE ALZHEIMER ... 4Alterações Oftalmológicas Frequentes ... 4
Alterações na retina relevantes no estudo da DA ... 5
DOENÇA DE PARKINSON ... 8
Alterações Oftalmológicas Frequentes ... 9
Alterações na retina relevantes no Estudo da DP ... 9
ESCLEROSE MÚLTIPLA ... 11 Alterações Oftalmológicas na EM ... 12 CONCLUSÃO... 16 DOENÇA DE ALZHEIMER ... 16 DOENÇA DE PARKINSON ... 18 ESCLEROSE MÚLTIPLA ... 19 ANEXOS ... 22
FIGURA 1:REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DO TRAJETO DOS AXÓNIOS DAS CÉLULAS GANGLIONARES DA RETINA. ... 22
FIGURA 2 ... 23
TABELA 1 ... 24
TABELA 2 ... 26
TABELA 3 ... 28
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INTRODUÇÃO
Existem múltiplas patologias neurológicas que podem afetar a via óptica anterior. A sua avaliação pode ser feita através de métodos subjetivos (avaliação da acuidade visual e do campo visual, sendo necessária a colaboração do doente) e objetivos (métodos que avaliam as alterações estruturais na retina).1
Através da análise fundoscópica é possível estimar de forma grosseira se há perda neuronal e subsequente alteração estrutural da via óptica anterior. No entanto, nas últimas 2 décadas verificou-se uma evolução tecnológica acentuada dos exames complementares diagnóstico dedicados a avaliar as alterações estruturais da retina e camada de fibras nervosas, abrindo novas portas à investigação neuroftalmológica destas patologias. Vários estudos afirmam que há uma correlação entre o grau de alteração da função visual e a presença de alterações na camada de fibras nervosas da retina, particularmente na neuropatia óptica glaucomatosa. No entanto, há frentes de investigação em muitas outras patologias neuroftalmológicas.1
Anatomia
A camada de fibras nervosas da retina é constituída pelos axónios das células ganglionares da retina, astrócitos e células de Müller. Os axónios das células ganglionares da retina da mácula nasal projetam-se diretamente no disco óptico, formando o feixe papilomacular, enquanto os axónios da mácula temporal formam um arco em torno dos axónios da mácula nasal, constituindo as fibras remanescentes do feixe papilomacular. Os axónios das células ganglionares da retina não maculares e nasais à fóvea têm um curso em linha reta para o disco óptico, enquanto os axónios não maculares e temporais à fóvea fazem um percurso arqueado em redor do feixe papilomacular e entram no disco óptico pelas margens superior e inferior. Apenas as fibras das células ganglionares da retina localizadas nasalmente à fóvea cruzam no quiasma óptico e penetram em torno de todo o disco óptico. As restantes penetram no disco óptico pelos polos superior e inferior. As fibras do nervo óptico reagrupam-se no bordalete neurorretiniano, dirigindo-se para as partes posteriores da via. É maior inferiormente e é mais fina temporalmente (figura 1).2 As fibras que se
originam na periferia dispõem-se mais internamente na retina e as mais centrais assumem um trajeto mais externo. Portanto, as mais longas estão numa posição mais superficial e as mais curtas são mais profundas na retina. A espessura é menor na periferia e maior nas margens superior e inferior ao redor do disco, em oposição às margens temporal e nasal, que são muito finas. A camada de fibras nervosas da retina diminui com a distância ao disco óptico e é inversamente proporcional à idade e não tem relação com a área do disco.
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Semiologia
Com as pupilas dilatadas e usando um filtro verde, é possível distinguir melhor os defeitos do feixe de fibras nervosas através de oftalmoscopia ou por método de fotografia, como reflexos de fibras estriadas. Contudo, a fundoscopia é um exame semiológico dependente do operador e, em alguns casos, só se deteta a perda da camada de fibras nervosas da retina quando esta ultrapassa os 50%.
Assim, houve a necessidade de criar métodos objetivos para a sua análise. Os principais são:
1. Polarímetro de varredura a laser: Fornece medidas quantitativas e reprodutíveis da camada de fibras nervosas da retina, comprovada através de diferentes estudos. A medida da espessura da camada das fibras nervosas da retina baseia-se nas suas propriedades birrefringentes dos microtúbulos e dos microfilamentos dos axónios das células ganglionares da retina. Como estão dispostos paralelamente, a luz polarizada reflete sobre os mesmos e sofre um atraso na propagação do feixe de laser, que é proporcional à espessura e propriedades ópticas do meio.1
2. Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Método não invasivo e rápido, de obtenção de imagens tomográficas de alta resolução das estruturas internas da retina, geradas por um feixe de luz, medindo o atraso do “eco luminoso” e a intensidade de reflexão de luz (próximo dos infravermelhos) nos tecidos. O processo consiste na projeção de um feixe de luz infravermelho de baixa coerência no olho que consegue penetrar em toda a extensão a retina e retorna pela pupila. Os detetores analisam a interferência que o feixe teve no percurso de retorno e comparam com um feixe-padrão. Através de um algoritmo matemático, consegue-se recriar uma imagem da anatomia da retina do indivíduo. A este processo denomina-se interferometria.3
Atualmente, há duas variantes da tecnologia disponíveis. A primeira utiliza a tecnologia do Time Domain, sendo a versão comercial mais utilizada Stratus-OCT (Carl Zeiss Meditec Inc. Dublin, CA, EUA). Através da medição isolada do tempo de atraso de cada feixe luminoso, gera-se cada pixel do scan. Para se conseguir uma imagem bem definida da seção de tecido, é necessário que o olho seja examinado várias vezes, o que, por sua vez, provoca mais tempo de exposição ao feixe de luz e mais tempo até estarem disponíveis as imagens bi-dimensionais.3, 4
Mais recentemente, foram desenvolvidos dispositivos (Spectral Domain OCT e Swept Source OCT), sob o princípio de Fourier. O Spectral Domain OCT (SD-OCT) é capaz de detetar ecos de baixa coerência que, em interferência com a luz refletida de várias profundidades de tecido, produzem um amplo espectro de frequências. O tecido com menor profundidade produz um sinal de interferência com menor frequência e o tecido com maior profundidade produz um sinal com maior frequência. Estes sinais podem ser detectados simultaneamente, mesmo tendo diferentes profundidades, usando um espectrômetro, ao invés de ajustar a posição do espelho de referência,
3 como é o caso da tecnologia do domínio de tempo. Isso torna a captura de informações mais rápida e eficiente, o que gera imagens a uma velocidade de varredura superior e com imagens seccionais da retina com melhor resolução que o convencional. Também minimiza os artefactos gerados pela movimentação ocular. A sua grande desvantagem é a menor sensibilidade de detetar as frequências mais altas, provenientes dos tecidos mais profundos.5 Por exemplo, uma das versões
mais comercializada deste dispositivo é o Cirrus OCT (Carl Zeiss Meditec). Em oposição, o Swept Source OCT (SS-OCT) utiliza um comprimento de onda maior do que os dispositivos enumerados acima. Apresenta uma maior capacidade de penetrar os tecidos oculares, permitindo visualizar e analisar as diferentes camadas da coróide .6, 7
As OCTs de última geração têm a capacidade de analisar a espessura da camada de fibras nervosas (CFNR) e a mácula, criar imagens tridimensionais da retina e do nervo óptico e consegue distinguir as diferentes camadas retinianas, como a camada limitante externa, fotorrecetores e a camada das células ganglionares. 8-10
OBJETIVOS
Esta revisão sistemática pretende fazer um resumo do conhecimento científico sobre as disfunções neuroftalmológicas encontradas na Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e Esclerose Múltipla, com especial detalhe para: (1) as alterações oftalmológicas frequentes em cada uma; (2) alterações oftalmológicas identificáveis potencialmente úteis para determinar o prognóstico, de forma a identificar marcadores de doença; (3) correlação entre as alterações funcionais da patologia e as alterações do OCT.
METODOLOGIA
Foi efetuada uma recolha de artigos de investigação na PubMed, publicados desde janeiro/2015 até a janeiro/2019. Foram apenas considerados artigos originais ou case reports. As palavras de pesquisa utilizadas foram a combinação dos termos Parkinson Disease + Optical Coherence Tomography, Alzheimer Disease + Optical Coherence Tomography e Multiple Sclerosis + Optical Coherence Tomography. Foram incluídos apenas artigos em língua inglesa. Referências usadas por estes artigos, mesmo mais antigas, foram consultadas sempre que se considerou apropriado e incluídas quando relevantes.
Assim, foram consultadas um total de 276 referências. Todos os abstracts foram analisados e foram definidos como critérios de inclusão a originalidade da pesquisa, o julgamento crítico, a amostra de doentes apresentar apenas uma patologia neurológica e a compreensão da relação entre a disfunção oftalmológica e a história natural da doença neurológica.
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Foram organizados por ordem cronológica, de forma a facilitar a compreensão sobre a evolução do conhecimento nesta área de investigação.
DESENVOLVIMENTO
Doença de Alzheimer
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, que evolui ao longo do tempo e afeta o Sistema Nervoso Central (SNC). É a causa mais comum de demência, afetando a capacidade de realizar atividades de vida diária.11 Atinge cerca de 6% da população acima dos 65
anos e a sua incidência clínica duplica a cada 5 anos, após os 65 anos.12 Esta síndrome é caraterizada
por um conjunto de sintomas e sinais, como por exemplo, dificuldades de memória, alterações na linguagem, alterações psicológicas e psiquiátricas tais como distúrbios de comportamentos, disfunção executiva e impossibilidade da realização autónoma das atividades de vida diária. Há uma grande variabilidade entre os doentes sobre a sua progressão clínica.
Outra entidade que é importante reconhecer, é a Mild cognitive impairment (MCI). É um estadio intermédio da função cognitiva normal entre o normal envelhecimento e o estadio inicial de demência, em que os doentes podem ter um ou mais domínios cognitivos afetados, sem que tal atinja as atividades de vida diária. É considerado um fator de risco para o desenvolvimento de DA.13
A fisiopatologia da DA mantém-se ainda por compreender. A alteração patológica mais precoce no SNC é a amiloidose β, proveniente do processamento anormal da proteína percursora amiloide. O processo neurodegenerativo surge aproximadamente 10 anos antes do início da síndrome clínico de demência.
O seu diagnóstico é verdadeiramente um desafio devido ao recurso a técnicas radiológicas caras, a Ressonância Magnética (RMN) ou Tomografia por emissão de Positrões (PET); invasivas, biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR); ou marcadores genéticos, amiloide sérica, com especificidade e sensibilidade subótimas. Como alternativa diagnóstica, utiliza-se como gold–
standard, a avaliação neuropsicológica. É um exame demorado e que requer avaliação clínica por
diferentes especialistas. Contudo, o diagnóstico definitivo é apenas pela histologia na autópsia.14
Por este motivo, houve a necessidade nas últimas décadas de investigar outras ferramentas diagnósticas, de forma a facilitar a sua deteção precoce.15
Alterações Oftalmológicas Frequentes
Habitualmente, os sintomas visuais surgem num estadio inicial do desenvolvimento da doença, contribuindo para o declínio da qualidade de vida destes doentes. Os mais frequentes que
5 afetam a função visual são os defeitos no campo visual, predominantemente no hemisfério inferior, sensibilidade ao contraste anormal e a alterações na visão cromática, perceção de profundidade e perceção do movimento.
Outras alterações psicofisiológicas como a acuidade visual e as alterações pupilares têm sido bem estudadas na DA, com resultados ambíguos. Adicionalmente, os sintomas visuais mais complexos estão a surgir cada vez mais cedo na história natural da doença, como défices na memória visual e alucinações visuais.16
Os meios complementares de diagnóstico utilizados para analisar estas alterações são dependentes da compreensão, memorização e vigilância do doente, e subsequentemente do estado cognitivo de cada doente. Os seus resultados podem assim ser influenciados pela pior colaboração que estes doentes por vezes têm.17
Alterações na retina relevantes no estudo da DA
As alterações visuais acima referidas têm sido atribuídas às lesões degenerativas, situadas no córtex visual primário e de associação. Contudo, mais recentemente, alguns autores afirmam que as alterações no córtex por si só não conseguem justificar os sintomas visuais dos doentes. Acreditam que o processo neurodegenerativo da DA envolve as células ganglionares da retina e os seus axónios no nervo óptico, uma vez que verificaram a presença de perda axonal, placas beta-amiloide, neurofibrillary tangles e granulovacuolar degeneration (elementos característicos da histopatologia da DA) não apenas no cérebro, mas também na neurorretina, sendo, por isso, esta a base da disfunção visual da DA.
Em 2015, Coppola et. al analisou 11 artigos selecionados, de forma a avaliar a utilidade do OCT no estudo da DA. A maioria dos estudos analisados afirmava que a CFNR se encontra diminuída em todos os quadrantes, independentemente da origem comercial do dispositivo. Esta redução da camada é superior à verificada na amostra de adultos saudáveis, ajustados à idade. Os dados da OCT indicam que há um declínio da espessura da CFNR e do volume e da espessura macular progressiva desde MCI até DA.18
Em 2015, Salobrar-Garcia et al. estudou a mácula e a CFNR em doentes com DA ligeira, com o objetivo de caraterizar o processo de neurodegeneração na retina. Os resultados verificaram uma diferença entre a segmentação da CFNR peripapilar e a espessura da mácula. Apenas a espessura da mácula tinha reduzido significativamente em relação ao grupo de controlo.19
Neste contexto, em 2016, A. Trebbastoni et al. fez um estudo observacional, onde acompanhou 36 pessoas com DA moderada e 36 controlos saudáveis, ajustados à idade, com o objetivo de avaliar as alterações na espessura da CFNR peripapilar, através do uso de SD-OCT, num período de 12 meses, e se estas alterações refletiam o declínio cognitivo. Verificou que a espessura
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da CFNR diminui acentuadamente nos doentes com DA, sendo mais proeminente no quadrante inferior, e correlacionou a diminuição entre a CFNR e o declínio cognitivo.20
Neste mesmo ano, Garcia-Martin et al. avaliou a espessura de 10 camadas de retina, utilizando a tecnologia de segmentação do SD-OCT. A espessura da CFNR, das células ganglionares e plexiforme interna foi significativamente menor nos doentes com DA com maior tempo de doença (≥3 anos; p<0,05). A camada de células ganglionares e a espessura da CFNR correlacionaram-se inversamente com a duração da DA (r = −0,435, p = 0,022; e r = −0,389, p = 0,043, respectivamente) e com os scores do MMSE (r=−0,342, p=0,044; e r=-0,523, p = 0,011, respectivamente).21
Em 2017, Casaletto et al. identificou uma relação entre a integridade da retina e a atrofia do lobo temporal medial em indivíduos neurologicamente assinatomáticos. A redução do volume entorrinal estava significativamente associado com a redução da CFNR (β=0,32, p=0,02), menor volume macular total (β=0,38, p=0,005) e redução do volume da camada de células ganglionares macular (β=0,44, p=0,002). Os indicadores de redução axonal retiniana (i.e., CFNR) e da perda de células neuronais (isto é, células ganglionares maculares) foram associados com lobo temporal medial; mais precisamente, essas relações pareciam ser impulsionadas por associações entre os volumes retiniano e entorrinal. É importante realçar que as relações observadas foram exclusivas do lobo temporal medial e não foram evidentes noutras regiões cerebrais associadas ao envelhecimento geral ou mesmo em áreas afetadas em estágios posteriores da patologia da DA (por exemplo, junção temporoparietal, precuneus), sugerindo alta especificidade da relação da retina aos sistemas neurais envolvidos na memória, em vez de refletir a atrofia global.22
Polo et al. avaliou a relação entre a disfunção visual e as alterações morfológicas na retina, avaliadas por SD-OCT. O parâmetro funcional mais afetado foi a sensibilidade ao contraste e com maior correlação com as medidas estruturais da retina. Uma associação significativa, mas ligeira, entre a visão a cores (medida com os testes Farnsworth e L'Anthony) e a CFNR e os parâmetros maculares foi encontrada na maioria dos sectores (r<0,50, P<0,05). O volume macular foi fortemente associado com o S index de Farnsworth (r=-0,75, P<0,001).23
Em 2017, Cunha et al. estudou 50 olhos de doentes com DA ligeira e 152 olhos de indivíduos saudáveis, utilizando SD-OCT para comparar a espessura da CFNR e da retina globalmente. Verificou que o quadrante temporal superior da CFNR, a espessura global da retina e os setores periféricos e pericentral da retina são mais finos na DA. O coeficiente de correlação de Spearman mostrou uma associação direta entre CFNR no quadrante superior temporal e a espessura da retina nos setores superior pericentral e periférico (RS = 0,41; p <0,001 e RS = 0,28; p <0,001, respectivamente).17
Ainda no mesmo ano, J. Y. Kwon et al. estudou 30 doentes com DA, 30 doentes com MCI e 30 controlos saudáveis, através de SD-OCT. Verificou que a espessura da CFNR no quadrante superior era significativamente menor no grupo de doentes com DA, quando comparado com os
7 controlos saudáveis (p = 0,03) e a espessura da CFNR era também significativamente menor no grupo de doentes com DA relativamente ao grupo com MCI (p=0,01)24, resultados concordantes
estudos anteriores.25, 26
No início de 2018, Wu et al. investigou a espessura da CFNR e da camada de células ganglionares da mácula, através de FD-OCT, em 24 doentes com MCI e 30 controlos saudáveis. Comparativamente aos controlos, os doentes com MCI apresentavam menor pressão intraocular (p<0.05), menor espessura da camada de células ganglionares da mácula (p<0.05) e da CFNR no quadrante temporal, seção superior temporal e temporal inferior (p<0.05). Estes três factores podem suportar a hipótese desta doença ser uma entidade pre-DA e eventualmente progredir para DA.27
Em 2018, Uchida et al. analisou 132 pessoas com mais de 50 anos, com diagnóstico de DA (24 olhos), MCI (22 olhos), demência não-DA (20 olhos), DP (22 olhos) e controlos saudáveis (36 olhos). Avaliaram-se os parâmetros da retina externa, através de Cirrus 4000 HD-OCT, de todos os participantes, e não verificaram diferença estatística entre os diferentes grupos.28 Contudo, o
volume do epitélio pigmentar até à zona elipsoide correlaciona-se com os valores obtidos nos testes cognitivos em todos os participantes (P<0,05). Por sua vez, Ferrari et al., em 2016, utilizando SD-OCT, já tinha referido que a redução global da CFNR só se verificava em doentes com DA moderada (p=0,025), mas não em doentes com DA ligeiro (p=0,042) e nos controlos saudáveis.29
Na DA, as alterações patológicas não são apenas devido ao processo de neurodegeneração, mas também devido a alterações vasculares. Esta afirmação surgiu da descoberta de sinais indicativos de angiopatia amiloide cerebral, alterações focais na microcirculação cerebral e alterações intimamente relacionadas com alterações neurodegenerativas. H. Jiang et al. procurou determinar a taxa de fluxo sanguíneo retiniano e a velocidade desse fluxo nas arteríolas pré-capilares e vénulas pós-pré-capilares em 40 doentes (20 DA e 20 MCI)30. Demonstrou alterações no
fluxo sanguíneo de doentes com DA e MCI, mas sem correlação com a espessura da camada de fibras nervosas da retina e o fluxo sanguíneo da retina. Dois estudos recentes, utilizando fotografia da retina, encontraram anomalias vasculares, incluindo atenuação vascular, redução da rede colateral e alteração da tortuosidade venular.31 Segundo M.P. Bambo et al., a avaliação da palidez
da cabeça do nervo óptico, através da percentagem média de Hb e o conteúdo de Hb no anel externo (anel neurorretiniano) foi calculado pelo software Laguna ONhE. Estavam significativamente menores nos doentes com DA do que nos controlos saudáveis (P <0,005). Poderá ser um biomarcador de perda axonal e da hipoperfusão na DA, mesmo em estadios precoces da doença. As alterações detetadas por este método são consistentes com a redução da espessura da CFNR (P <0,003).31
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Acredita-se que a coroide também seja afetada pela DA. A atrofia dos capilares da coróide ocorre no normal envelhecimento e a acumulação de amilóide dependente da idade também foi demonstrada em ensaios com ratinhos e modelos transgénicos de ratinhos com DA. Gharbiya et al., utilizando SD-OCT, demonstrou uma significativa redução da espessura da coroide (p<0.05), comparativamente com controlos cognitivamente saudáveis, ajustados à idade. Contudo, este padrão de envolvimento da coroide tem várias semelhanças com a degenerescência macular da idade.32
Doença de Parkinson
A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na população idosa. Os sintomas cardinais são os sintomas motores: o tremor em repouso, a instabilidade postural, a bradicinesia e a rigidez postural.33 A histopatologia central da doença é a
destruição seletiva de neurónios dopaminérgicos na substância negra do sistema nervoso central, em particular na região das células amácrinas e das células ganglionares da retina, e a acumulação de inclusões citoplasmáticas de proteínas, denominadas Corpos de Lewis.34
O aparecimento dos sintomas motores é precedido por uma fase prodrómica que pode durar anos. Correlaciona-se com achados patológicos no SNC e autónomo.35 A hiposmia, indigestão,
depressão e insónia podem surgir, mas também podem surgir queixas visuais, como a diminuição da acuidade visual, redução da visão das cores, défice na orientação visuoespacial e alucinações visuais.36 Os neurónios dopaminérgicos podem ser encontrados nas células amácrinas da retina
humana e a dopamina parece ter um papel importante na regulação da informação visual para o córtex visual.
A dopamina tem um papel fundamental no processamento visual da retina e estudos recentes afirmam que, possivelmente, há um défice deste neurotransmissor na retina dos doentes parkinsónicos, sendo a causa dos sintomas visuais na DP.37 Adicionalmente, o tratamento com
levodopa tem demonstrado uma melhoria da sensibilidade ao contraste nestes doentes.38 A
patologia retiniana surge inicialmente como uma diminuição da espessura dos tecidos neuronais antes de se identificarem alterações do nervo óptico39 (Figura 2, em anexo).
O diagnóstico da DP é clínico. Apesar de múltiplos exames neurológicos e alguns desenvolvimentos atingidos nesta patologia nos últimos anos, os exames complementares de diagnóstico ainda não são essenciais para diagnosticar ou confirmar o diagnóstico de DP e são maioritariamente utilizados para excluir outras causas de parkinsonismo.40
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Alterações Oftalmológicas Frequentes
Os doentes com DP apresentam diminuição da função visual, mesmo quando têm acuidade visual normal. Podem ter diminuição da sensibilidade ao contraste, alterações da perceção da cor e dificuldade no processamento espacial. Queixam-se frequentemente também de dificuldades de leitura, diplopia e alucinações visuais.36 Alterações na visão das cores e na sensibilidade ao
contraste também foram descritas. Os potencias visuais evocados atrasados foram demonstrados na DP41, 42 e correlacionam-se com a gravidade dos sintomas motores.43 Alterações no padrão do
eletrorretinograma também se correlacionaram com a gravidade clínica da DP.44, 45
Alterações na retina relevantes no Estudo da DP
Em 2015, Nowacka et al. demonstrou que não há alterações da espessura da retina em doentes com DP em estadios precoces, mas alterações eletrofisiológicas estarão já presentes.46
Nesse mesmo ano, Kaur et al. estudou as alterações estruturais da retina e a sua correlação com a função visual numa amostra de 20 doentes com DP e 20 controlos saudáveis, através do uso de SD-OCT. Acuidade visual, visão de cores e campos visuais não foram afetados, mas a sensibilidade ao contraste foi significativamente pior que os controles (P<0,001). Os valores do eletrorretinograma multifocal no campo central de 2° revelaram diminuição da atividade elétrica foveal, com aumento da amplitude e latência do padrão VER. Redução significativa da CFNR foi observada nos quadrantes médios (P=0,033), superiores (P=0,018) e temporais (P= 0,036). Redução da camada de células ganglionares foi verificada em todos os setores (P<0,003). As alterações funcionais correlacionaram-se significativamente com mudanças estruturais, duração da doença e gravidade, enquanto que as alterações estruturais na retina não se correlacionaram com a duração ou gravidade da doença.47
Em 2015, J. Chorostecki et al. conduziu um estudo de segmentação intrarretiniana48,
semelhante ao conduzido por Garcia-Martín et al., em 201449, utilizando SD-OCT. Estudou 101 olhos
de doentes com DP e 46 olhos saudáveis. Em contraste com os estudos anteriores, não encontraram diferenças significativas na espessura da camada de fibras nervosas da retina peripapilar. Verificaram diminuição do volume macular e da camada complexa interna em doentes com DP. Também em contraste com o estudo anterior, encontraram espessamento da camada nuclear interna e da camada plexiforme externa. A camada das células ganglionares revelou diminuição da espessura que não era estatisticamente significativa.48
De forma semelhante e também em 2015, Bittersohl et al. não encontrou diferenças na espessura da camada de fibras nervosas da retina peripapilar. No entanto, observaram uma redução muito pequena na espessura macular central, atribuída à possível redução da camada fotorrecetora, e uma correlação entre essa redução e a gravidade da doença. Além disso,
10
encontraram reduções maiores na espessura central mínima do olho no lado oposto do corpo que foi mais afetado pela doença, que é a primeira a expressá-lo clinicamente.50
Em 2015, Stemplewitz et al. foi o primeiro grupo de trabalho a usar o polarímetro de varredura a laser em olhos de doentes com DP. Observou que há uma redução da espessura da camada de fibras nervosas da retina inferior (p = 0.01) e um aumento de marcado de Nerve Fibre Indicator (NFI) nos doentes com DP (p = 0.01). NFI é um marcador global calculado com base no mapeamento da espessura da camada de fibras nervosas da retina. Quanto mais elevado o seu valor, mais perda degenerativa ocorreu nas fibras nervosas. Este parâmetro mostrou-se particularmente sensível para distinguir olhos doentes de olhos saudáveis, correlacionando-se com a duração da doença (p = 0.05) e a idade do doente.51
Em 2016, Miri et al. estudou 10 doentes (20 olhos) com DP e 8 controlos saudáveis, com o objetivo de avaliar a correlação entre os potenciais visuais evocados, a sensibilidade ao contraste e a espessura foveal na DP. Eles concluíram que a combinação da latência dos potenciais evocados visuais com o score em Teste do Contraste Pelli Robson e a espessura da camada interna foveal, medida por SD-OCT, aumenta a capacidade de diagnosticar a doença no indivíduo, com uma área de 0,844 abaixo da curva.52
Em 2016, Kromer et al. estudou as alterações microvasculares da retina utilizando SD-OCT. Nos 49 doentes com DP e 49 controlos saudáveis avaliados, não encontraram alterações entre as artérias retinianas, número de veias e o seu diâmetro. As veias retinianas do olho oposto ao lado do corpo mais afetado pela doença apresentaram maior redução de contraste do que a retina do olho contralateral. Isso acrescentaria uma possível nova causa às alterações retinianas que ocorrem na DP, constituindo uma doença vascular da retina.53
Em 2016, Polo V et al. correlacionou a disfunção visual com as alterações morfológicas na retina de 37 pessoas com DP, utilizando SD-OCT, comparativamente a 37 controlos saudáveis. A disfunção visual foi avaliada através da acuidade visual, a visão das cores e sensibilidade ao contraste, tendo sido este último o mais afetado nos doentes com DP. Apesar da tendência geral da diminuição da espessura da mácula e da CFNR, apenas a camada de camada ganglionar e plexiforme interna apresenta uma diminuição da espessura estatisticamente significativa (p=0.005). Neste estudo, os autores encontraram uma boa correlação entre a diminuição da acuidade visual (em especial, em 2,5% de contraste) e a gravidade da doença, avaliada pela escala Hoehn-Yahr (r=0.48, p=0.040).54
Em 2017, Satué et al. publicou o primeiro estudo longitudinal que acompanhou uma amostra de 30 doentes com DP e 30 controlos saudáveis sobre as alterações progressivas visuais na DP, durante 5 anos. Avaliou 3 parâmetros de disfunção visual, a acuidade visual, a sensibilidade ao contraste e a visão das cores, e, através do uso do SD-OCT, avaliou as alterações da espessura
11 macular e das fibras nervosas da retina. Desde o início do estudo, os doentes com DP apresentavam piores resultados nos parâmetros de disfunção visual do que os controlos saudáveis e uma espessura da CFNR diminuída nos quadrantes temporal inferior (P<0,001). e temporal superior (P=0,006). Após 5 anos, os resultados dos parâmetros da disfunção visual pioraram significativamente nos doentes com DP (P<0.016) e as alterações na CFNR foram substancialmente mais graves naqueles setores (P<0,001).55
Ainda, em 2017, Moschos et al. estudou 31 olhos de doentes com DP e 25 olhos saudáveis, usando SD-OCT para avaliar as alterações na espessura da retina e da coroide. Observaram o estreitamento da CFNR em todos os quadrantes (P=0,013), quadrante superior (P=0,007) e temporal (P<0,001). Houve também a redução da camada de células ganglionares da retina (P=0,004) e da coroide na área subfoveal (P<0,001) nos doentes com PD.56 Em oposição, nesse
mesmo ano, García-Martín et al. publicou outro estudo a analisar o papel da coroide na DP, avaliada por SS-OCT. O estudo mostrou, pela primeira vez, aumento da espessura da coroide em quatro áreas concêntricas à área peripapilar em doentes com DP (p<0.0001). Além disso, observou a diminuição da camada de células ganglionares nos setores maculares inferiores, bem como, o espessamento das coroides nas áreas macular e peripapilar em doentes com DP (p<0.005).57
Recentemente, em 2018, Kwapong et al. procurou determinar as alterações microvasculares da retina em doentes com DP em estadios precoces e correlacionar com as alterações morfológicas, avaliada por Angio-OCT. A densidade microvascular da retina diminui nos doentes com DP (r = 0.062, P = 0.032).58
Em 2018, Unlu et at. conduziu uma análise a 58 doentes com DP e 30 controlos saudáveis com o objetivo de correlacionar os achados na segmentação retiniana, avaliados por SD-OCT, e os resultados na eletrorretinografia. Neste estudo, observou-se a redução da espessura das camadas da retina interna e externa, aumento do volume da camada plexiforme externa e atraso nos tempos implícitos e diminuição das amplitudes na eletrorretinografia dos doentes com DP, comparativamente com os controlos saudáveis (P<0,05). A espessura da área foveal e macular não foi significativamente diferente dos controlos. Também constataram que havia uma diminuição mais significativa da CFNR temporal e superotemporal nos doentes com DP bilateral do que DP unilateral (P<0,05), o que sugere que atrofia das células ganglionares é superior nos indivíduos com maior gravidade e maior duração da doença.59
Esclerose Múltipla
A Esclerose Múltipla (EM) é caracterizada por episódios inflamatórios recorrentes que atingem o SNC, causando desmielinização com sintomas de recaída, perda neuronal e disfunção global funcional permanente. Existem marcadores de progressão da doença clínicos e radiológicos
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bem estabelecidos no diagnóstico do tipo de fenótipo da doença e o curso da doença até um grau.60
Contudo, a EM é uma doença bastante heterogénea, com evoluções díspares entre cada indivíduo.61 A maioria dos doentes apresentam lesões cerebrais na RMN, sugestivas de progressão
assintomática da doença, aquando do seu diagnóstico.62 Diversos estudos sugerem que uma
intervenção terapêutica inicial deve iniciar-se no momento em que se identifica o Síndrome Clínico Isolado (CIS), porque altera a história natural da doença ao longo do tempo, prevenindo a evolução da doença.63, 64
Sabe-se que 25-50% dos doentes apresentam nevrite óptica como apresentação inaugural da doença.65 Há várias medidas sensíveis para caracterizar a disfunção visual destes doentes.
Habitualmente, utilizam-se instrumentos simples, como acuidade visual de baixo contraste através do uso da tabela de Snellen, cartões coloridos para avaliar a discriminização das cores e um estudo de imagem altamente sensível para identificar alterações morfológicas da retina, a OCT.66
Alterações Oftalmológicas na EM
Frisen e Hoyt descreveram a presença de alterações qualitativas na CFNR em doentes com EM, através do uso do oftalmoscópio.67 Contudo, só é possível verificar estas alterações, quando
mais de 50% das células ganglionares foram perdidas. Este dado contribuiu para a necessidade de usar a OCT porque tem a capacidade de detetar perdas ligeiras de axónios. Assim, em 1999, Parisi et al. foram os primeiros a investigarem doentes com EM e nevrite óptica, utilizando a OCT.68
Independentemente da recuperação clínica, verificaram que havia uma redução de 46% da espessura da CFNR nos olhos afetados e uma redução de 28% nos olhos contralaterais, comparando com olhos de pessoas saudáveis. Estes dados suportam a ideia que a EM pode ser uma doença neurodegenerativa com uma evolução assintomática.
Em 2005, Trip et al. caracterizou as alterações oftalmológicas na EM após um único episódio agudo de nevrite óptica sem recuperação total da visão. Estudou 25 doentes, 14 com nevrite óptica isolada e 11 com EM. Os doentes foram acompanhados durante, pelo menos, um ano para permitir que a inflamação e o edema desaparecessem das estruturas da retina, aquando do estudo com OCT. Foram estudados também por perimetria automática, potenciais visuais evocados, eletrorretinografia, visão das cores e acuidade visual de alto contraste. Quando comparados com controlos saudáveis, houve uma redução de 33% da CFNR (p<0.001) e 11% (p<0.001) no volume macular. Quando o olho afetado foi comparado com o não afetado, a espessura da CFNR e o volume macular, tiveram uma redução de 27% (p<0.001) e 9% (p<0.001). Ao analisar por quadrantes, houve redução da espessura nos quadrantes superior e inferior, que correspondem aos campos visuais suprimidos na perimetria automática. Verificaram também a associação entre a espessura da CFNR e o volume macular. Ambas as alterações predizem a presença consistente de baixas amplitudes
13 de ondas P100, que possivelmente correspondem à atrofia axonal após um episódio agudo de nevrite óptica.69
Em 2006, Fisher et al. foi o primeiro a avaliar a relação entre a função visual e a espessura da CFNR na EM. Comparou a espessura da CFNR entre olhos com história de nevrite óptica aguda, olhos com EM sem história prévia de nevrite óptica e olhos de controlos saudáveis. Após observar 180 olhos afetados e 72 olhos não afetados, independentemente da presença de história prévia de nevrite óptica, a redução da espessura da CFNR foi superior nos olhos afetados e correlacionava-se fortemente a acuidade visual e a sensibilidade ao contraste. Sugeria ainda a utilização da CFNR como marcador da progressão da doença e utilidade dos testes à função visual como forma de avaliar o outcome clínico em ensaios clínicos. Por fim, este estudo adiantou que a CFNR era afetada de duas formas: perda axonal crónica pela progressão insidiosa da doença e perda axonal aguda devido a agudização da doença.70
Em 2007, Gordon-Lipkin et al. correlacionou a espessura da CFNR, avaliada pela OCT, e a fração de parênquima cerebral, avaliada por RMN. Estes resultados suportam que a quantificação da atrofia axonal na retina é um reflexo das alterações observadas na RMN cerebral.71 Além disso,
nesse mesmo ano, Sepulcre et al. estudou a relação entre a espessura da CFNR, avaliada por OCT, periflebite retiniana (PR) e a atividade da EM. Observaram que a CFNR era mais reduzida no quadrante temporal e associada a novas agudizações e alterações na Escala Expandida de Incapacidade (EDSS). A atrofia da CFNR foi correlacionada com a maior incapacidade permanente e maior duração da doença. A presença de PR foi um fator de risco para novas recidivas nos dois anos seguintes e maior volume de lesão na RMN. A atrofia da CFNR e a presença de PR estão associadas à atividade da doença, sugerindo que a avaliação retiniana deve ser usada como biomarcador da atividade da EM.72
Em 2010, Talman et al. realizou um estudo longitudinal para avaliar a progressão da espessura da CFNR na EM, por um período igual ou superior a 6 meses, e compreender a sua relação com a deterioração da função visual. Os olhos com perda visual apresentavam uma redução mais acentuada da espessura da CFNR do que os olhos com visão preservada.73
Em 2012, na Alemanha, procuraram caracterizar os padrões de lesões na retina provocados pelos diferentes fenótipos de EM. Foram observados 414 doentes e 94 controlos saudáveis no SD-OCT. Os olhos doentes, sem história prévia de nevrite óptica, apresentavam uma redução significativa da espessura da CFNR e do volume macular comparativamente com os controlos saudáveis, independentemente do fenótipo (p<0,001). A espessura da CFNR e o volume macular foram mais reduzidos nos olhos com EM Secundária Progressiva do que nos olhos com EM Remitente-Recorrente. Independentemente do fenótipo, os olhos com história prévia de nevrite
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óptica apresentavam reduções mais acentuadas da espessura da CFNR e do volume macular total.74
Esta conclusão já anteriormente tinha sido postulada por Costello et al., em 2009. 75
Em 2014, Scheel et al. estudou a espessura da CFNR e a sua associação com a lesão na substância branca na EM. Neste estudo, 44 doentes com EM e 30 controlos saudáveis foram submetidos a exames de imagem de difusão por RMN e OCT. Esta investigação concluiu que a espessura da CFNR não só se correlaciona com anisotropia fracional da radiação óptica, mas também com o corpo caloso e anisotropia fracional da substância branca.76 Desta forma,
demonstraram que as alterações na CFNR sugeriam uma lesão na substância branca que excedia uma lesão circunscrita à via óptica.
Saidha et al. estudou post-mortem os olhos afetados com EM e concluiu que a espessura da camada das células ganglionares e plexiforme interna (CCGPI), quando ajustada para a espessura da CFNR, manteve as correlações de significância estatística com os testes de acuidade visual de letras com contraste a 100% (r=0,22; p=0,02), 2,5% (r=0,27; p=0,003) e 1,25% (r=0,29, p=0,001). Já a espessura da CFNR, quando ajustada para a espessura da CCGPI, não tem correlação significativa com os testes de acuidade visual de letras com contraste. Paralelamente, a espessura da CCGPI ajustada para a espessura da CFNR apresentou uma correlação significativa com EDSS (r=0,20, p=0,02), em oposição com a espessura da CFNR (r=0,08, p<0,33).77 Em 2015, Frohman et al.
acompanhou 33 doentes com nevrite óptica aguda com EM, ao longo de 25 meses, realizando exames seriados de função visual e OCT. Ao fim de 4 meses, observou que a média de diminuição da espessura da CCGPI, relativamente ao início do estudo, é 11,4% (p<0,001) e as camadas nuclear externa e dos fotorrecetores tiveram um aumento de 3.4% (p<0,001). Tanto o aumento destas últimas 2 camadas mencionadas como a diminuição da CCGPI estão fortemente correlacionadas (r=0,70 e p<0,001).78
Estes estudos mencionados acima sugerem que a CCGPI seria um melhor biomarcador para monitorizar a progressão da EM do que a CFNR. A espessura da CFNR é afetada pelo edema nos estadios iniciais da nevrite óptica, sobrestimando este valor e não sendo uma representação fidedigna do atingimento da perda axonal e da progressão da doença.
Nesse mesmo ano de 2015, Saidha et al observaram 107 doentes com EM. O objetivo do estudo foi determinar se a atrofia das camadas da retina refletia a atrofia de algumas estruturas cerebrais ao longo do tempo da progressão crónica da doença, de forma a destacar a utilidade da OCT, como indicador fidedigno da lesão do tecido neuronal. Realizaram bianualmente medições com SD-OCT e anualmente exames de RMN cerebrais nos 107 doentes por um período médio de 46 meses.79 A atrofia da CCGPI aparentou ser um espelho da atrofia cerebral, em particular, da
15 doentes com fenótipo progressivo comparando com o fenótipo remitente-recorrente, refletindo o processo fisiopatológico da doença.
Em 2016, o consortium IMSVISUAL (International Multiple Sclerosis Visual) estudou o papel da espessura da CFNR peripapilar como preditor de agravamento da incapacidade em olhos sem história de nevrite óptica. A CFNR com espessura ≤87 μm ou 88μm (medida por Spectralis-OCT ou Cirrus-OCT, respetivamente) apresentavam o dobro do risco de agravarem a incapacidade após o primeiro e após o terceiro ano de follow-up (p=0·001). O risco aumenta até quatro vezes após o terceiro e quinto anos de follow-up (p=0·002).80
Um ponto limitante da pesquisa por OCT era a qualidade da imagem obtida. Como forma de tornar o uso da OCT uniforme nos estudos da EM, foi desenvolvido os critérios OSCAR-IB, em 2012. São sete critérios (obvious problem, poor signal strength, centration of scan, algorithm failure, retinal pathology, illumination, beam placement), com o objetivo de diminuir a variabilidade interoperador.81 Ainda assim, mesmo após a implementação destes critérios na prática clínica, os
estudos com OCT continuavam a apresentar problemas de qualidade. Nesse sentido, o consortium IMSVISUAL decidiu definir guidelines específicas para a utilização da OCT, o que iria fornecer uma via de investigação adequada para o uso do OCT na EM. Estas recomendações foram criadas por 11 neurologistas, 2 oftalmologistas e 2 neurocientistas. Foram publicadas em 2016 com o título, Advised Protocol for OCT Study Terminology and Elements (APOSTEL). Estas recomendações não incluem apenas a análise da qualidade da imagem, mas também um protocolo com os elementos relevantes a estudar na OCT, tais como, o dispositivo de aquisição, as configurações de aquisição, os protocolos de varredura, a imagem de fundoscopia, a análise de dados e as abordagens estatísticas. As recomendações do APOSTEL também fizeram sugestões para harmonizar o uso de nomenclatura e abreviaturas entre os estudos da OCT.82
Deste modo, em 2017, Petzold et al. realizou uma meta-análise, onde analisou todos os artigos (n=40) em que foi usado SD-OCT, para analisar a retina dos doentes com EM, com ou sem nevrite óptica. Atrofia da CFNR peripapilar e CFNR macular ocorreu em olhos afetados pela nevrite óptica, comparativamente com os olhos do grupo de controlo, e nos olhos não afetados pela nevrite óptica, comparativamente com o grupo de controlo. No caso da CCGPI, os olhos afetados pela nevrite óptica foram mais afetados do que os olhos do grupo de controlo e os olhos não afetados pela nevrite óptica do que os olhos de grupo de controlo. Ambas as camadas verificam maior atrofia nos olhos afetados pela nevrite óptica do que os não afetados. Verificaram aumento da espessura da camada nuclear interna aumenta de espessura, o que pode sugerir a atividade inflamatória da doença (p<0.0001).83 Nesse seguimento, Britze et al. demonstrou que a CCGPI está reduzida em
ambos os olhos com e sem nevrite óptica prévia, em relação ao grupo de controlo. A redução é superior nos olhos com nevrite óptica do que nos sem nevrite óptica (p<0.0001).84
16
CONCLUSÃO
Como parte do SNC, a retina partilha um conjunto de características com o cérebro, tais como a sua origem embriológica e características anatómicas e fisiológicas. A sua localização periférica proporciona um excelente local para visualizar de forma não invasiva o processo fisiopatológico de diversas doenças neurodegenerativas85, que, até ao momento, não têm
marcadores de diagnóstico e de estadiamento específicos in vivo.
Doença de Alzheimer
Desde Parisi et al. ter estudado a CFNR em doentes com DA86 até à atualidade, a OCT
ganhou um papel relevante na DA. A perda da integridade da retina foi associada especificamente a menores volumes do lobo temporal mediano, mas não a outras regiões cerebrais.22 A CFNR
também tem sido estudada como um potencial marcador clínico para o diagnóstico precoce da demência e avaliação da progressão da DA. Há uma harmonia entre os estudos recentes no que toca a redução da espessura da CFNR, independentemente da origem comercial do dispositivo usado87, 88. A maioria dos estudos constata uma redução significativa da espessura da CFNR em
todos os quadrantes86, 87, 89, 90, o que sugere que os factores implicados no processo degenerativo
da DA afetam a camada retiniana na sua totalidade.18 Outros autores afirmam que afeta
predominantemente o quadrante superior10, 23, 25, 91-93, o que justificaria os défices no campo visual
inferior descrito pelos doentes de DA. Além disso, a menor espessura da CFNR no quadrante superior pode ser explicado por dois motivos. Primeiro, os axónios da retina superior projetam-se na porção parietal da radiação óptica para o giro cuneal do córtex visual primário, enquanto os axónios da retina inferior o fazem para o giro lingual. Segundo, há maior densidade de placas senis no giro cuneal do que no giro lingual.24 Também afeta o quadrante inferior10, 20, 92, sugerindo que é
a área da CFNR mais sensível e específica em prever o grau de deterioração do estado cognitivo em estadios precoces da DA94, 95.
Quanto ao estreitamento da CFNR, acredita-se que esteja correlacionado com o declínio cognitivo.20, 21 A variabilidade dos resultados acima descritos pode estar relacionada com o declínio
cognitivo, avaliado através do resultado no MMSE.19 Nos estudos, cujos doentes apresentam DA
mais avançada e, em média, resultados mais baixos no MMSE, verificou-se uma redução na espessura da CFNR em todos os quadrantes.86, 96 Contudo, nos estudos com amostras de doentes
com DA em estadios precoces e, em média, resultados superiores no MMSE, não há consenso sobre qual terá sido o primeiro quadrante afetado pelo processo neurodegenerativo subjacente. Enquanto Kesler et al. conclui que é o quadrante superior e inferior da CFNR95, Berisha et al. e
17 Paquet et al. relatam que é o quadrante superior peripapilar.97, 98 Um estudo mais recente verificou
que a espessura da CFNR, apesar de não haver significância estatística, aumentou e diminuiu, consoante o segmento estudado,19 sugerindo que ocorre um processo dinâmico nos estadios
precoces da DA. Pensa-se que a tendência de existirem zonas com maior espessura peripapilar pode estar associada a um processo inflamatório decorrente da morte neuronal90 previamente ao
processo neurodegenerativo. Neste contexto, um estudo recente afirma que só verifica alterações na espessura da CFNR em doentes com DA moderada, mas não em doentes com DA ligeira, suportando esta justificação.29
Por outro lado, o declínio cognitivo é secundário à perda axonal decorrente das alterações patológicas no cérebro dos doentes com DA, que podem ser observáveis pela OCT. Com a evolução da doença, a espessura da camada da retina interna é mais afetada do que a da retina externa.21 A
CCGPI reflete com melhor fidelidade o grau de atrofia axonal na DA e, por isso, as suas espessuras podem potencialmente correlacionar-se melhor com a gravidade da DA do que a espessura da CFNR.21 Deste modo, a CCGPI poderá representar um marcador mais sensível da neurodegeneração
precoce na DA.17, 92, 98-100
Adicionalmente, doentes com glaucoma têm um risco superior de desenvolver demência.101 Acredita-se que o glaucoma partilhe características com a DA, podendo limitar a
utilização da espessura da CFNR como marcador de doença. Contudo, o padrão topográfico de atenuação da camada e a evolução dinâmica nos estadios precoces da DA são elementos diferenciadores.20
A maioria dos artigos sugere que poderá ser útil na deteção precoce de alterações no MCI e DA.17, 28 No entanto, a maioria não verifica diferenças estatisticamente significativas entre doentes
com MCI e DA, à exceção de dois artigos. Um mais antigo, que utiliza TD-OCT, correlaciona o resultado de MMSE e volume macular.25 Um mais recente, que utiliza SD-OCT, aponta diferenças
estatisticamente significativas na redução da espessura da CFNR entre MCI e DA.24 Estes resultados
contraditórios refletem a necessidade de mais estudos nesta área, de forma a uniformizar as conclusões e o possível papel da OCT no diagnóstico precoce da DA. Eventuais fatores que possam ter contribuído para a discrepância de resultados foram: as alterações dinâmicas nas camadas internas da retina na progressão da MCI e da DA, a variabilidade de casos identificados com doença que foram integrados nos estudos e a exclusão de variáveis de confusão, que possam afetar a espessura da retina (como por exemplo glaucoma).
A DA não apresenta apenas alterações patológicas devido ao processo de neurodegeneração, mas também devido a alterações vasculares e na coróide. No entanto, estas alterações necessitam de mais estudos com maiores amostras para que se possa confirmar estes achados.
18
Doença de Parkinson
Relativamente à informação obtida pelos estudos na DP, há uma certa disparidade nos resultados observados, desde a primeira vez que foi estudada em OCT, por Inzelberg et al.102
No que toca à espessura macular avaliada com OCT em doentes com DP, apenas um artigo verifica diminuição na área foveal50, enquanto dois mais recentes sugerem o afinamento em todos
setores, à exceção na zona da fóvea38, 44, e um que não apresenta diferenças significativas23, em
comparação com o grupo de controlo. Tendo em conta dados mais antigos, desde que se começou a estudar a mácula em doentes com DP,103, 104 parece existir uma tendência para a redução,
verificando-se ou não significância estatística, exceto na fóvea. Uma explicação possível é a menor quantidade de fibras nervosas e células ganglionares na fóvea. Como se pensa que o processo neurodegenerativo resulta na perda de células ganglionares e perda axonal, é provável que a zona da fóvea seja menos afetada.40 Contudo, esta discrepância entre os diferentes estudos
provavelmente resulta de apresentarem amostras pequenas, idades avançadas e à utilização de dispositivos com diferentes sensibilidades e metodologias de utilização. Uma forma de contornar este problema seria a realização de um estudo em que a mesma amostra de doentes fosse examinada por diferentes tipos de OCT com a mesma metodologia.
Neste contexto, foram realizados alguns estudos utilizando análise segmentar das camadas da mácula. Algumas das quais dividem a retina em camadas internas e externas enquanto outras fazem uma segmentação completa das 10 camadas da retina.48, 54, 55 As alterações nas camadas
nucleares plexiforme externa e interna são controversas: podem estar diminuídas ou aumentadas, dependendo do estudo de referência. Um dos artigos que verificou o aumento da camada plexiforme externa acredita que este é um achado relevante pois pode corresponder à localização da α-sinucleína na retina na DP.48 Além disso, os artigos selecionados são unânimes sobre o
estreitamento das camadas internas da retina. Estes achados poderão ser explicados devido ao facto das células amácrinas e ganglionares e os seus axónios (que compõem a CFNR), que constituem as principais estruturas retinianas afetadas pela DP, são encontradas nas camadas mais internas da retina.
A espessura da CFNR peripapilar também teve resultados com algumas semelhanças. De salientar, a maioria dos estudos revela uma tendência para a redução da espessura da CFNR, apesar de não apresentarem significância estatística48, 50, 54, 55, à exceção de um artigo mais recente.56 A
CFNR é constituída por axónios das células ganglionares. A sua perda, devido ao processo neurodegenerativo subjacente à DP, poderá ser uma das explicações para a sua redução.40 Além
disso, estudos envolvendo amostras maiores relatam uma tendência para a redução da espessura predominantemente nos setores inferotemporal e superotemporal, além da espessura média.55, 56
19 Alguns estudos, principalmente com uma amostra maior e/ou com follow-up ao longo do tempo de doentes e controlos saudáveis, referem a presença de uma correlação entre a espessura macular e da CFNR peripapilar e a gravidade da DP.50, 55 Estes parâmetros poderiam ser utilizados
como marcadores para a evolução da doença e resposta ao tratamento. Esta correlação pode ser explicada pela perda progressiva de células amácrinas e ganglionares (e a consequente perda de axónios que compõem a CFNR) que ocorre durante a evolução da DP.
A acuidade visual, sensibilidade ao contraste e visão de cores estão correlacionadas com a progressão da DP.54 De facto, pode ser devido à perda progressiva de células ganglionares e à
perda de células dopaminérgicas retinianas durante o processo neurodegenerativo, uma vez que essas células desempenham um papel crucial na sensibilidade ao contraste e na visão cromática.52
Esclerose Múltipla
A EM parece ser uma doença neurodegenerativa.68 Com a evolução da tecnologia, a OCT
ganhou um papel relevante no estudo da EM. Os primeiros dispositivos, utilizando a tecnologia time domain, apenas focavam na pesquisa na CFNR.
A EM está associada com a atrofia das células ganglionares da retina e seus axónios (CFNR peripapilar e CFNR macular).83 A espessura da CFNR encontrava-se reduzida nos doentes com EM,
independentemente da história prévia de um episódio de nevrite óptica. Após um episódio de nevrite óptica aguda, a CFNR está mais reduzida no olho afetado do que no olho contralateral, mas encontram-se ambos os olhos afetados.70, 75, 83
Nos últimos anos, o foco voltou-se para a investigação de outras camadas da retina, dando principal destaque à CCGPI. Acredita-se que a CCGPI é um marcador melhor para monitorizar a doença do que a CFNR, uma que a CFNR é afetada pelo edema nos estadios iniciais da nevrite óptica, sobrestimando estes valores e não tendo uma representação fidedigna da perda axonal.79
Outra vantagem da CCGPI, comparativamente com CFNR, é que atrofia fica detetável cedo.105, 106
Após um episódio de nevrite óptica associada a EM, a redução da CCGPI tornar-se quantificável um mês depois, comparativamente com o valor de referência. Enquanto que, na CFNR, o recomendado é esperar, pelo menos, três meses.107, 108 Adicionalmente, a redução significativa da espessura desta
camada, em doentes sem história prévia de nevrite óptica, pode sugerir que há lesão subclínica desta camada. Por isso, pode-se pensar que ajuda a identificar doentes com EM com elevada de probabilidade de desenvolverem nevrite óptica.109
Os estudos afirmam que estas camadas podem estar afetadas por duas formas. Em doentes com nevrite óptica, o processo de degeneração retrógrada é o responsável. Em doentes sem história de nevrite óptica, a progressão subclínica da mesma pode provocar igualmente degeneração retrógrada.70 Outros autores sugerem que a redução da espessura da CFNR e CCGPI
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possa ser devido a degeneração primária dos neurónios ou lesões da EM na radiação óptica, via degeneração trans-sináptica, provocam degeneração dos axónios das células ganglionares da retina.84, 110
A OCT pode potencialmente ajudar a distinguir os diferentes fenótipos de EM.74, 75 Dois
artigos referem a redução significativa da CFNR no fenótipo secundário progressivo da EM em relação ao fenótipo remitente-recorrente e, por sua vez, do fenótipo remitente-recorrente em relação ao fenótipo síndrome clínico isolado. Esta análise foi feita quer em olhos não afetados quer afetados pela nevrite óptica.79
A disfunção visual, avaliada pela acuidade visual e a sensibilidade ao contraste, tem correlação com a espessura da CFNR. Doentes com EM tem demonstrado, em estudos longitudinais, a redução da espessura da CFNR com ou sem história prévia de nevrite óptica. Os doentes com deterioração da visão parecem ter uma perda da CFNR superior aos que tem a visão preservada.70, 73 A CCGPI também correlacionou-se com a disfunção visual, especialmente a
acuidade visual de letras com contraste a 1,25%.77
A correlação entre a espessura da CFNR e o grau de incapacidade permanente, avaliada pela EDSS, foi verificada e relacionada com a duração da doença.72 Houve correlação significativa
entre EDSS com a espessura da CCGPI, em oposição ao resultado com a espessura da CFNR.77 A
OCT também poderá ter impacto no prognóstico da doença, uma vez que poderá predizer o risco de agravar da incapacidade permanente.80
Vários estudos encontraram associação entre a espessura da CFNR e a CCGPI e os parâmetros de RMN em doentes com EM.71, 76, 79 A retina poderá assim ser um reflexo da atrofia
neuronal subjacente à EM.
Esta revisão teve algumas limitações, especialmente nas primeiras duas patologias mencionadas, o que pode justificar a diferença nos resultados obtidos.
A maioria dos artigos analisados tem uma amostra relativamente pequena. Um número substancial de artigos analisados apresenta menos de 50 doentes (13 na DA, 11 com DP) e nem sempre um número de controlos saudáveis semelhante ao número de doentes. O desenho dos estudos consiste em caso-controlo e coorte, com nivel de evidência baixo. Estes estudos devem apresentar um viés de seleção de casos ou controlos, prejudicando os resultados em direção a uma hipótese específica. Nesse seguimento, outros estudos podem não ter sido publicados por ausência de diferenças significativas, o que poderia ser viés de publicação, embora vários artigos incluídos relatassem a ausência de diferenças significativas em vários parâmetros avaliados.
21 Outro motivo para discrepância dos resultados é a variabilidade entre os diferentes dispositivos utilizados com diferentes sensibilidades e metodologias de utilização. Este facto pode justificar a variabilidade encontrada, por exemplo, na presença ou ausência de redução estatisticamente significativa na espessura de algumas camadas da retina.
Em suma, a rápida evolução tecnológica e massificação do acesso à OCT, aliada à rapidez e facilidade de execução, gerou grande interesse no seu potencial diagnóstico, prognóstico e de monitorização de patologias neuroftalmológicas. No entanto, a variabilidade de equipamentos e metodologias associados à sua contínua evolução, bem como as pequenas amostras dos estudos analisados são impedimentos significativos na sua comparação e reprodutibilidade. Esforços para criar uma metodologia padronizada de utilização na esclerose múltipla tem produzido resultados que suportam a sua utilização no diagnóstico, prognóstico e monitorização de progressão. Iniciativas semelhantes são necessárias na DA e DP.
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