CARACTERIZAÇÃO DA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA: ASPECTOS CLÍNICOS, LABORATORIAIS E TERAPÊUTICOS
GOUVEIA, Isabela Santos, Unitri, isabela.gouveia@hotmail.com.br FERREIRA, Márcia Alves, Unitri, fmarcia385@gmail.com
RESUMO
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa do tecido hematopoético, originada pela translocação dos cromossomos 9 e 22. Essa translocação gera um cromossomo denominado Filadélfia (Ph) e um gene híbrido BCR-ABL, que produz uma enzima quimérica BCR-ABL, a qual possui uma intensa atividade tirosino quinase, ocasionando a desordenada proliferação das células mieloides malignas na medula óssea. A LMC evolui em três fases: crônica, acelerada e aguda. A doença é caracterizada clinicamente por uma acentuada leucocitose com desvio à esquerda, com granulócitos neutrófilos em todas as fases de maturação. Os exames mais empregados para diagnóstico e acompanhamento da evolução terapêutica são o mielograma, citogenética e FISH. Um grande progresso no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento dos inibidores da tirosino quinase (ITK), como o mesilato de imatinibe (MI). Esta droga melhora a indução de respostas hematológicas, citológicas e moleculares com alto índice de sobrevida em pacientes recém-diagnosticados com LMC. Este estudo apresenta uma revisão da leucemia mieloide crônica (LMC), destacando seus aspectos moleculares, clínicos e laboratoriais, bem como elencar os exames de diagnóstico e a evolução de seu tratamento.
Palavras-chave: Leucemia mieloide crônica. Doenças mieloproliferativas. Inibidores de tirosino quinase.
INTRODUÇÃO
Um dos grandes problemas de saúde que acomete a população, em um nível cada vez mais crescente, são as neoplasias malignas, também designadas como cânceres. Dentre elas, destacam-se as leucemias, que são um tipo de câncer no sangue que provoca a proliferação descontrolada dos leucócitos (INCA, 2016).
A etiologia das leucemias ainda não está completamente elucidada, assim como em outros tipos de câncer. Estudos buscam entender melhor esta doença e traçar uma relação entre diversos fatores e o processo de leucemogênese. Acredita-se que o aparecimento das hemopatias malignas depende da interação
de fatores ambientais, individuais e herança genética. Dentre estes fatores os mais correlacionados são as exposições às substâncias químicas tóxicas, radiações (tipo gama ou beta) e repetidas infecções virais (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005; FERREIRA et al., 2012).
As leucemias são classificadas nas categorias mieloide ou linfoide de acordo com a linhagem envolvida e, em crônicas ou agudas, de acordo com a maturidade das células. As leucemias agudas são caracterizadas por uma proliferação rápida e intensa de células indiferenciadas, jovens, denominadas blastos. Já, as leucemias crônicas são de progressão lenta e afetam as células mais diferenciadas, maduras (ONCOMED, 2016).
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia maligna da medula óssea, a qual atinge a célula tronco hematopoiética em decorrência de uma mutação adquirida, provocando uma proliferação descontrolada das células de linhagem mieloide. A LMC foi a primeira doença oncológica associada a uma anomalia genética. Demonstrou-se que a mutação é resultado de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 t(9:22)(q34;11), formando assim o cromossomo Filadélfia (Ph). Presente em 95% dos pacientes com LMC, o cromossomo Ph é formado pela junção da região do gene BCR do cromossomo 22 com o gene ABL do cromossomo 9, gerando o gene híbrido BCR-ABL, que produz uma proteína com intensa atividade tirosino quinase, sendo responsável pela patogenia da LMC (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011).
A LMC constitui cerca de 20% das leucemias do adulto e sua incidência é de 1,6 casos/100.000 habitantes/ano, havendo uma discreta predominância no sexo masculino, com idade média do diagnóstico aos 55 anos. A ocorrência da doença em jovens é rara, menos de 10% dos casos acometem indivíduos com menos de 20 anos (CORTES, 2004).
A LMC é subclassificada de acordo com os exames clínicos e laboratoriais em fase crônica (FC), fase acelerada (FA) e fase aguda ou blástica (FB). Na FC ocorre uma multiplicação anormal e intensa das células granulocíticas, as quais mantém o poder de diferenciação, sendo a doença de fácil controle. Posteriormente, em um período de tempo variável, o clone leucêmico perde a
capacidade de diferenciação e a doença passa a ser de difícil controle (FA) e progride para a FB (CORTES; KANTARJIAN, 2003).
Em sua fase inicial, a LMC se desenvolve lentamente, assim, o tratamento específico para estes pacientes é primordial no controle da doença, visto que esta pode progredir para as fases acelerada e aguda, levando o paciente a óbito se não tratada (LOPES; ABREU, 2009).
O diagnóstico da LMC muitas vezes é difícil, pois o aparecimento de sinais e sintomas da doença é normalmente insidioso. Nestes casos, muitos pacientes são diagnosticados acidentalmente durante exames clínicos ou de sangue realizados por motivos diversos ou até de rotina no hemograma. Os sintomas iniciais podem ser vagos e não específicos, se tornando mais acentuados à medida que a doença progride (HAMERSCHLAK, 2008).
A maioria dos sintomas da forma avançada da LMC se deve ao fato de que as células malignas substituem as células normais da medula óssea e sangue periférico. Os sintomas apresentados são mal-estar, cansaço fácil e falta de fôlego durante atividade física. Podem ainda apresentar palidez resultante da anemia, desconforto no lado esquerdo do abdômen devido à esplenomegalia, suor excessivo, perda de peso e intolerância a temperaturas mais altas (ABRALE, 2012).
O diagnóstico laboratorial da LMC pode ser realizado através de análises morfológicas do sangue periférico por meio do hemograma, mielograma, cariótipo, hibridação in situ por fluorescência (FISH), biópsia de medula óssea (BMO) e pesquisa do transcrito BCR/ABL por RT-PCR (reação em cadeia da polimerase) (CHAUFFAILLE, 2010).
As terapias convencionais para o controle da LMC são a quimioterapia com agentes como hidroxiuréia (HU), terapias medicamentosas com interferon-α (IFN-interferon-α) e o transplante alogênico de células precursoras hematopoéticas. Porém, essas opções apresentam restrições com respeito à eficácia e tolerabilidade (STONE, 2004).
O tratamento da LMC avançou consideravelmente, ocorrendo uma revolução no tratamento da doença nos últimos anos. Surgiram os chamados inibidores de tirosino quinase, que mudou a terapia convencional. O imatinibe foi
o primeiro deles a ser aprovado pelo Food and Drugs Administration (FDA), nos EUA e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil. O imatinibe apresenta respostas hematológicas e citogenéticas surpreendentes, somente demonstradas anteriormente com o transplante de medula óssea (DRUKER et al., 2006; BACCARANI et al., 2006).
Diante da importância do tema, este artigo teve como objetivo discorrer sobre os aspectos clínicos e laboratoriais da leucemia mieloide crônica (LMC), tendo como objetivos específicos descrever os aspectos moleculares da LMC, bem como elencar os exames de diagnóstico e a evolução de seu tratamento.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma pesquisa qualitativa descritiva de uma revisão da literatura. Foi realizada uma busca eletrônica de artigos publicados entre os anos de 2001 a 2016 nos bancos de dados da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library Online (SCIELO), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Google Acadêmico.
Para a inclusão de artigos científicos, foram utilizados aqueles que em seu contexto apresentavam os dados necessários para a explicação minuciosa, detalhada, rigorosa e exata ao assunto proposto neste trabalho de pesquisa científica.
Foram utilizadas como estratégia de busca os descritores: leucemia mieloide crônica, doenças mieloproliferativas e inibidores de tirosino quinase.
FISIOPATOLOGIA DA LMC
As células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) são formadas na medula óssea a partir de uma célula indiferenciada pluripotente, denominada célula-tronco ou stem cell. Inicialmente, a célula-tronco se diferencia em dois tipos, cada tipo comprometido com a formação de uma linhagem hematológica. A linhagem mielóide dá origem aos eritrócitos, plaquetas, granulócitos
(neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e monócitos, e a linhagem linfóide origina os linfócitos (LORENZI, 2006a).
Conforme a figura 1 mostra, a granulopoese, ou seja, a formação e a diferenciação dos leucócitos granulocíticos, normalmente se faz pela diferenciação da célula-tronco, que sob a ação de fatores estimuladores (interleucinas) se diferenciam nas seguintes células: mieloblasto, promielócito, mielócito, metamielócito, bastonete e neutrófilo segmentado (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Figura 1. Processo de diferenciação dos neutrófilos
Fonte: LORENZI, 2006a
No sangue periférico devem ser encontradas em condições normais apenas células maduras (bastonete, neutrófilos e monócitos). Raramente células ainda imaturas são vistas na circulação em condições fisiológicas (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
A LMC é uma doença clonal caracterizada por uma proliferação de células mielóides granulocíticas que mantêm sua capacidade de diferenciação, resultando em uma granulocitose progressiva em decorrência de anomalia na célula-tronco da medula óssea (VENDRAME-GOLONI et al., 2006).
Estima-se que a causa primária da LMC seja o aumento de células indiferenciadas relacionadas com a granulopoese. Várias condições foram propostas para explicar o motivo desse aumento, dentre elas a falha na resposta de células jovens aos fatores reguladores (estimuladores e inibidores) da granulocitogênese (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Os primeiros casos de LMC foram descritos em 1845. Em 1960 foi identificado o cromossomo Filadélfia (Ph) em pacientes com LMC. Pela primeira vez na história da medicina, foi descrita a associação entre uma anormalidade cromossômica e uma doença oncológica (FUNKE et al., 2010; BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
O encontro da anomalia cromossômica, denominado translocação t(9:22), presente em mais de 90% de casos de LMC típica, sugeriu que esta pudesse ser a origem da doença. A alteração cromossômica, segundo alguns autores está relacionada com fatores ambientais tais como exposição à radiações (raios X, radiação atômica); intoxicação por drogas (benzeno) ou ainda repetidas infecções virais (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Em 1983, demostrou-se que a alteração cromossômica entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 era resultado da translocação recíproca entre o gene ABL (Albelson Murine Leukemia) localizado no cromossomo 9, com o gene BCR (breakpoint cluster region) no cromossomo 22, formando assim o cromossomo Ph (figura 2). O gene híbrido BCR-ABL gerado, produz uma proteína com atividade tirosino quinase elevada, sendo responsável pela patogênese da LMC (FUNKE et al.; 2010; BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
Figura 2. Cromossomo Filadélfia (Ph).
Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22.
Fonte: sfipoporto.blogspot.com.br
A intensa atividade da tirosino quinase induz a proliferação intensa na medula óssea de um clone de células mielóides malignas, com consequente elevação destas células no sangue periférico. Os mecanismos principais resultantes da mieloproliferação constante das células malignas, são a alteração da adesão de células progenitoras às células estromais e à matriz extracelular, a manutenção de um sinal mitôgenico constante e a resistência de apoptose celular (LOPES; ABREU, 2009).
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras, diferente do encontrado nas leucemias agudas. A diferenciação ocorre preferencialmente para a série granulocítica, levando ao acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos, pró-mielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos (<5%), conforme mostrado na figura 3. Os eosinófilos e basófilos encontram-se elevados, pois também são granulócitos. Os monócitos e as plaquetas podem aumentar (monocitose, trombocitose), porém, o número de hemácias tende à redução devido a hipercelularidade medular neoplásica, que inibe a eritropoiese resultando em anemia (HOFFBRAND; PETTIT; MOSS, 2004).
Figura 3. Esfregaço de sangue periférico (LMC). Neutrófilos em várias fases de maturação.
Fonte: minutoenfermagem.com.br
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ACHADOS LABORATORIAIS
A LMC caracteriza-se clinicamente por duas ou três fases: a primeira é a fase crônica (FC), que pode ser precedida ou não por uma fase acelerada (FA), e a última, a fase blástica (FB). Em torno de 90% dos pacientes são diagnosticados em FC, sendo que 20 a 45% são assintomáticos (BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
Na FC da doença, os pacientes apresentam como aspecto clínico marcante uma leucocitose com desvio à esquerda e esplenomegalia. As manifestações clínicas comuns são sintomas como fadiga, fraqueza, perda de peso, sudorese noturna, febre e desconforto abdominal (CHAUFFAILLE, 2010; BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
No sangue periférico, é comumente encontrado na FC leucocitose acima de 25.000/ µL e desvio à esquerda com prevalência de granulócitos neutrófilos, havendo aparecimento de granulócitos em todas as fases de maturação. A basofilia e eosinofilia podem estar presentes. A maioria dos pacientes apresentam plaquetas normais ou elevadas. A medula óssea apresenta intensa hiperplasia granulocítica (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).
O quadro clínico da FC da LMC tem duração média de três a cinco anos, evoluindo para FA ou para a FB bruscamente, que caracterizam o período terminal da doença. Nestas fases terminais, as células não se diferenciam e há prevalência de blastos (CHAUFFAILLE, 2010).
Diversos fatores foram propostos para caracterizar a FA no decorrer dos anos, sendo os mais utilizados, do MD Anderson Cancer Center (MDACC), da International Blood and Marrow Transplantation (IBMTR) e da Organização Mundial da Saúde (OMS) (BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
De acordo com a OMS, a FA caracteriza-se pelos seguintes achados clínicos e/ou laboratoriais: 10 a 19% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, porcentagem maior do que 20% de basófilos no sangue periférico ou na medula óssea, trombocitopenia (plaquetas inferior a 100.000/ μL de sangue) ou trombocitose (plaquetas superior a 1.000.000/ μL de sangue) e evolução clonal (BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
Após um período de 1 a 2 anos, a FA transforma-se em FB, caracterizada por um grande número de blastos (mais de 20%) no sangue periférico e/ou na medula óssea. Os pacientes em geral, apresentam sintomas como febre, dor óssea, sangramentos e sudorese (CHAUFFAILLE, 2010; BOLLMANN; GIGLIO, 2011).
Um terço dos pacientes evolui diretamente e abruptamente para a crise blástica, enquanto que dois terços restantes, antes de chegar à crise blástica, passam por uma fase acelerada da LMC, caracterizada por uma elevada contagem granulocítica (aumento de neutrófilos e basófilos) e esplenomegalia refratárias à terapia mielossupressora. Além disso, ocorre perda progressiva da capacidade de diferenciação do clone neoplásico, surgindo maior número de blastos na medula e sangue periférico. Dessa forma, evoluem para a leucemia aguda (FB), e têm uma sobrevida média de 18 meses. A explicação de progressão para as fases acelerada e blástica da doença, está na aquisição de anomalias citogenéticas ou moleculares adicionais pelo clone leucêmico da LMC (ZAGO; FALCÃO; PASQUINI, 2001).
MÉTODOS LABORATORIAIS DE DIAGNÓSTICO DA LMC
O diagnóstico dever ser suspeitado sempre que houver leucocitose acentuada (> 25.000 a 50.000/µL de sangue) e mantida no indivíduo com esplenomegalia. O diagnóstico diferencial deve ser feito sempre com as reações leucemóides, com as outras síndromes mieloproliferativas (policitemia vera, metaplasia mieloide agnogênica, trombocitemia essencial) e com a leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) – um tipo de síndrome mieloplásica (LORENZI, 2006b).
Hemograma
Os portadores de LMC, na fase crônica (FC) apresentam normalmente anemia, leucocitose e plaquetometria normal ou aumentada. A contagem diferencial de leucócitos mostra aumento de granulócitos na circulação periférica com desvio à esquerda e aumento do número de basófilos. Na fase acelerada (FA), o número de blastos situa-se entre 10% e 19%, a basofilia é ≥ 20%, e a contagem de plaquetas é inferior a 100.000/μL ou superior a 1.000.000/μL. Na crise blástica (CB), o principal achado é a porcentagem de blastos que é superior a 20% (CHAUFFAILLE, 2010).
Mielograma
O mielograma é realizado a partir de um aspirado de medula óssea para avaliação do grau de diferenciação das células. A FC da LMC é caracterizada por hipercelularidade da medula óssea, devido ao aumento da proliferação de células granulocíticas, resultando numa relação granulócitos: eritroblastos de cerca de 10:1 a 20:1 e com maturação preservada. O número de blastos na FC é < 5%. O número de megacariócitos (células que formam as plaquetas) também é aumentado. Pode haver eosinofilia. Na FA da doença, a porcentagem de blastos está entre 10% e 19% e pode existir displasia. Na CB, há mais de 20% de blastos (CHAUFFAILLE, 2010).
Reação citoquímica
A reação citoquímica com fosfatase alcalina é feita no esfregaço sanguíneo. Em indivíduos portadores da LMC, a fostatase alcalina presente no citoplasma dos granulócitos neutrófilos maduros se reduz muito ou desaparece completamente (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Biópsia de medula óssea (BMO)
O exame de BMO mostra-se hipercelular devido ao aumento de granulócitos e de megacariócitos. Cerca de 40% dos portadores de LMC apresentam aumento das fibras de reticulina. Na FA existe uma proliferação de megacariócitos pequenos e displásicos juntamente com as fibras de reticulina. Na CB há extensos focos de blastos (CHAUFFAILLE, 2010).
Cariótipo
É no exame de cariótipo que se identifica o cromossomo Ph, presente em 90%-95% dos pacientes com critérios compatíveis com LMC. Em alguns casos, observa-se também alterações cromossômicas adicionais, como duplo Ph, trissomia do cromossomo 8 e trissomia do 21, dentre outras, que revelam evolução clonal (CHAUFFAILLE, 2010).
Hibridação in situ por fluorescência (FISH)
O método de hibridação in situ por fluorescência (FISH - fluorescent in situ hibrydization) é empregado para detectar o rearranjo BCR-ABL. Este método é utilizado no diagnóstico da LMC nos casos em que não se tem células em divisão para análise, ou com ausência do cromossomo Ph no cariótipo. Amostra de sangue periférico é utilizada para o emprego da técnica (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Reação em cadeia da polimerase (RT-PCR)
A pesquisa do transcrito BCR-ABL por RT-PCR (transcriptase reverse polymerase chain reaction) é recomendada ao diagnóstico, para os casos em que o cariótipo não apresenta o cromossomo Ph, mas nos quais a suspeita de LMC é existente (CHAUFFAILLE, 2010).
Imunofenotipagem
A imunofenotipagem é principalmente recomendada na FB. É um método capaz de evidenciar a presença da proteína BCR-ABL com implicações importantes, porque pode documentar a transdução eficaz do transcrito molecular. A técnica permite a rápida identificação da presença da proteína BCR-ABL por meio de uma análise de citometria de fluxo, oferecendo informações fidedignas para a instalação imediata da terapia anti-quinase da tirosina (RAPONI et al., 2009).
TERAPÊUTICA
O tratamento da LMC avançou consideravelmente ao longo dos anos. De início foram utilizadas como medidas terapêuticas a irradiação corporal total ou esplênica, o uso de derivados do arsênico (licor de Fowley), o bussulfan e a hidroxiuréia. Esses quimioterápicos utilizados inicialmente no tratamento, resultavam apenas em controle hematológico, não sendo contudo, capazes de induzir a negativação do cromossomo Ph, consequentemente não mudariam a história natural da doença (FUNK et al., 2010; BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011). O surgimento do interferon alfa (INF-α) nos anos 1980, marcou uma inovação no tratamento da LMC. Com a possibilidade de induzir respostas citogenéticas, o INF-α poderia conferir uma vantagem expressiva sobre os agentes quimioterápicos anteriormente utilizados. No entanto, apesar de possuírem algum sucesso na supressão do cromossomo Ph, os pacientes
apresentavam reações severas e resistência ao tratamento com INF-α após alguns meses de uso (VERRASTRO; LORENZI; NETO, 2005).
Ainda nos anos 1980, surgiram as primeiras experiências de transplante alogênico de célula tronco hematopoiética (TACTH) como medida terapêutica curativa em pacientes com LMC na fase crônica da doença (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011). Mas, como a idade média do doente acometido de LMC é de 50 anos, o transplante de medula óssea (TMO) fica limitado a uma minoria de doentes, devido a ausência de doador histocompatível. Isto faz com que apenas cerca de 10% dos pacientes sejam curados com esta modalidade terapêutica (SOUZA; PAGNANO, 2004).
A descoberta do gene BCR-ABL em 1984 permitiu nos anos subsequentes, o desenvolvimento de uma nova droga denominada mesilato de imatinibe (MI), capaz de inibir a atividade da oncoproteína BCR-ABL, o que revolucionou o tratamento da LMC (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011).
Na LMC, o gene BCR-ABL é ativado pela fosforilação de proteínas, como a tirosino quinase, quando ligado a um grupo trifosfato de adenosina (ATP). O MI age competindo pelo sítio de ligação do ATP fazendo com que este grupo não doe grupo fosfato, conforme mostrado na figura 4. Sem a ativação do grupo fosfato, não há ativação da cascata de sinalização, o que inibe a divisão celular (FAUSEL, 2007).
Figura 4. Mecanismo de ação do mesilato de imatinibe
Os ótimos resultados obtidos com MI, devido seu elevado nível de atividade terapêutica e baixa toxicidade, tornaram esta droga o tratamento de escolha para pacientes recém-diagnosticados com LMC (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011; FUNKE et al., 2010). Entretanto, foi observado que ainda em fase inicial e, em maior proporção em fases mais avançadas da LMC, alguns indivíduos apresentaram resistência ou intolerância ao MI (LOPES; ABREU, 2009).
A resistência ao MI pode ser primária ou secundária. A resistência primária ocorre em pacientes que nunca tiveram resposta desde o início do tratamento. Por outro lado, se o indivíduo apresenta uma resposta inicial ao tratamento e depois a perde, a resistência é secundária (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011).
A resistência ao MI pode ser dependente ou não do gene BCR- ABL. As resistências dependentes são aquelas relacionadas às mutações pontuais, a sobre-expressão e à amplificação do gene BCR-ABL, presente em 50 a 90% dos casos resistentes. Já as resistências independentes, responsáveis pela resistência primária ao MI estão relacionadas aos fatores de metabolismo e transporte do fármaco para a célula alvo (ALVES, 2011).
A resistência relacionada ao metabolismo é derivada dos polimorfismos das citocromos P450 (Cyps), em especial as Cyps 3A4 e 3A5, uma vez que estas são as enzimas mais atuantes no metabolismo do MI (ALVES, 2011). O metabolismo transforma o MI em metabólito ativo. Quando as citocromos sofrem alterações genéticas como os polimorfismos, elas perdem sua eficácia na capacidade de metabolização dos fármacos. No caso das CYPs 3A4 e 3A5, quando existe polimorfismos, ainda há metabolização do fármaco, porém em um número bem inferior a uma CYP sem polimorfismo, o resultado disso é uma menor concentração plasmática de MI, com isso menos células alvos contendo o oncogene BCR-ABL serão inibidas (RIBEIRO et al., 2016).
A resistência ao imatinibe pode ser desenvolvida por vários mecanismos moleculares, entretanto, mutações no gene BCR-ABL constituem a principal causa, ocorrendo entre 35 a 70% dos pacientes com resistência secundária (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011).
Para tratar os pacientes resistentes ou intolerantes ao imatinibe surgiram drogas antineoplásicas, que fazem parte de uma segunda geração de inibidores de tirosinoquinase (ITK), como o dasatinibe e nilotinibe. O dasatinibe é um potente inibidor da enzima tirosinoquinase, pois ele inibe tanto as quinases ABL como SRC, que também apresentam propriedades inibitórias ao ABL. O dasatinibe possui ação inibitória contra a formação ativa do BCR-ABL, e a maioria das mutações do gene BCR-ABL resistente ao imatinibe, com exceção da T315I (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011; LOPES; ABREU, 2009).
O nilotinibe é uma droga derivada do imatinibe, que foi desenhada para ter mais seletividade e potência para a quinase do BCR-ABL que o imatinibe, e assim como o dasatinibe, o nilotinibe não inibe a mutação T315I. O nilotinibe está indicado para o tratamento de pacientes em fase crônica e acelerada da LMC resistentes ou intolerantes ao imatinibe (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011; LOPES; ABREU, 2009).
Novos agentes estão sendo desenvolvidos e testados em pacientes resistentes ao imatinibe e em outros resistentes a ITK de segunda geração, com ação sobre a mutação T315I (BOLLMANN; DEL GIGLIO, 2011).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A LMC é uma doença mieloproliferativa originada por uma mutação adquirida, resultante da translocação recíproca entre os genes BCR do cromossomo 22 e o gene ABL do cromossomo 9, gerando o oncogene BCR-ABL, o qual possui intensa atividade tirosino quinase, sendo responsável pela produção e manutenção das células leucêmicas.
O entendimento molecular da LMC permitiu o desenvolvimento de terapia-alvo mais efetiva comparado a outras drogas utilizadas anteriormente, o que revolucionou o tratamento da LMC, proporcionando uma expectativa de sobrevida mais longa aos pacientes acometidos por essa doença. Tal progresso foi conquistado com a descoberta do inibidor de tirosino quinase (ITK), o mesilato de imatinibe (MI), o qual induz altas taxas de resposta hematológica, citogenética
e molecular, visto que ele se liga diretamente ao sítio de fosforilação do oncogene BCR-ABL, responsável pela proliferação das células cancerígenas.
O dasatinibe e o nilotinibe, sendo eficazes na maioria dos pacientes resistentes ou intolerantes ao MI, foram por algum tempo uma esperança na terapia da LMC. Entretanto, estas drogas não possuem eficácia aos portadores da mutação T315I, representando ainda um desafio para os pesquisadores.
A esperança é a introdução de novos fármacos ITK do BCR-ABL, no combate à mutação de genes como o T315I. Com esses estudos, espera-se em um futuro próximo a possibilidade de cura para os pacientes com leucemia mieloide crônica.
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