“Síntese Estereosseletiva de α-Glicopiranosídeos 2,3-Insaturados mediada por Tetracloreto de Telúrio (iv)”

CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FUNDAMENTAL

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

“SÍNTESE ESTEREOSSELETIVA DE α-GLICOPIRANOSÍDEOS

2,3-INSATURADOS MEDIADA POR TETRACLORETO DE

TELÚRIO (IV)”

TÚLIO RICARDO COUTO DE LIMA SOUZA

CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FUNDAMENTAL

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

“SÍNTESE ESTEREOSSELETIVA DE α-GLICOPIRANOSÍDEOS

2,3-INSATURADOS MEDIADA POR TETRACLORETO DE

TELÚRIO (IV)”

TÚLIO RICARDO COUTO DE LIMA SOUZA*

Dissertação de Mestrado apresentada ao curso de Pós-Graduação em Química do Departamento de Química Fundamental da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito à obtenção do título de Mestre em Química.

Orientadores: Prof. Paulo Henrique Menezes da Silva e Ivani Malvestiti *Bolsista CNPq

Catalogação na fonte

Bibliotecário Jefferson Luiz Alves Nazareno, CRB 4-1758

Souza, Túlio Ricardo Couto de Lima.

Síntese estereosseletiva de O-glicopiranosídeos 2,3-insaturados mediada por tetracloreto de telúrio (IV) / Túlio Ricardo Couto de Lima Souza – Recife: O Autor, 2012.

xii, 92 p.: fig.; tab.

Orientador: Paulo Henrique Menezes da Silva Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Pernambuco. CCEN. Química, 2012.

Inclui bibliografia

1. Carboidratos. 2. Reagentes de telúrio. 3. Alilação de aldeídos. I. Silva, Paulo Henrique Menezes da. (orientador). II. Título.

Dedico este trabalho a meus pais, família e a todos os meus amigos, que colocam a cada dia novos degraus na escalada para o meu sucesso.

“Todo efeito tem uma causa. Todo efeito inteligente tem uma causa inteligente. O poder da causa inteligente está na razão da grandeza do efeito.”

Graduação em Química do Departamento de Química Fundamental da Universidade Federal de Pernambuco como parte dos requisitos necessários para a obtenção do Grau de Mestre em Química.

Aprovada:

Prof. Paulo Henrique Menezes da Silva (Orientador) Departamento de Química Fundamental

Universidade Federal de Pernambuco

Prof. Ricardo Oliveira da Silva Departamento de Química Fundamental

Universidade Federal de Pernambuco

Prof. Ronaldo Nascimento de Oliveira Departamento de Química

Universidade Federal Rural de Pernambuco

“SÍNTESE ESTEREOSSELETIVA DE α-GLICOPIRANOSÍDEOS

MEDIADA POR TETRACLORETO DE TELÚRIO (IV)”

Por

Túlio Ricardo Couto de Lima Souza

Departamento de Química Fundamental Centro de Ciências Exatas e da Natureza Universidade Federal de Pernambuco

Recife-PE- Brasil 04 de abril de 2012

IV

Agradecimentos... VI Resumo... VIII Abstract... IX Lista de Símbolos e Abreviaturas... X Lista de Figuras... XI Lista de Tabelas... XII

1. Introdução... 1

1.1. Derivados de carboidratos: Glicais e Glicosídeos... 2

1.2. Efeito anomérico... 8

1.3. A Química de Organotelúrio na Glicosidação de Glicais... 10

1.4. A Química de Organoboro na Alilação de Aldeídos... 12

2. OBJETIVOS.... ... 16

2.1. Objetivo Geral... 16

2.2. Objetivos Específicos... 16

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO... 17

3.1. Síntese do tri-O-acetil-ᴅ-glucal... 17

3.2. Síntese dos O-glicosídeos 2,3-insaturados... 20

3.3. Síntese de glicosídeos com ligantes rígidos... 29

3.4. Síntese de glicosídeos com ligantes flexíveis... 35

3.5. Aplicação dos glicosídeos como catalisadores na alilação de aldeídos... 39

4. CONCLUSÃO... 44

5. PERSPECTIVAS... 45

6. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS... 46

6.1. Generalidades... 46

6.2. Síntese do Tri-O-acetil-ᴅ-glucal (1)... 47

6.3. Síntese de O-Glicopiranosídeos 2,3-Insaturados (2a-o, v e w)... 48

6.4. Síntese de O-Glicopiranosídeos 2,3-Insaturados (2p-u)... 54

6.5. Síntese de alquinil O-Glicopiranosídeos 2,3-insaturados (2q-s) a partir da reação de homoacoplamento... 57

V

insaturados... 7. REFERÊNCIAS... 59 8. ESPECTROS DE RMN... 65

VI

Primeiramente a Deus, o grande criador. Pelos caminhos por Ele escolhidos que me guiaram até este momento e por todos que ele colocou em meu caminho, que me deram o suporte necessário para vencer nesta etapa de minha vida.

Meus pais, Edilene e José Uilson, pela educação que recebi, pelas escolhas que me permitiram tomar por conta própria, e por aquelas que foram tomadas contra a minha vontade, mas que me fizeram seguir o caminho certo na vida.

Meus irmãos, Paulo e Rafael, pela descontração e momentos felizes compartilhados que me fizeram esquecer as dificuldades encontradas em meu percurso. Assim, as decisões difíceis que tive que tomar, como a de deixar o departamento de Farmácia e ir para as ciências exatas se tornaram mais fáceis.

Meus avós, tios e primos. A eles devo o orgulho de minhas raízes.

A Geizy, por comemorar e lamentar comigo meus sucessos e fracassos. Seus constantes incentivos e confiança em minha determinação me serviram de suporte em todos os momentos. À sua família, pelos conselhos, pela torcida e pelo acolhimento.

Aos amigos que tive o prazer de conhecer com minha entrada no DQF.

Juliano, meu grande parceiro intelectual e de bancada durante todo o presente trabalho, que abraçou minha causa como dele. Se não fosse por ele, este trabalho não seria o mesmo.

Dayvson, que me ajudou bastante no início e final de minha jornada. Com sua paciência e companheirismo aprendi com ele muito além de química orgânica.

Ester e Julix, as personificações da alegria em nosso grupo. Sua simples presença é capaz de tornar um ambiente mais agradável e feliz.

André, um químico e farmacêutico exemplar, pelo seu exemplo de perseverança e luta, que procuro seguir.

Ítalo, um aluno exemplar com um senso de responsabilidade particular, pela sua ajuda sempre despretensiosa e às vezes inesperada, principalmente na reta final de meu trabalho.

Marcelo, Wagner e Antônio, que também me ajudaram a obter os resultados deste trabalho.

VII

fora da Universidade, que me fizeram sentir parte de uma família. Aos demais amigos: Fernanda, Wilson, Natércia, Caio, Walter, Ronaldo, Jeiely, Nathália, Jadson, Denilson, Waleska, Fausthon, e tantos outros pela sua presença e pela mão amiga sempre que precisei.

Aos amigos pessoais: Diego, Igor, Graziella, Rômulo, Julianne, Alfredo, Marquinhos, Pedro Felipe, Vinícius, Natália, Bruna e todos os demais que torceram por mim antes mesmo de minha entrada neste departamento.

Aos professores Paulo Menezes e Ivani Malvestiti pela orientação, atenção, confiança e por me aceitarem de braços abertos como aluno. Pelos ensinamentos e pelas cobranças nas horas em que eu mais precisei de um estímulo para seguir em frente. Pela preocupação em manter as melhores condições possíveis para que o nosso trabalho seja bem executado, e pela liberdade concedida para fazer aquelas reações secretas, que vez por outra rendem excelentes frutos.

Aos demais professores do DQF, pelos ensinamentos nessa minha nova área do conhecimento.

Ao professor Rodolfo, grande mestre, pelos ensinamentos e apoio desde o início de minha graduação. Com ele, descobri e valorizei a Química no curso de Farmácia.

Aos professores Ivan Pitta, Suely Galdino e Maria do Carmo, responsáveis pelo meu primeiro contato com a pesquisa científica, que me orientaram como aluno de iniciação científica e me apresentaram aos professores do Departamento de Química Fundamental.

A todos os amigos da central analítica, pela seriedade em seu trabalho e descontração de sua conversa. Ao professor Ricardo, que mesmo com sua nova função, doou sua atenção e seu tempo para a finalização de experimentos deste trabalho.

A Maurílio, Patrícia e professores coordenadores da pós-graduação, cuja seriedade em seu trabalho me permitiu passar pelos processos burocráticos durante o mestrado sem maiores dificuldades.

VIII

Síntese Estereosseletiva de α-Glicopiranosídeos 2,3-Insaturados Mediada por Tetracloreto de Telúrio (IV)

Por Túlio Ricardo Couto de Lima Souza

RESUMO

A utilização de uma quantidade catalítica de tetracloreto de telúrio (IV) para promover a

O-glicosidação do 3,4,6-tri-O-acetil-ᴅ-glucal e levar aos O-glicosídeos 2,3-insaturados

correspondentes é descrita. A partir de álcoois simples e utilizando apenas 2 mol% do catalisador, glicosídeos simples foram obtidos em tempos reacionais curtos, em rendimentos que variaram de 75 a 94%, com uma seletividade anomérica que variou de 60:40 até 92:8 em favor do anômero α. A aplicação do método na síntese de um pequeno número de glicopiranosídeos 2,3-insaturados contendo ligantes rígidos ou flexíveis levou aos produtos correspondentes em bons rendimentos (70-76%) e seletividade anomérica α:α (77:23:-- a 82:18:--, com a obtenção de anômeros 100% α:α através do homoacoplamento de alquinil glicosídeos α puros). Alguns dos compostos sintetizados foram posteriormente utilizados como catalisadores na reação de alilação de aldeídos levando aos alcoóis homoalílicos correspondentes em bons rendimentos. Palavras chave: carboidratos; reagentes de telúrio; alilação de aldeídos.

IX

Síntese Estereosseletiva de α-Glicopiranosídeos 2,3-Insaturados Mediada por Tetracloreto de Telúrio (IV)

Por Túlio Ricardo Couto de Lima Souza

ABSTRACT

Catalytic amounts of tellurium (IV) tetrachloride were used to promote the O-glycosylation of 3,4,6-tri-O-acetyl-ᴅ-glucal into the corresponding 2,3-unsaturated-O-glycosides. With simple alcohols, the desired compounds were obtained in yields ranging from 75 to 94%, with an anomeric selectivity ranging from 60:40 to 92:8 in favor of the α-anomer in a short reaction time using only 2 mol% of the catalyst. The application of the method in the synthesis of a small set of glycopyranosides with rigid or flexible linkers gave the corresponding products in good yields (70-76%) and anomeric selectivity (77:23:-- 82:18:-- in favor of the α:α anomer, with the obtention of the 100% α:α anomer through homocoupling of pure α alkynyl glycosides). Further applications of some of the synthesized compounds in allylation reaction of aldehydes gave the corresponding homoallylic alcohols in good yields.

X

LISTA DE SÍMBOLOS E ABREVIATURAS

 Deslocamento químico

CCD Cromatografia de Camada Fina

d Dupleto

dd Dupleto de Dupleto

ddd Duplo Dupleto de Dupleto

dl Dupleto largo

dt Dupleto de Tripleto

ESI Ionização por Elétron Spray

h Hora

HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência

HRMS High-Resolution Mass Spectrometry

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

IV Infravermelho

J Constante de acoplamento

m Multipleto

MHz Hertz x 106

min. Minutos

NOe Efeito Nuclear Overhauser

ºC Graus Celsius

PF Ponto de Fusão

ppm Partes por milhão

q Quarteto

qui Quinteto

RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono

RMN 19F Ressonância Magnética Nuclear de Flúor

RMN 1H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

s Simpleto

sex Sexteto

sl Simpleto largo

t Tripleto

t.a. Temperatura ambiente

TBAI Iodedo de tetrabutil amônio

TMEDA Tetrametiletilenodiamina

XI

Figura 1. Diferentes tipos de glicosídeos... 2

Figura 2. Produtos naturais contendo a ligação O-glicosídica... 3

Figura 3. Estrutura do endo-glical e do exo-glical... 3

Figura 4. Estrutura do tri-O-acetil-ᴅ-glucal... 4

Figura 5. Repulsão 1,3-diaxial... 9

Figura 6. Efeito da ligação de hidrogênio intramolecular... 9

Figura 7. (a) Interações dos orbitais (b) Contribuições endo e exo para o efeito anomérico.... 10

Figura 8. Estrutura do tri-O-acetil-ᴅ-glucal... 17

Figura 9. Espectro de IV (Pastilha de KBr) de (a) ᴅ-glicose e (b) Composto 1... 19

Figura 10. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1... 19

Figura 11. Espectro de RMN 13C (75 MHz, CDCl3) do tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1... 20

Figura 12. Espectro de IV (pastilha KBr) do composto 2ª... 25

Figura 13. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2a... 26

Figura 14. Relação trans-diaxial entre H-4 e H-5... 26

Figura 15. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2a... 27

Figura 16. Ampliação do espectro de RMN 13C (75 MHz, CDCl3) do composto 2a... 27

Figura 17. Espectro NOe-1D do composto 2a (400 MHz, CDCl3) irradiando o H-1 ( 5,22 ppm)... 28

Figura 18. Espectro de IV (Pastilha de KBr) do composto 2q... 31

Figura 19. Ampliação do cromatograma do composto 2q. Espectro de RMN 1_{H do composto} 2q... 31

Figura 20. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2q... 32

Figura 21. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2q... 32

Figura 22. Ampliação do cromatograma do composto 2q preparado pelas metodologias descritas na Tabela 4 (a) e Tabela 5 (b)... 34

Figura 23. Espectro de IV (Pastilha de KBr) do composto 2t... 36

Figura 24. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2t... 37

Figura 25. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2t... 37

Figura 26. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 5... 42

Figura 27. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 5... 42

Figura 28. Ampliação da análise em HPLC quiral do produto de alilação 5 promovida pelo composto 2v... 43

XII

Tabela 1. Influência da quantidade de TeCl4 na síntese do O-glicosídeos 2,3-insaturado 2a... 21

Tabela 2. Comparação entre o uso de TeCl4 e outros catalisadores para a síntese de 2a... 22

Tabela 3. Síntese dos O-glicosídeos 2,3-insaturados 2a-o promovida por TeCl4... 23

Tabela 4. Síntese de alquinil O-glicosídeos 2,3-insaturados 2p-s... 29

Tabela 5. Síntese de diinos α,α-conjugados a partir da reação de homoacoplamento de alquinil O-glicosídeos 2,3-insaturados... 33

Tabela 6. Reação de glicosidação de glicóis promovida por TeCl4... 36

Tabela 7. Reação de glicosidação de glicol éteres promovida por TeCl4... 38

Tabela 8. Alilação de aldeídos promovida por O-glicosídeos 2,3-insaturados... 39

Tabela 9. Alilação de aldeídos promovida por O-glicosídeos 2,3-insaturados... 41

1

1. INTRODUÇÃO

Além de seu papel no metabolismo de energia, carboidratos são responsáveis por várias funções das células e organismos.1 Carboidratos podem ser encontrados em proteínas intra e extracelulares, lipídeos e na forma de polissacarídeos livres na superfície da célula e no espaço intercelular, sendo utilizados por bactérias e vírus como locais de fixação.

Um dos mais importantes carboidratos nos campos da biologia e química é a glicose (também conhecida como ᴅ-glicose), monossacarídeo de fórmula molecular C6H12O6. A glicose é usada pelas células como fonte primária de energia e como

intermediário metabólico. Esta molécula é um dos produtos principais da fotossíntese e inicia o processo de respiração celular.

A forma mais estável de muitos carboidratos com mais de cinco carbonos em solução é a forma cíclica, através da formação de um anel por uma reação intramolecular. Desta forma, os carboidratos existem em equilíbrio com seus hemiacetais de seis ou cinco membros correspondentes. Estas estruturas cíclicas são denominadas respectivamente de piranose (nome derivado do éter cíclico de seis átomos, o pirano) e furanose (nome derivado do éter cíclico de cinco átomos, o furano) (Esquema 1) 2.

Esquema 1.

Após a ciclização o carbono que continha o grupamento carbonila transforma-se em um novo centro quiral, e recebe o nome de carbono anomérico. Como observado, cada ciclização pode gerar dois diastereoisômeros (também chamados anômeros). Por convenção, tais anômeros recebem as denominações α e β (Esquema 2).

2

Esquema 2.

1.1. Derivados de carboidratos: Glicais e Glicosídeos

Entre os derivados dos carboidratos, um grupo é de especial interesse tanto na área da química quanto na biologia: os glicosídeos. Um glicosídeo consiste em uma molécula na qual um açúcar está ligado através de seu carbono anomérico a outro açúcar ou outras moléculas por meio de uma ligação glicosídica. A ligação pode ser feita por um O- (O-glicosídeo), S- (tioglicosídeo), N- (glicosamina), ou C- (C-glicosídeo) (Figura 1).3

Figura 1. Diferentes tipos de glicosídeos.

Carboidratos podem ser utilizados como blocos estruturais na síntese de produtos naturais,4 glicopeptídeos5, derivados de carboidratos,6 oligossacarídeos7 e nucleosídeos.8 Particularmente na forma de O-glicosídeos, são unidades presentes em vários produtos naturais com uma gama de atividades biológicas, tais como a salicina,9 catalpol10 e macrolactina O11 (Figura 2).

3

Figura 2. Produtos naturais contendo a ligação O-glicosídica.

Derivados de açúcares contendo duplas ligações são importantes blocos estruturais para a síntese de glicosídeos. Entre os açúcares insaturados, aqueles com a dupla ligação entre C-1 e C-2 podem ser utilizados na formação da ligação glicosídica. Estes vinil éteres piranóides e furanóides são chamados de glicais, ou mais especificamente endo-glicais, para distingui-los dos exo-glicais com a dupla ligação C-1 C-2 exocíclica (Figura 3).12

Figura 3. Estrutura do endo-glical e do exo-glical.

A possibilidade da conversão simples, one-pot do grupo protetor acila de glicais em alquila aumenta a importância sintética de glicais acetilados. Vários glicais protegidos são disponíveis comercialmente, incluindo o simples, mas importante, 3,4,6-tri-O-acetil-ᴅ-glucal (Figura 4).

4

Figura 4. Estrutura do tri-O-acetil-ᴅ-glucal.

Glicais reagem com nucleófilos, como por exemplo, alcoóis, em meio prótico para originar os 2-deoxiglicosídeos correspondentes, como indicado no exemplo abaixo (Esquema 3).12

Esquema 3.

Porém, a reação com ácidos de Lewis geralmente induz a perda do substituinte alílico para gerar O-glicosídeos 2,3-insaturados. Partindo deste princípio, em 1969 Ferrier e colaboradores desenvolveram um método eficaz para promover a reação de O-glicosidação a partir de glicais,13 o qual consistia na reação do tri-O-acetil-ᴅ-glucal com diversos alcoóis, utilizando um ácido de Lewis (o BF3·Et2O) como catalisador, levando

a uma reestruturação molecular do glical (denominada rearranjo alílico ou rearranjo de Ferrier). Esse rearranjo consiste na migração da dupla ligação do C-1 para o C-2 seguido da saída do grupo acetóxi localizado no C-3 produzindo os O-glicosídeos 2,3-insaturados, sendo o anômero α o produto majoritário (Esquema 4).

5

Esquema 4.

Diferentes catalisadores podem ser utilizados para promover o rearranjo alílico14. Uma análise dos principais trabalhos publicados na área nas duas últimas décadas mostra o desenvolvimento de metodologias cada vez mais eficazes, tanto em relação a rendimentos e seletividades, quanto em relação às condições reacionais.

Em 1995, Toshima e colaboradores14z descreveram uma metodologia sintética para a preparação de O-glicosídeos 2,3-insaturados empregando como catalisador a montmorillonita K-10 (um ácido de Lewis de baixo custo e de fácil manuseio), a qual forneceu em bom rendimento e moderada seletividade o glical desejado (Esquema 5).

Esquema 5.

Babu e colaboradores em 200014y propuseram o uso do tricloreto de índio como catalisador. O diferencial dessa metodologia está na ausência de aquecimento e na redução drástica do tempo reacional. Os autores utilizaram como nucleófilo diversos alcoóis, fenóis e o 2,3,4-tri-O-metil-α-ᴅ-glicopiranosídeo que levou ao dissacarídeo correspondente com 80% de rendimento em uma proporção α:β de 9:1 (Esquema 6).

6

Esquema 6.

Dois anos depois Yadav e colaboradores14u propuseram um novo catalisador para promover o rearranjo de Ferrier em condições neutras e em bons rendimentos. O agente catalítico foi o CeCl3.7H2O, que em acetonitrila levou aos glicosídeos

2,3-insaturados em bons rendimentos. Quando o catalisador foi associado ao iodeto de sódio, o 2-deoxiglicopiranosídeo correspondente foi obtido. (Esquema 7).

Esquema 7.

Posteriormente, Suryakiran e colaboradores,14h descreveram um procedimento geral para a preparação de glicosídeos 2,3-insaturados, envolvendo o tri-O-acetil-ᴅ-glucal e uma variedade de agentes nucleofílicos, tais como: alcoóis, fenóis, tióis, tiofenóis e tetrametilsilano na presença de La(NO3)3.6H2O. Este catalisador apesar de

ser oneroso é altamente oxofílico, o que leva a formação de uma ligação coordenada com o oxigênio do anel piranosídico favorecendo a formação dos glicosídeos correspondentes (Esquema 8).

7

Esquema 8.

Recentemente, Balamurugan e Koppolu,14d propuseram a utilização de quantidades catalíticas de AuCl3 na síntese de diversos glicosídeos sob condições

ambiente. Diversos nucleófilos foram utilizados, nos quais o rearranjo de Ferrier mostrou-se eficiente fornecendo bons rendimentos e seletividades em favor do anômero  (Esquema 9, Rota 1). Vale mencionar que os autores descreveram uma rota sintética que induziu a formação do anômero  com baixa seletividade anomérica (Esquema 9, Rota 2).

Esquema 9.

Em 2010, nosso grupo de pesquisa desenvolveu uma nova metodologia para a glicosidação de glicais utilizando-se como catalisador o tetrabrometo de telúrio. (Esquema 10).14c

8

Esquema 10.

Tais resultados mostraram que uso do TeBr4 como catalisador da reação foi

eficaz, levando à formação do produto em bons rendimentos e seletividade α anomérica. Em 2011, Kinfe e colaboradores14b descreveram uma metodologia para promover a O- e S-glicosidação de glicais que utilizava como catalisador suportado em sílica gel. A metodologia produziu os glicosídeos correspondentes em bons rendimentos e seletividade moderada (Esquema 11).

Esquema 11.

A orientação da ligação glicosídica formada, α ou β, depende de uma combinação de elementos, sendo o mais importante o ‘efeito anomérico cinético’,15

que será discutido a seguir.

1.2. Efeito anomérico

Atualmente, é bem estabelecido que em anéis de seis membros a conformação cadeira é a mais estável e que os substituintes alquílicos tendem a se orientar na posição equatorial.15c Isto se deve a existência de forças repulsivas provenientes do substituinte localizado na posição axial dos átomos de carbonos 1 e 3. Ela é denominada de

9 interação 1,3-diaxial que tem seu módulo intensificado com o aumento do tamanho do grupamento alquílico (Figura 5).

Figura 5. Repulsão 1,3-diaxial.

Em anéis piranosídicos contendo substituinte OH esta preferência pela posição equatorial é mais acentuada devido à estabilização eletrônica via ligação intramolecular do hidrogênio da hidroxila com a nuvem eletrônica do oxigênio do anel (Figura 6).

Figura 6. Efeito da ligação de hidrogênio intramolecular.

Para as moléculas de monossacarídeos que contêm ligação heterogênea no carbono anomérico não é possível estabelecer ligações de hidrogênio intramolecular. Isso favorece que o grupo substituinte passe a ocupa a orientação axial. Esta tendência é conhecida como efeito anomérico e foi determinada por Lemieux.15d

Basicamente, este efeito é gerado a partir das interações entre os orbitais dos átomos presentes no anel (Figura 7a)15e e contribuições provenientes do efeito exo-anomérico – interação do tipo overlap do orbital não ligante do OCH3 com o antiligante

da C1 e do efeito endo-anomérico – interação do tipo overlap do orbital não ligante do

10

Figura 7. (a) Interações dos orbitais (b) Contribuições endo e exo para o efeito anomérico.

De acordo com a figura 7 pode-se observar que o efeito anomérico favorece o anômero . Esse estereoisômero apresenta um número maior de interações entre as nuvens eletrônicas dos átomos de oxigênio e carbono, e entre o átomo de hidrogênio e a nuvem eletrônica do oxigênio, além de apresentar contribuições simultâneas do efeito

endo e exo quando comparado com o isômero .

1.3. A Química de Organotelúrio na Glicosidação de Glicais

Na década atual, várias metodologias baseadas na química de organotelúrio têm sido desenvolvidas. Este fato pode ser evidenciado pelo elevado número de artigos de revisão e livros dedicados a este assunto.16 Além disso, os aspectos toxicológicos e farmacológicos de alguns compostos de organotelúrio também têm sido descritos,17 sendo alguns compostos potentes antioxidantes in vitro,18 com uma toxicidade muito baixa e sem efeitos neurotóxicos.19

Entre os diversos reagentes inorgânicos de telúrio empregados na química de organotelúrio, o TeCl4 merece destaque por sua versatilidade como reagente em reações

orgânicas. O tetracloreto de telúrio é comumente preparado através da reação de telúrio elementar com gás cloro. Apesar dos elevados rendimentos, o processo é trabalhoso e demorado. Porém, em 2008, Petragnani e colaboradores20d desenvolveram uma nova metodologia para a preparação deste composto, utilizando cloreto de sulfurila e telúrio elementar (Esquema 12). Este reagente, agora disponível comercialmente, foi adquirido comercialmente para o desenvolvimento dos experimentos.

11

Esquema 12.

O primeiro uso de tetracloreto de telúrio como reagente na síntese orgânica data de 1962, quando Petragnani e Campos20a relataram a adição de tetracloreto de telúrio a acetilenos (Esquema 13).

Esquema 13.

Esta metodologia foi estendida para o uso de acetilenos alifáticos e álcool propargílico em 197920b, por Uemura e colaboradores.

Apesar de inovadoras, estas metodologias utilizavam o tetracloreto de carbono como solvente. O uso deste solvente é, atualmente, evitado sempre que possível. Além do mais, até então, a adição de TeCl4 só era descrita para alquinos terminais.

Neste contexto, Chieffi e colaboradores20c desenvolveram uma metodologia para a adição de TeCl4 a alquinos, gerando os teluretos vinílicos tetrasubstituídos

correspondentes (Esquema 14).

Esquema 14.

Como demonstrado, uma posterior redução dos compostos com NaBH4, seguida

de alquilação, possibilitou a obtenção de alquenos contendo um organotelureto como substituinte, uma classe de compostos até então inédita.

12 Outro resultado importante deste trabalho foi a síntese de éteres cíclicos a partir da reação de alcoóis insaturados com o TeCl4 em bons rendimentos (Esquema 15).

Esquema 15.

Tetraaletos de telúrio (TeCl4, TeBr4 e TeI4) podem reagir como ácidos e bases de

Lewis,21 e este comportamento anfotérico pode ser entendido em termos da ligação parcialmente iônica Te-X. Em 2010, o trabalho de Freitas e colaboradores descreveu o uso desta classe de tetrabrometos de telúrio como catalisadores em reações de O-glicosidação de glicais.14c

São descritos neste trabalho os resultados obtidos para o uso de tetracloreto de telúrio (IV) como ácido de Lewis de escolha para promover a O-glicosidação do 3,4,6-tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1 para produzir o O-glicosídeo 2,3-insaturado correspondente. Até o presente momento, a ausência de relatos na literatura nos permite concluir que este trabalho é pioneiro na utilização deste composto como catalisador em reações orgânicas.

1.4. A Química de Organoboro na Alilação de Aldeídos

O desenvolvimento de metodologias para a adição de reagentes organometálicos alílicos a compostos carbonílicos ou iminas é de grande interesse em síntese orgânica uma vez que nesta reação, juntamente com a formação de uma nova ligação C-C uma nova funcionalidade pode ser introduzida (um álcool ou uma amina, respectivamente). Adicionalmente, a introdução de uma dupla ligação possibilita transformações posteriores tornando os produtos obtidos na reação synthons bastante versáteis.22

O estudo inicial das reações envolvendo compostos organometálicos alílicos com eletrófilos tinha como foco principal o controle da regiosseletividade da reação, uma vez que a adição de compostos alílicos a compostos carbonílicos pode levar à formação dos regioisômeros α e γ (Esquema 16).23

13

Esquema 16.

A reação de adição de compostos organometálicos alílicos a aldeídos é sinteticamente importante por ser análoga a uma reação aldólica, uma vez que o álcool homoalílico obtido a partir destas reações pode ser facilmente convertido ao aldol correspondente (Esquema 17).24

Esquema 17.

O desenvolvimento de metodologias ambientalmente benignas tem atraído bastante a atenção da comunidade científica25 e diversos avanços no desenvolvimento de catalisadores bifásicos,26 uso de líquidos supercríticos27 e iônicos,28 bem como solventes fluorados29 foram descritos, todos apresentando diversas vantagens e desvantagens sobre as reações convencionais. No entanto, a utilização de água como solvente aparenta ser a solução mais viável devido a sua simplicidade e baixo custo.

Mais recentemente, progressos significativos foram descritos para reações de alilação em meio aquoso baseadas na utilização de diferentes metais como zinco,30 estanho,31 índio,32 manganês,33 entre outros.34 Tais métodos levaram aos produtos desejados em rendimentos e regiosseletividades semelhantes as reações realizadas em meio anidro.

É conhecido que compostos de organoboro são reagentes bastante versáteis para promover a formação de novas ligações C-C. Em especial, nos últimos anos os trifluoroboratos orgânicos têm atraído bastante atenção devido a sua elevada estabilidade e facilidade de manipulação. Neste contexto, diversas metodologias envolvendo a reação de adição de trifluoroboratos alílicos a aldeídos foram descritas.

14 Como exemplo, pode-se destacar o trabalho inicial descrito por Batey e colaboradores no qual a utilização de um sal de transferência de fase promoveu a adição do aliltrifluoroborato de potássio a aldeídos em meio aquoso para levar aos alcoóis homoalílicos correspondentes em bons rendimentos (Esquema 18).35a

Esquema 18.

Posteriormente, o mesmo grupo descreveu a utilização de Montmorillonita K10 como catalisador para promover a reação.35b

Posteriormente, a reação de alilação promovida por uma quantidade catalítica de TsOH foi descrita por Kondo e colaboradores.36 A reação levou aos compostos desejados novamente em bons rendimentos, no entanto, o dioxano foi utilizado como solvente (Esquema 19).

Esquema 19.

A utilização de complexos de -alil-paládio para promover reações de alilação envolvendo o aliltrifluoroborato de potássio foi descrita recentemente. A reação levou aos produtos em bons rendimentos, no entanto, ela requer a utilização de solventes anidros e atmosfera inerte (Esquema 20).37

15 Como observado, a busca por metodologias eficientes para a reação de alilação continua um desafio. Desta forma, se faz necessário o desenvolvimento de metodologias para promover a reação de forma eficaz, seletiva e ambientalmente benigna. Neste trabalho, uma nova abordagem em relação a esta reação é feita, introduzindo o uso de

O-glicosídeos 2,3-insaturados como agentes catalisadores da reação de alilação de

16 2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral

Sintetizar O-glicosídeos 2,3-insaturados, e avaliar a régio- e estereoseletividade da reação de glicosidação promovida por tetracloreto de telúrio (IV).

2.2. Objetivos Específicos

 Sintetizar o tri-O-acetil-ᴅ-glucal a partir da ᴅ-glicose;

 Sintetizar O-glicosídeos 2,3-insaturados utilizando como ácido de Lewis o tetracloreto de telúrio (IV);

 Otimizar as condições reacionais para a reação de glicosidação promovida por tetracloreto de telúrio (IV);

 Comparar a eficiência do tetracloreto de telúrio frente a outro ácidos de Lewis na preparação dos O-glicosídeos 2,3-insaturados;

 Aplicar os O-glicosídeos 2,3-insaturados como catalisadores na reação de alilação.

17 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1. Síntese do tri-O-acetil-ᴅ-glucal

A estratégia sintética para a síntese dos O-glicosídeos 2,3-insaturados iniciou-se com a preparação do tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1 (Figura 8).

Figura 8. Estrutura do tri-O-acetil-ᴅ-glucal

Este derivado da ᴅ-glicose, apesar de disponível comercialmente, é um reagente de custo elevado. Sua preparação seguiu o protocolo desenvolvido por Shull e colaboradores38 fornecendo o composto 1 em um rendimento de 93%.

A rota sintética para a preparação do composto 1 foi iniciada com a acetilação em meio ácido dos cinco grupos hidroxilas presentes na ᴅ-glicose, seguida da halogenação do carbono anomérico levando ao acetato e ao brometo, respectivamente (Esquema 21).

Esquema 21.

Apesar do composto acetilado não ter sido isolado, sua preparação é régio- e estereosseletiva fornecendo a acetobromo -ᴅ-glicose. Atualmente, outros métodos de preparação de brometos glicais a partir de monossacarídeos são bem descritos. Dentre

18 eles destacam-se as metodologias que envolvem AcBr, AcBr–AcOH, Ac2O–HBr–

AcOH e HBr–AcOH.39

Após a formação do composto -bromado, foi adicionado o complexo de Zn/CuSO4.5H2O fornecendo o produto desejado 1 em um rendimento global de 93%

(Esquema 22).

Esquema 22.

O mecanismo proposto para a última etapa da reação de formação do composto 1 é radicalar, no qual o zinco metálico fornece um elétron para o carbono anomérico, havendo em seguida a quebra homolítica do grupo acetóxi em C-2 para a formação da dupla ligação em C-1 (Esquema 23).40

Esquema 23.

O composto 1 apresentou aspecto branco cristalino e teve sua estrutura caracterizada e elucidada por diferentes métodos espectroscópicos. O seu espectro de infravermelho forneceu informações acerca de grupos funcionais presentes na estrutura do composto. Comparando os espectros de infravermelho da ᴅ-glicose (Figura 9a) e do composto 1 (Figura 9b) foi possível observar que a ᴅ-glicose teve todos os seus grupos

19 hidroxilas acetilados, devido a ausência da banda do estiramento forte de O–H em 3314 cm-1 e pela presença da banda em 1738 cm-1 referente ao estiramento do grupo carbonila. No espectro de IV do composto 1 foi também possível observar o estiramento axial C=C em 1649 cm-1, referente à insaturação presente no composto 1.

(a) (b)

Figura 9. Espectro de IV (Pastilha de KBr) de (a) ᴅ-glicose e (b) Composto 1.

Através dos espectros de RMN 1H e 13C foi possível elucidar o esqueleto do

tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1, confirmando sua estrutura. Na região do espectro de RMN 1H

situada entre 2,02-2,07 ppm podem ser observados três simpletos correspondentes aos hidrogênios do grupo –OCOCH3 bem definidos. O hidrogênio H-1 apresentou seu sinal

na região de 6,45 ppm como um dupleto com constante de acoplamento J1,2 = 4,5 Hz

(Figura 10). 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 T ra n smi tâ n ci a cm-1 B 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 T ra n smi tâ n ci a cm-1 Tri -O AJ002

20

Figura 10. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1

No espectro de RMN 13C do composto 1 observa-se que há 11 carbonos com deslocamentos químicos diferentes. Associando esta informação com os dados do experimento bidimensional HSQC, realizou-se a atribuição dos sinais a cada carbono correspondente. Na região situada entre 171-169 ppm nota-se três sinais referentes aos carbonos carbonílicos, o que confirma a conversão dos grupos hidroxilas do composto de partida (ᴅ-glicose) ao acetato correspondente. Em 145 e 98 ppm verifica-se o sinal dos carbonos olefínicos, no qual o sinal em campo mais baixo se refere ao carbono anomérico (C-1) que sofre o efeito anisoprótico da dupla ligação e da desblindagem do oxigênio (Figura 11).

Figura 11. Espectro de RMN 13C (75 MHz, CDCl3) do tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1

3.2. Síntese dos O-glicosídeos 2,3-insaturados

Para otimização preliminar das condições de reação, 1 (1,0 mmol) e o álcool propargílico (1,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foram tratados à temperatura ambiente com diferentes quantidades de TeCl4 e o progresso da reação foi monitorado

por CCD. Os resultados estão descritos na Tabela 1.

I0715_9

192 184 176 168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0

21 Tabela 1. Influência da quantidade de TeCl4 na síntese do O-glicosídeo

2,3-insaturado 2a

a

A proporção anomérica foi obtida através de cromatografia gasosa para todas as reações; bRendimento isolado.

Em todos os casos, a reação prosseguiu sem problemas levando à conversão completa de 1 ao O-glicosídeo 2,3-insaturado 2a correspondente em rendimento elevado e excelente seletividade α (Tabela 1, entradas 1-5). Também é interessante observar que, quando a quantidade de TeCl4 foi reduzida de 0,4 para 0,02 equivalente,

não houve diminuição significativa no rendimento e na seletividade anomérica (Tabela 1, entradas 1 e 5).

A abordagem é complementar aos métodos anteriormente descritos para a síntese de O-glicosídeos e uma comparação do método desenvolvido com outros métodos da literatura é descrita na Tabela 2. Embora os métodos descritos tenham gerado 2a em bons rendimentos e seletividades em alguns casos, o nosso método forneceu resultados semelhantes usando tempos mais curtos de reação e menor quantidade de catalisador.

TeCl4(equiv.) Proporção(α:β)

a Rendimento(%)b 1 0.4 88:12 90 2 0.2 88:12 91 3 0.08 89:11 92 4 0.05 89:11 92 5 0.02 88:12 92

22 Tabela 2: Comparação entre o uso de TeCl4 e outros catalisadores para a síntese de 2a.

Numa tentativa de ampliar o escopo da metodologia e demonstrar a eficiência desta reação, foi explorada a generalidade do nosso método estendendo as condições para outros alcoóis. Os resultados estão descritos na Tabela 3.

Catalisador Tempo (min) Rendimento (%) Proporção (α:β)

1 _{TeCl4 3 92% 88:12} 2 _{TeBr4 5 90% 89:11} 3 _Er(OTf)314j 20 80% 68:32 4 _HFIP14i 720 82% 80:20 5 _ZnCl2/Al2O314e 10 88% –e 6 _H3PO414g 10 86% 91:9 7 _AuCl314d 390 85% 87:13 8 _CeCl3.7H2O14v 480 78% 70:30 9 _InCl314y 10 90% 90:10 10 Bi(OTf)3-SiO214m 150 76% 88:12 11 _HClO4-SiO214l 60 76% 91:9 12 La(NO3)3.6H2O14h 240 89% 80:20 13 _FeCl314p 69 78% 60:40 14 _K-1014z 60 97% 86:14 15 _Mg(ClO4)214k 70 85% 90:10 16 _Dy(OTf)314u 90 93% 90:10

23 Tabela 3. Síntese dos O-glicosídeos 2,3-insaturados 2a-o promovida por TeCl4.

ROH Produto Tempo

(min.) Proporção (α:β)a Rendimento (%)b 1 2a 3 88:12 92 2 2b 5 91:9 93 3 2c 3 89:11 94 4 2d 3 90:10 90 5 2e 10 87:13 88 6 2f 15 92:8 89 7 2g 20 87:13 90

24 a

A proporção anomérica foi obtida por cromatografia gasosa para todas as reações;

b

Rendimento isolado.

Uma inspeção da Tabela 3 mostra que a reação funcionou bem para uma grande variedade de alcoóis. Alcoóis impedidos e não-impedidos forneceram os produtos desejados em curto tempo reacional e com seletividade α anomérica. A reação com alquinóis também levou aos produtos correspondentes após tempos de reação curtos, com excelente seletividade α (Tabela 3, entradas 1-4).

8 MeOH 2h 20 87:13 90 9 EtOH 2i 25 88:12 91 10 n-PrOH 2j 10 88:12 88 11 i-PrOH 2k 15 89:11 90 12 t-BuOH 2l 15 91:9 87 13 2m 10 90:10 90 14 2n 15 87:13 87 15 2o 3 60:40 75

25 Quando alcoóis alílicos, homoalílicos e benzílicos foram utilizados, os tempos de reação foram ligeiramente maiores sem qualquer perda na estereosseletividade (Tabela 3, entradas 5-7). O mesmo comportamento foi observado para alcoóis cíclicos e alifáticos (Tabela 3, entradas 8-14). A reação do glical 1 com derivados de fenol é descrita como difícil de proceder,14d mas, no nosso caso, o produto foi obtido em rendimento e seletividade anomérica moderados (Tabela 3, entrada 15).

Todos os O-glicosídeos 2,3-insaturados 2a-o foram caracterizados por IV, RMN

1

H e 13C, e LC/MS, estando os resultados em concordância com os dados descritos na literatura.41

Tomando como referência o composto 2a, observa-se através do espectro de infravermelho a presença do estiramento do grupo carbonila na região de 1740 cm-1, o estiramento axial C=C na região de 1655 cm-1 e principalmente as duas vibrações de deformação axial referentes à porção acetilênica. Essas vibrações são atribuídas à deformação axial da ligação C–H do alquino monossubstituído (C≡C–H) em 3279 cm-1 e da ligação C≡C na região de 2130 cm-1

como banda forte e fraca, respectivamente (Figura 12).

Figura 12. Espectro de IV (pastilha KBr) do composto 2a.

A análise do espectro de RMN 1H do produto 2a exibiu os sinais característicos deste composto: dois simpletos na região de 2,07 e 2,09 ppm confirmando a presença das metilas dos grupos acetila e o tripleto em 2,45 ppm com constante J = 2,4 Hz referente ao hidrogênio acetilênico (Figura 13).

4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Tra nsmi tâ nci a cm-1 B

26

Figura 13. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2a.

Foi possível verificar em 4,07 ppm o sinal do hidrogênio correspondente ao H-5 com uma multiplicidade ddd com constantes J5,4 = 9,6 Hz; J5,6 = 5,4 Hz e J5,6’ = 2,4 Hz.

A constante J5,4 = 9,6 Hz, do hidrogênio H-5, indica uma relação trans-diaxial entre H-4

e H-5, reforçando a configuração eritro (Figura 14).

Figura 14. Relação trans-diaxial entre H-4 e H-5

Na região entre 4,14-4,27 ppm observou-se dois conjuntos de dd, referentes aos hidrogênios H-6 (constantes J6,6’ = 12,4 Hz e J6,5 = 5,4 Hz) e H-6’ (constantes J6,6’ =

12,4 Hz e J6’,5 = 2,4 Hz). Em 4,29 ppm observou-se os hidrogênios metilênicos

(O-CH2). O sinal do hidrogênio anomérico (H-1) como um simpleto largo foi observado em

5,22 ppm. Para o hidrogênio H-4 foi observado seu sinal em 5,33 ppm como um ddd com constantes J4,5 = 9,6 Hz; J4,3 = 3,0 Hz e J4,2 = 1,5 Hz. O sinal em 5,82 ppm

corresponde ao H-2 com multiplicidade ddd com constantes J2,3 = 10,2 Hz, J2,1 = 1,8 Hz

e J2,4 = 1,5 Hz. O outro hidrogênio vinílico (H-3) situa-se em 5,90 ppm como um

dupleto largo com constante J3,2 = 10,2 Hz (Figura 15). Não foi possível determinar a

constante de acoplamento com o hidrogênio H-4.

H1105_20

2.60 2.55 2.50 2.45 2.40 2.35 2.30 2.25 2.20 2.15 2.10 2.05 2.00 1.95 1.90 Chemical Shift (ppm)

27

Figura 15. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do

composto 2a.

No espectro de RMN 13C do composto 2a, verifica-se a presença de 13 carbonos com deslocamentos diferentes. Associando essa informação com os dados do experimento bidimensional HSQC, pode-se destacar os sinais dos carbonos acetilênicos em 74,8 e 79,0 ppm e do carbono anomérico (C–1) em 92,7 ppm. Em 127,1 e 129,7 ppm observa-se os sinais dos carbonos olefínicos C–2 e C–3 respectivamente, e em campo mais alto na região situada entre 170,7-170,3 ppm dois sinais referentes ao carbono das carbonilas (Figura 16).

Figura 16. Ampliação do espectro de RMN 13C (75 MHz, CDCl3) do composto 2a.

H1105_20

170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75

28 Finalmente, com a análise de HRMS, massa obtida para o C13H16NaO6:

295,0829 (calculada: 295,0794), juntamente aos resultados das análises de IV, RMN 1H e 13C conclui-se que o composto 2a foi obtido.

O efeito nuclear Overhauser (NOe) leva em consideração as proximidades entre os núcleos de 1H no espaço. Desta forma, optou-se em utilizar está técnica para se confirmar a estereoquímica do anômero formado. A estrutura do anômero β tem a mesma estereoquímica em H1β e H5 enquanto que o anômero α tem estereoquímica

oposta. Desta forma, a conectividade entre H1β e H5 no anômero β produziria um efeito

NOe positivo. Assim, quando o composto 2a foi submetido ao experimento NOe, observou-se que a irradiação no sinal em 5,22 ppm correspondente ao H1α não acarretou

efeito em H-5, confirmando a formação majoritária do anômero α (Figura 17).

Figura 17. Espectro NOe-1D do composto 2a (400 MHz, CDCl3) irradiando o H-1

29 3.3. Síntese de glicosídeos com ligantes rígidos

A síntese de moléculas contendo múltiplas porções carboidratos é de grande interesse nas áreas de química e biologia devido ao fato de estas moléculas poderem mimetizar interações ligante-receptor, aumentando a afinidade de uma molécula para o receptor apropriado em diferentes processos biológicos.42 Isto é particularmente verdadeiro para as proteínas solúveis (lectinas) que possuem múltiplos domínios de reconhecimento de carboidratos (DRCs), muitas vezes homólogos.43

A estratégia para a síntese desta classe de compostos foi inicialmente baseada na utilização de alquinil dióis, a fim de obter os alquinil glicosídeos correspondentes. Assim, a reação do 3,4,6-tri-O-acetil-ᴅ-glucal 1 com diferentes alquinil dióis como nucleófilos, utilizando uma quantidade catalítica de tetracloreto de telúrio, nas mesmas condições descritas na Tabela 3 forneceu os glicosídeos correspondentes 2p-s em bons rendimentose curtos tempos de reação (Tabela 4).

Tabela 4. Síntese de alquinil O-glicosídeos 2,3-insaturados 2p-s.

R n Produto Tempo (min) Proporção (α:α/α:β/β:β)a Rendimento (%)b 1 -CH2- 1 2p 10 78:22:traço 89

30 2 -CH2- 2 2q 10 77:23:traço 76 3 -C(CH3)2 2 2r 10 82:18:traço 71 4 -CH2CH2- 2 2s 10 80:20:traço 70

a_{A proporção anomérica foi obtida por cromatografia gasosa para todas as reações;} b_{Rendimento isolado.}

Em todos os casos o isômero α-α foi observado como o composto principal, com uma ligeira diminuição na seletividade quando se compara a Tabela 4 com a Tabela 3. Quando o but-2-in-1,4-diol foi usado, o composto 2p foi obtido em rendimento excelente e seletividade α moderada (Tabela 4, entrada 1).

A distância entre as duas unidades glicosídicas foi aumentada quando 1,3-diinos foram utilizados. Nestes casos, os rendimentos foram inferiores em comparação com a reação utilizando but-2-in-1,4-diol (Tabela 4, entradas 2-4). Quando um 1,3-diino mais impedido foi usado, o composto 2r foi isolado com um rendimento semelhante, com um pequeno aumento na seletividade (Tabela 4, entrada 3). Finalmente, o uso de um alquinil álcool homopropargílico gerou o alquinil glicosídeo 2s correspondente em rendimento e seletividade α-α moderados (Tabela 4, entrada 4).

A análise do espectro de infravermelho do composto 2q nos permitiu confirmar a formação do produto. Dentre os picos referentes à estrutura do glicosídeo, chama a

31 atenção a ausência da banda característica de O–H acima de 3000 cm-1, o que confirma que o produto sofreu a glicosidação nas duas hidroxilas (Figura 18).

Figura 18. Espectro de IV (Pastilha de KBr) do composto 2q.

O cálculo da proporção anomérica foi feito através de cromatografia gasosa (Figura 19).

Figura 19. Ampliação do cromatograma do composto 2q.

A análise do espectro de RMN 1H do produto 2q confirma a formação do composto obtido: o espectro não apresenta nenhum sinal na região entre 2,5 e 3 ppm, região que comumente apresenta sinais hidroxila, sugerindo que a glicosidação ocorreu nas duas extremidades do diol (Figura 20).

32 J0704_9 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 Chemical Shift (ppm) Ausência de sinal referente a -OH

Figura 20: Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2q.

Adicionalmente, o sinal referente ao -CH2- entre 4,35 e 4,4 ppm apresenta-se

como um único sinal: um simpleto, de proporção 2:1 em relação ao H1 em 5,2 ppm. Isto

prova que os 4 hidrogênios -CH2- da molécula possuem o mesmo deslocamento, e

assim, mesmo ambiente químico, confirmando mais uma vez que a glicosidação se deu nas duas extremidades do diol (Figura 21).

J0704_9 6.2 6.1 6.0 5.9 5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 Chemical Shift (ppm) 4.01 2.03 H-1 (sl) -CH2 -(s)

Figura 21. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2q.

Finalmente, a análise HRMS comprovou a formação do glicosídeo, com massa obtida 557,1360, para uma massa calculada de 557,1635 para a molécula com o aduto de sódio (C26H30NaO12).

Dados os rendimentos e seletividades obtidos quando foram utilizados alquinil dióis a nossa atenção foi voltada para o desenvolvimento de procedimentos alternativos para preparar os alquinil O-glicosídeos 2,3-insaturados de uma forma mais seletiva.

33 Desta forma, os compostos 2a-c (Tabela 3, entradas 1-3) foram purificados por coluna cromatográfica para levar ao isômero α-α correspondente, que foi então submetido a um homoacoplamento oxidativo catalisado por Ni (Tabela 5).44

Tabela 5. Síntese de diinos α,α-conjugados a partir da reação de homoacoplamento de alquinil O-glicosídeos 2,3-insaturados

Alquino Produto Tempo

(h) Proporção (α:α/α:β/β:β)a Rendimento (%)b 1 2a 2q 10 100:0:0 75 2 2b 2r 12 100:0:0 76 3 2c 2s 10 100:0:0 72

a_{Foram utilizados α-glicosídeos puros como reagentes;} b

34 Os diinos α,α-conjugados correspondentes 2q-s foram obtidos na forma de um único isômero em bons rendimentos e sob condições suaves.

A partir da Tabela 5 pode ser observado um ligeiro aumento no rendimento quando um alquino mais impedido foi utilizado. Neste caso, foi necessário um maior tempo reacional (Tabela 5, entrada 2). Aas condições de reação empregadas toleram os grupos funcionais presentes nos O-glicosídeos 2,3-insaturados, gerando os produtos em rendimentos similares aos observados para a glicosidação dos dióis correspondentes, porém fornecendo uma seletividade α,α-absoluta (quando utilizado o glicosídeo α puro correspondente). A Figura 22 mostra uma comparação entre o glicosídeo 2q preparado pelas duas metodologias descritas.

(a) (b)

Figura 22. Ampliação do cromatograma gasoso do composto 2q preparado pelas

metodologias descritas na Tabela 4 (a) e Tabela 5 (b).

Os compostos sintetizados são intermediários potenciais para a síntese de glicosídeos aromáticos, por meio da reação de ciclotrimerização de alquinos,45 cujos produtos podem ser úteis na preparação de moléculas anfifílicas devido a presença de um núcleo lipofílico rodeado por uma periferia hidrofílica, ideais para a utilização no estudo de sistemas do tipo hóspede-hospedeiro (Esquema 24).46 Além disso, os compostos 2p-s podem ser utilizados na formação de complexos com lectinas.47

35

Esquema 24.

3.4. Síntese de glicosídeos com ligantes flexíveis

Dímeros de carboidratos possuindo ligantes flexíveis também possuem afinidades elevadas para algumas lectinas, com diferentes padrões de organização.48 A estratégia para sintetizar estes compostos baseou-se na reação de glicosidação de 1 com glicóis catalisada por tetracloreto de telúrio. Os produtos correspondentes 2t-v foram obtidos em bons rendimentos e seletividade α anomérica (Tabela 6).

Utilizando-se inicialmente etilenoglicol, o método levou ao produto 2t correspondente, com bom rendimento e seletividade em um tempo de reação muito curto (Tabela 6, entrada 1). Quando a distância entre as duas unidades glicosídicas foi aumentada pelo uso de dietileno glicol o produto correspondentes 2u foi novamente obtido com bom rendimento e seletividade, provando que outros glicóis poderiam ser utilizados na reação (Tabela 6, entrada 2).

A análise do espectro de infravermelho mostra, além das bandas características do glicosídeo, a ausência da banda característica de O–H na região de 3200 cm-1, confirmando assim a glicosidação nas duas hidroxilas (Figura 23).

36 Tabela 6: Reação de glicosidação de glicóis promovida por TeCl4

HO-R-OH Produto Tempo

(min.) Proporção (α:α/α:β/β:β)a Rendimento (%)b 1 2t 15 86:14:0 70 2 2u 20 87:13:0 67

a_{A proporção anomérica foi obtida por cromatografia gasosa para todas as reações;} b_{Rendimento isolado.}

37 A análise do espectro de RMN 1H do produto 2t confirma a formação do composto obtido: o espectro não apresenta nenhum sinal na região entre 2,5 e 3 ppm, região que comumente apresenta os sinais referentes à hidroxila, sugerindo que a glicosidação ocorreu nas duas extremidades do diol (Figura 24).

J0810_31

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5

Chemical Shift (ppm)

Ausência de sinal referente a -OH

Figura 24. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 2t.

Entre 3,6 e 4 ppm é possível verificar os sinais correspondentes aos hidrogênios -CH2- etilênicos da molécula que, devido a um acoplamento geminal, geram dois

dupletos de J=12,7 Hz. Por possuírem ambientes químicos diferentes, estes sinais apresentam deslocamentos químicos um pouco diferentes (Figura 25). Os hidrogênios de um carbono -CH2- não acoplam com os do outro carbono etilênico, pois a molécula

possui um eixo de simetria. J0810_31 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 Chemical Shift (ppm) 2.02 2.00 2.03 H-1 (sl) (d, J = 12,7 Hz) H H

Figura 25. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do

38 A análise de HRMS comprovou a formação do glicosídeo, com massa obtida 509,1634, para uma massa calculada de 509,1635 para a molécula com o aduto de sódio.

Finalmente, a utilização de glicol éteres gerou os produtos correspondentes 2v-w em rendimentos e seletividades moderados (Tabela 7).

Geralmente, os análogos destes compostos são preparados mediante hidrogenólise dos derivados alquinil correspondentes, assim o nosso método é complementar às estratégias anteriores descritas para preparar esta classe de compostos.42c

Tabela 7: Reação de glicosidação de glicol éteres promovida por TeCl4

ROH Produto Tempo

(min.) Proporção (α:β)b Rendimento (%) 1 2v 15 75:25 86 2 2w 20 75:25 88

a_{A proporção anomérica foi obtida por cromatografia gasosa para todas as reações;} b

39 3.5. Aplicação dos glicosídeos como catalisadores na alilação de aldeídos:

Adicionalmente a estes estudos, estávamos interessados em aumentar o escopo destas reações de modo a utilizar os compostos sintetizados como catalisadores na reação de alilação de aldeídos. Desta forma, examinamos a viabilidade da reação de 4-nitro-benzaldeído 3 com o e aliltrifluoroborato de potássio 4 num meio de reação bifásico (CH2Cl2:H2O) à temperatura ambiente utilizando 2t-w (10 mol%) como

catalisadores de transferência de fase para gerar o álcool homoalílico 5 correspondente. Os resultados estão descritos na Tabela 8.

Tabela 8: Alilação de aldeídos promovida por O-glicosídeos 2,3-insaturados

Catalisador Tempo (min.) Rendimento (%)a

1 2t 10 91 2 2u 10 90 3 2v 5 93

40 4 2w 90 92 6 - 210 91 a Rendimento isolado.

Quando 2t e 2u foram utilizados como catalisadores, o álcool homoalílico correspondente 5 foi obtido em bom rendimento depois de 10 minutos. Os compostos 2v-w também forneceram o produto correspondente em bom rendimento. No entanto, quando 2w foi utilizado, um maior tempo de reação foi necessário para a conclusão da reação.

Este fato pode ser explicado pelo papel de solvatação do cátion pelo ligante, que é amplamente aceito como o fator mais importante no controle da seletividade de íons metálicos para ligantes macrocíclicos. É conhecido da literatura que o 18-C-6 possui uma elevada afinidade pelo cátion potássio enquanto o 15-C-5 possui uma elevada afinidade pelo cátion sódio. Por analogia, devido ao composto 2v possuir um sítio de coordenação a mais que 2w, a complexação do cátion potássio é mais eficiente por este ligante, diminuindo o tempo reacional (Esquema 25).49

Esquema 25.

Visando investigar a relação estrutura/potencial catalítico, assim como a importância das porções carboidrato e aglicona para a atividade catalítica de 2v, novos testes foram realizados. Os resultados estão descritos na Tabela 9.

41 Tabela 9: Alilação de aldeídos promovida por O-glicosídeos 2,3-insaturados

Catalisador Tempo (min.) Rendimento (%)a

1 2v 5 93 2 2j 60 90 3 6 45 86 a Rendimento isolado.

A atividade catalítica de 2v mostrou-se superior ao glicol 6 utilizado na sua preparação, assim como à de um glicosídeo simples, com uma porção aglicona alifática pequena. Estes resultados confirmam que o potencial catalítico do glicosídeo 2v se deve tanto à sua porção carboidrato quanto sua porção aglicona para a solvatação do cátion.

A análise de RMN 1H do produto da alilação confirmou a formação do álcool. No espectro de RMN 1H, é possível verificar a presença de 7 diferentes sinais correspondentes ao produto obtido (Figura 26).

42 JKE-4NO2 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Chemical Shift (ppm) 2.13 1.04 2.05 1.00 2.05 1.96

Figura 26. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do composto 5.

Os hidrogênios alílicos foram identificados na região de 5,16 a 5,86 ppm, na forma de dois multipletos. Em 4,87 ppm, foi possível verificar o sinal referente ao hidrogênio carbinólico e em 2,42-2,58, um multipleto referente ao -CH2- (Figura 27).

JKE-4NO2 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 Chemical Shift (ppm) 1.04 2.05 1.00 JKE-4NO2 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 Chemical Shift (ppm) 2.13

Figura 27. Ampliação do espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3) do

composto 5. H-1 H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7

43 A análise de HPLC quiral dos alcoóis obtidos indicou que o produto formado não apresentou excesso enantiomérico (Figura 28).

Figura 28. Ampliação da análise em HPLC quiral do produto de alilação 5 promovida pelo

44 4. CONCLUSÃO

O glical reagente foi sintetizado em bom rendimento. No trabalho, foi demonstrado o uso de uma quantidade catalítica de tetracloreto de telúrio (IV) como ácido de Lewis de escolha para promover a O-glicosidação de glicais. As condições reacionais foram otimizadas, levando à utilização de uma quantidade de 2 mol% do catalisador para promover a reação em bons rendimentos e seletividades.

A abordagem é complementar aos métodos anteriormente descritos para a síntese de O-glicosídeos. Embora os métodos já descritos na literatura tenham gerado 2a em bons rendimentos e seletividades em alguns casos, o método desenvolvido forneceu resultados semelhantes usando tempos mais curtos de reação e menor quantidade de catalisador.

Além disso, a aplicação do método na síntese de glicopiranosídeos 2,3-insaturados bivalentes com ligantes rígidos ou flexíveis gerou os produtos correspondentes em bons rendimentos e seletividade α-anomérica. A aplicação posterior dos compostos sintetizados na reação de alilação de aldeídos usando aliltrifluoroborato de potássio em meio aquoso bifásico forneceu os alcoóis homoalílicos correspondentes em bons rendimentos.

45 5. PERSPECTIVAS

Preparar novos O-glicosídeos e ampliar o estudo do seu potencial catalítico na reação de alilação, levando em conta as seguintes variáveis: tipo e quantidade do catalisador; proporções e quantidade do solvente utilizado (Esquema 26), visando indução de quiralidade no produto formado.

Esquema 26.

Ampliar o resultado para a alilação de um grupo de aldeídos.

Estudar a viabilidade da aplicação da metodologia na alilação de iminas (Esquema 27).

46 6. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

6.1. Generalidades

Todas as reações foram realizadas em material previamente mantido na estufa. O CH2Cl2 foi seco por destilação utilizando-se CaH2 como agente secante. O tetracloreto de

telúrio (IV) e o aliltrifluoroborato de potássio 4 foram adquiridos da Aldrich Chemical Co. e utilizados como recebidos. Os solventes utilizados para cromatografia foram destilados. Todos os outros reagentes comercialmente disponíveis e demais solventes foram utilizados como recebidos.

Os dados de RMN 1H foram registrados a 300 MHz utilizando-se um espectrômetro Varian UNITY PLUS. Os deslocamentos químicos de RMN 1H são relatados como unidades de delta (δ) em partes por milhão (ppm) em relação ao CDCl3 residual (7,26

ppm). Constantes de acoplamento (J) foram relatadas em Hertz (Hz). Os dados de RMN

13

C foram registrados a 75 MHz utilizando-se um espectrômetro Varian UNITY PLUS. Os deslocamentos químicos de RMN 13C foram relatados como unidades de delta (δ) em partes por milhão (ppm) em relação à linha central do CDCl3 (77,0 ppm).

Os espectros de massa de alta resolução foram obtidos usando um equipamento Shimadzu LC-MS-IT-TOF. Os espectros de infravermelho foram registrados usando um espectrômetro FT/IR Bruker IFS 66 e as amostras foram preparadas como filmes finos em placas de KBr ou como pastilhas. Os pontos de fusão (pf) foram obtidos usando um aparelho de ponto de fusão Eletrothermal 9100 e não foram corrigidos. As rotações ópticas dos compostos foram medidas utilizando um polarímetro digital, modelo A. Krüss Px800, em solução de 1g/mL do produto em MeOH.

As análises de GC foram realizadas em um equipamento Agilent 7890A GC e os resultados de HPLC foram obtidos por inserção direta em um equipamento WellChrom HPLC-Pump K-120.

As reações foram monitoradas por cromatografia de camada fina sobre gel de 0,25 milímetros de sílica E. Merck 60 F254 (placas) usando luz UV e vanilina como agentes reveladores. A purificação por coluna cromatográfica foi realizada utilizando sílica gel 60 (230-400 mesh), quando necessário. Todos os compostos purificados por cromatografia estavam suficientemente puros para utilização em experimentos posteriores.