6- Cancer(2)

Mutação Gênica

e Câncer

Alberts, Fundamentos da Biologia Celular.

Câncer

• 1 em cada 5 pessoas morre câncer em países prósperos do mundo.

• Câncer não é uma doença única

• Câncer um processo microevolutivo

– O corpo animal pode ser visto como uma sociedade: as células são os membros

– Nascem, morrem, habitam, tem limitações territoriais e limite de habitantes.

Câncer um processo microevolutivo

• No organismo sadio, a regra é o auto-sacrifício, mais que a competição:

• todas as linhagens de células somáticas são

comprometidas com a morte, não deixam progênie, mas dedicam a vida a dar suporte as células

germinativas

• Pelo seu sacrifício em favor das células germinativas, as células somáticas ajudam a propagar cópias de

seus próprios genes.

O gene egoísta

• Todos os cânceres são doenças genéticas, pois se originaram a partir de alterações no DNA;

• Qualquer mutação que dá origem ao

comportamento egoísta irá colocar em risco todo o futuro do empreendimento

• Mutação + seleção natural em células somáticas = ingredientes básicos do câncer

• Câncer= células individuais mutantes iniciam sua prosperidade a custa de seu vizinho, mas no final destrói toda a sociedade e morre.

Em algum lugar do epitélio, uma

célula cancerosa se emancipa Morte ao sistema!!! Morte ao sistema !!!

Propriedades hereditárias do câncer

1) Células cancerosas e sua progênie se

reproduzem em detrimento das cell normais 2) Invadem e colonizam territórios reservados

para outras células

Tumor

Tumor ou neoplasma- crescimento incansável de uma massa de células anormais. Pode ser:

Benigno: células neoplásicas agrupadas em

massa única. A sua remoção caracteriza a cura.

Maligno (câncer): cell com poder de invadir

tecidos vizinhos.

Podem gerar metástases  entram na corrente

sanguínea ou linfática e formam tumores secundários em outras partes do corpo.

Tumor benigno Tumor maligno Metástase Metástase Angiogênese formação de novos vasos sanguíneos

Oi, tudo bem?

Células de tumor benigno

Células de tumor maligno

Células normais

Seu lugar não é aqui...

TUMOR MALIGNO

Câncer

• São classificados de acordo com o tecido que lhes deu origem:

– Carcinoma: de cell epiteliais (90% dos casos de câncer  maior proliferação e exposição)

– Sarcomas: de tecidos conjuntivos ou musculares – Leucemias e Linfoma: derivado cell

hematocitopoéticas e sistema imune – Melanoma: pele

– Glioma e retinoblastoma: sistema nervoso e olho. – Condroma: cartilagens

– Osteosarcoma: tumor dos ossos, geralmente se espalha ao pulmão

retinoblastoma

CAR CINOMA GLIOMA ME LANOMA Cond roma Câncer de mama

• Câncer tem características que refletem sua origem. Ex. melanoma continua a produzir células de pigmento.

• Dependendo da origem diferentes comportamentos:

– Ex. carcinoma de cell basal: raramente forma metástase, fácil extirpação e cura

– Melanoma rapidamente forma metástases.

Quando metastásico, quase impossível extirpá-lo  fatal

Quantas células anormais são

necessários para iniciar um câncer???

• Mesmo em um câncer metastásico, é possível determinar a origem, o tumor primário.

• Originado de um órgão específico e provavel/e de uma única célula descontrolada que cresce a mais q suas vizinhas. Morte do paciente(1012 _cell) 100 0.1 Crescimento típico de um tumor (ex mama)

Tumor visivel pela 1ª vez no raio X (108 _cell) Tumor palpável pela primeira vez (109 _cell) 10 1 Di âm etr o d o tum or em mm

A maioria dos cânceres derivam de

uma única célula

• Ex. Leucemia mielóide crônica: células anormais tem o cromossomo Philadelphia (translocação entre os braços dos crs 9 e 22)

• A quebra sempre ocorre no mesmo lugar uma única cell é a parental

Câncer DNA

• A maioria dos cânceres é iniciada por uma mudança na sequência de DNA.

• Ex. leucemia mielóide crônica: translocação 9-22 causa a quebra inapropriada de um gene

• Como resultado, parte do gene BCR (“Breakpoint Cluster Region") do cromossomo 22 se funde com o gene ABL do cromossomo 9. Esta fusão anormal dos genes gera

uma proteína de 210 ou 185 kD (proteína bcr-abl)

• Sucessivamente, bcr-abl ativa uma cascata de proteínas que controla o ciclo celular, acelerando a divisão celular.

Câncer DNA

• Uma relação entre carcinogênese ( geração de câncer) e mutagênese ( produção de mutação no DNA) é clara para 3 classes de agentes:

1. Carcinógenos químicos (metais, pesticidas...) 2. Radiação ionizante ( raios X, UV)

3. Vírus (introduz DNA estranho na célula). Ex. HPV

Quantas mutações são suficientes?

• 1 única mutação não é suficiente para converter uma célula sadia típica em uma célula cancerosa descontrolada.

• A gênese de um câncer requer, como regra geral, vários acidentes raros e independentes na

mesma célula.

• Estima-se de 3 a 7 eventos mutacionais para transformar uma célula normal em cancerosa. • Para maior partes dos cânceres a chance sobe

muito com a idade – tipicamente em progressão geométrica

Desenvolvimento do câncer

• Para cânceres sem causa externa conhecida longo período entre eventos causais e o

estabelecimento da doença.

• Ex. câncer pulmonar  10-20 anos de fumo intenso (crescimento

Hiroshima: bomba  8 anos

The Immortal Life of Henrietta Lacks

A vida imortal de Henrietta Lacks:

- Mulher negra, que morreu em 1951, de câncer de colo de útero; - Foi a fonte da linhagem de células HELA, as primeiras células humanas capazes de serem reproduzidas fora do corpo.

- HeLa Cell – usadas para desenvolver a vacina da poliomielite, linhagens vendidas até hoje.

Dividir para conquistar: Uma céll HeLa se dividindo em duas novas células (verde= crs)

Genes do Câncer

1) Oncogenes: facilitam a transformação maligna

(acelerador- herança dominante) Genes

mutado promovem ativamente a divisão celular

2) Genes Supressores de Tumores: bloqueiam o

desenvolvimento do tumor por genes reguladores envolvidos no crescimento celular

(freios – herança recessiva)  genes mutados não reprime a divisão celular.

1) Oncogenes

• afetam o crescimento e desenvolvimento celular normal

• Se uma mutação alterá-lo (ativá-lo), a cell tem crescimento descontrolado, tornando-se

maligna

• O alelo normal é o proto-oncogene (não ativado)

1) Oncogenes - acelerador

1) Oncogene

• Ativação de proto-oncogenes

• Ex. oncogene ras originário de carcinoma de bexiga

• O Oncogene e seu proto-oncogene diferem em uma única base = mutação pontual de efeito dominante

Mutações estruturais

2) Genes de supressão tumoral

• Seus produtos bloqueiam o crescimento anormal e a transformação maligna

• Herança recessiva só se expressa se ambos os alelos forem alterados.

Gene normal (crescimento celular regulado Primeira mutação Segunda mutação (leva ao câncer) Sem freios Sem freios

Gene supressor de tumor Gene supressor de tumor

Progressão do Tumor

• “ a maioria das pessoas morrem de outras doenças antes do câncer ter tido tempo de se desenvolver”

• Mas há fatores que podem aumentar a velocidade do processo:

(1) Velocidade de mutação

(2) Número de cell mutantes na população (3) Velocidade de reprodução da célula

Causas evitáveis?

• Fenótipo = genótipo + ambiente

• Desenvolvimento de um câncer: vários fatores, entre constituição genética e ambiente.

• Mudanças no ambiente podem reduzir drasticamente as chances de desenvolver quase todos os tipos de câncer.

Cânceres Familiais

Algumas famílias apresentam risco de câncer acima da média;

• Retinoblastoma • Tumor de Wilms

• Polipose de cólon familiar • Neurofibromatose tipo 1 • Câncer de mama familial

Retinoblastoma

• Mutação em gene supressor tumoral • Incidência 1 em 20.000 nascimentos • Diagnóstico seguido da remoção do

olho

• 40% hereditários, criança herda alelo mutante rb1 e sofre mutação

somática no alelo normal ( rb1)

SERRANO, Martha Lucía and YUNIS, Juan José. Identification of three new mutations in the RB1 gene in patients with sporadic retinoblastoma in Colombia. Biomédica [online]. 2013, vol.33, n.1, pp. 53-61. ISSN

0120-4157. http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i1.643.

Banda extra presente somente no tumor, mas não no sangue

tumor

Tumor de Wilms

• Tumor renal embrionário (nefroblastoma) • Alteração em 11p13

• Sindrome de WAGR (alto risco de tumor de

Wilms, aniridia, anomalias genitourinárias e retardo mental)

Polipose do Cólon Familiar (PCF)

• Câncer de cólon: 15% dos casos (dos + comuns) • Distúrbio autossômico dominante

• Incidência: 1 em 10 mil pessoas

• Remoção dos pólipos inibe a malignidade • Gene candidato CC em 5q21

Neurofibromatose (NF1)

• Distúrbio autossômico dominante

• Afeta sist. Nervoso periférico e há grande número de

neurofibromatomas (tumores benignos que eventual/e podem virar malignos

• Gene NF1: 17q11.2  gene de supressão tumoral

Câncer de Mama Familial

• Câncer de mama: forte componente genético

• Incidência: 10% das norte americanas,

• risco aumentado 3X se uma parenta de 1º grau for afetada • Aumentado até 10X se + de 1

parenta for afetada • Herança dominante

Gene BRCA1

• é um gene humano que pertence à classe dos genes

supressores de tumor, que regula o ciclo celular e

previnem a proliferação descontrolada.

• Algumas variações do BRCA1 levam ao risco aumentado de câncer de mama.

Extirpação preventiva dupla dos seios

após a descoberta da mutação no gene BRCA1  aumentaria as

probabilidades de ter câncer de mama (87%) e de ovário (50%)

Cura

• Tão difícil como se livrar de ervas daninhas • Remoção cirúrgica

• Drogas citotóxicas • Radiação

• Tratamentos são tóxicos a cell normais

• Mesmo que poucas cell Cancerosas permaneçam e tornam resistentes a drogas.

• Curas efetivas para alguns casos já foram estabelecidas

Fosfoetanolamina

• Fosfoetanolamina é um componente importante dos lípidos que compõem as membranas celulares.

• também pode atuar como um sinal molecular que ativa certos processos celulares.

• Embora alguns estudos sugerem que o composto pode matar células de cancer em células isoladas e ratinhos, não está

totalmente claro como o composto produz esta resposta.

• O bioquímico Durveni Maria no Instituto Butantan, acredita que o composto pode ser importado para células tumorais e, uma vez lá dentro, os processos de gatilho que causam a célula a se

autodestruir. Imunologista James Venturini na Universidade Estadual Paulista e seus colegas descobriram que a

fosfoetanolamina pode modular a resposta do sistema imunológico ao câncer ou afetar a divisão celular

http://www.nature.com/news/brazilian-courts-tussle-over-unproven-cancer-treatment-1.18864

• células tratadas com Pho-s 2,30 mg / ml de IC50 EAT

demonstrada a viabilidade

celular reduzida (** P <0,001) e integridade da membrana

apresentado extensa coloração dupla com PI na cor rosa (flechas e círculo), acompanhado por um aumento de células em

apoptose. As células de controle não mostraram qualquer

alteração na estrutura da membrana e consistiam

principalmente de células vivas com núcleos azuis manchados

Ferreira et al, 2012- Anticancer Effects of

Synthetic Phosphoethanolamine on Ehrlich Ascites Tumor: An Experimental Study

http://ar.iiarjournals.org/content/32/1/95 .full.pdf+html