Dr. Rodolfo B. Serafim

Atenção farmacêutica especial para

pacientes com hipotireoidismo: por

que a levotiroxina não deve ser

substituída?

Dr. Rodolfo B. Serafim

Graduado em Farmácia-Bioquímica pela Universidade Estadual Paulista (Unesp), mestre em Biociências e Biotecnologia Aplicadas à Farmácia pela Unesp, doutor em Biologia Celular e Molecular pela Universidade de São Paulo (USP). Realizou pós-doutorado em Genética na USP e atualmente desenvolve atividade de pesquisa como Research Fellow na Harvard

CONFLITO DE INTERESSES

De acordo com a Norma nº 1.595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC nº 96/2008 da

Agência de Vigilância Sanitária, declaro não ter conflito de interesses.

TIREOIDE

A glândula tireoide regula o crescimento e o metabolismo de diversos tecidos por meio da liberação dos hormônios T3

(tri

-

iodotironina) e T4 (tiroxina).

1. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Tireoide. 2008. 2. Nunes MT. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003 Dez;47(6):639-43.

• Glândula única, formada por 2 lobos

• Localizada na porção anterior do pescoço

Hormônios tireoidianos

T3: tri

-

iodotironina

T4: tiroxina

Função: regular o metabolismo e o crescimento

O iodo é essencial para o funcionamento da tireoide.

2. Nunes MT. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003 Dez;47(6):639-43. 3. Brasil. Ministério da Saúde. 2012.

Como agem os hormônios da

tireoide?

Mecanismo de ação:

- Os hormônios tireoidianos são transportados para

o interior celular;

- Interagem com o receptor tireoidiano;

- Ativam a transcrição de genes essenciais ao

metabolismo;

- Atuam também na calorigênese dentro das

mitocôndrias.

2. Nunes MT. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003 Dez;47(6):639-43. 4. Liu YY, et al. Chapter 21 - Thyroid Hormones. Academic Press; 2020. p. 487-506.

Funções dos hormônios

tireoidianos

Sistema nervoso central

Essencial para o desenvolvimento da gestação.

Essencial para o equilíbrio das funções cognitivas durante toda a vida.

Termogênese

Crescimento ósseo e estatura

4. Liu YY, et al. Chapter 21 - Thyroid Hormones. Academic Press; 2020. p. 487-506. 5. Batistuzzo A, Ribeiro MO. Arch Endocrinol Metab. 2020 Feb;64(1):89-95.

Funções dos hormônios

tireoidianos

Efeitos metabólicos

–

Carboidratos:

•

↑ transporte de glicose muscular

↓ síntese de glicogênio no fígado

–

Lípides: estimulam a síntese, a mobilização e o metabolismo

Proteínas: síntese de proteínas, enzimas e hormônios

Efeitos cardíacos

•

Contratilidade

•

Frequência cardíaca

2. Nunes MT. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003 Dez;47(6):639-43. 4. Liu YY, et al. Chapter 21 - Thyroid Hormones. Academic Press; 2020. p. 487-506.

Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide

TSH: 0,4 a 4,5 mUI/L

T4: 0,7 a 1,8 ng/dL

6. Carvalho GA, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013 Apr;57(3):193-204. Imagem adaptada de: Kurian ME, Kapoor N. Curr Med Issues. 2018;16(12):34-8.7

Eixo hipotálamo-hipófise-tireoide

Primário

Secundário

Terciário

Hipotálamo

TRH

Hipotálamo

TRH

Hipotálamo

TRH

Hipófise

TSH

Hipófise

TSH

Hipófise

TSH

Tireoide

T3/T4

Tireoide

T3/T4

Tireoide

T3/T4

Hipotireoidismo clínico x

hipotireoidismo subclínico

Anos

LIMITES

NORMAIS

TSH

Hipotireoidismo

clínico

Hipotireoidismo

subclínico

T

Função normal

da tireoide

_0,4-4,5

mUI/L

0,7-1,8

ng/dL

6. Carvalho GA, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013 Apr;57(3):193-204. Imagem adaptada de: Cooper DS, Biondi B. Lancet. 2012 Mar 24;379(9821):1142-54.9

Epidemiologia

Epidemiologia global do hipotireoidismo

Dados de prevalência

Estudos

Mulheres

Homens

Whickham (1977)

_7,5%

_3%

Colorado (2000)

_4%-21%

_3%-16%

Rotterdam (1993)

_12%

_N/D

Rio de Janeiro (2004)

_12,3%

_N/D

11. Tunbridge WM, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1977 Dec;7(6):481-93. 12. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000 Feb 28;160(4):526-34. 13. Hak AE, et al. Ann Intern Med. 2000 Feb 15;132(4):270-8. 14. Sichieri R, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Jun;66(6):803-7.

No Brasil:

- Prevalência de 1,5% na população geral;

- Cerca de 10 vezes mais prevalente em mulheres;

- Principal forma de apresentação: decorrente de alterações na glândula tireoide (hipotireoidismo primário –

tireoidite de Hashimoto).

Deficiência de iodo:

- Estima-se que 1571 milhões de pessoas em 118 países estejam em carência de iodo → captação de iodo é

necessária na síntese dos hormônios tireoidianos;

- A adição do iodo no sal destinado ao consumo humano foi adotada na década de 1950 do século passado;

- Após cerca de seis décadas de intervenção: redução na prevalência de distúrbio por deficiência de iodo (DDI) no

Brasil;

-

20,7% em 1955, 14,1% em 1974, 1,3% em 1994 e 1,4% em 2000.

Dados de prevalência

10. Taylor PN, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):301-16. 15. Brenta G, et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):265-99. 16. Knobel M et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004 Fev;48(1):53-61. 17. Ministério da Saúde. Prevenção e Controle de Agravos Nutricionais.

Deficiência de iodo: deficiência de iodo e doença autoimune (tireoidite de Hashimoto) são responsáveis pela

maioria dos casos de hipotireoidismo.

Idade: indivíduos mais velhos são mais propensos a desenvolver hipotireoidismo.

Sexo: o hipotireoidismo é mais prevalente em mulheres do que em homens.

Variações de etnia: prevalência global de cerca de 4,6%, sem diferenças entre brancos e hispânicos, mas

marcadamente menor em indivíduos de ascendência afro-caribenha (1,7%).

Gravidez: prevalência de hipotireoidismo na gravidez é de aproximadamente 2%.

Fatores que influenciam a

epidemiologia do hipotireoidismo

10. Taylor PN, et al. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):301-16. 18. Chiovato L, et al. Adv Ther. 2019 Sep;36(Suppl 2):47-58.

Sinais e

sintomas

Tratamento

Levotiroxina: hormônio sintético

21. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria nº 1.161, de 18 de novembro de 2015.

22. Sgarbi JA, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013 Apr;57(3):166-83.

Posologia

•

Diária, com o estômago vazio (1 hora antes ou 2 horas após o café da manhã

ou com ingestão de alimento)

As doses administradas variam de acordo com o grau do hipotireoidismo, a idade do

paciente e a tolerabilidade individual.

Relação segurança – índice

terapêutico estreito

O que são fármacos de

índice terapêutico estreito?

•

_{Medicamentos de índice terapêutico estreito (ITE) são aqueles cuja}

concentração tóxica mínima difere em menos de duas vezes da

concentração eficaz mínima.

25

TOXICIDADE/MALEFÍCIO

INTERVALO TERAPÊUTICO

ITE

CTM/CEM <2x

Relação segurança – índice

terapêutico estreito

O que são fármacos de

índice terapêutico estreito?

•

_{Medicamentos de índice terapêutico estreito (ITE) são aqueles cuja}

concentração tóxica mínima difere em menos de duas vezes da

concentração eficaz mínima.

25

•

Exemplos: digoxina, teofilina, alguns antiarrítmicos e

anticonvulsivantes

25

A levotiroxina é um ITE, segundo o FDA.

25. Ward LS. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011 Oct;55(7):429-34. 26. FDA. 1997 Docket number 97N-0314: 43535-43538.

Qual o principal RISCO DE

SEGURANÇA com esses fármacos?

A TROCA/SUBSTITUIÇÃO ENTRE MEDICAMENTOS DE DIFERENTES MARCAS NA

FARMÁCIA QUANDO O PACIENTE JÁ ESTÁ ESTABILIZADO EM SEU TRATAMENTO!!!

Motivo?

ATENÇÃO: biodisponibilidades diferentes são observadas

entre as diversas apresentações comerciais de

levotiroxina sódica. Assim, alcançada a estabilização do

paciente, a prescrição NÃO deve ser, a priori, alterada.

Fármacos de

índice terapêutico estreito

“[...] ajustada a dose, é desaconselhável trocar o produto em uso, seja medicamento de

referência ou genérico. Fazem parte deste grupo medicamentos para reposição hormonal e

anticoncepcionais.”

“Nesses casos, a troca de medicamentos de mesmo princípio ativo após ajuste da dose pode

colocar o paciente em risco de sub ou superdosagem.”

Levotiroxina

Bioequivalência de fármacos de ITE

mas

•

_{Dois produtos são considerados bioequivalentes quando esses parâmetros}

estão dentro de um intervalo de 80% a 125%

25

Esse critério é controverso para medicamentos de índice

terapêutico estreito.

25

Bioequivalência de fármacos de ITE

Esses fármacos de ITE deveriam ter desenhos de estudo

específicos e intervalos aceitos entre 95% e 105%.

Bioequivalência de fármacos de ITE

EAs em pacientes tratados com LT4

•

_{Resultados de uma força}

_-

_{tarefa de farmacovigilância da:}

–

American Thyroid Association;

–

_{American Association of Clinical Endocrinologists;}

–

The Endocrine Society.

•

198 relatos de casos com eventos adversos analisados.

O fator mais associado à ocorrência de efeitos clínicos indesejados foi a troca da

levotiroxina por genéricos aprovados sem o conhecimento do médico.

25

Efeitos do hipotireoidismo

•

_{Aumento no risco de doenças cardíacas.}

•

_{Hipotireoidismo é uma causa de infertilidade na mulher.}

_{Maior risco de aborto na gestante.}

•

_{O hipotireoidismo está comumente associado à depressão no idoso.}

_{64,3% dos homens podem apresentar disfunção sexual.}

•

_{QI menor em crianças de mães com hipotireoidismo não tratado.}

20.Alzahrani AS, et al. Adv Ther. 2020 Jul;37(7):3097-111. 30. Gahlawat P, et al. Biomed Biotechnol Res J. 2017;1(1):81-4. 31. Chueire VB, et al. Arch Gerontol Geriatr. 2007 Jan-Feb;44(1):21-8 32. Carani C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec;90(12):6472-9. 33. Haddow JE, et al. N Engl J Med. 1999 Aug 19;341(8):549-55.

Efeitos da dosagem excessiva de LT4

•

_{Fibrilação atrial (arritmia)}

_{Perda de massa óssea}

•

_{Sintomas de hipertireoidismo}

_Taquicardia

_{Dor de cabeça}

_{Irritabilidade}

Fogachos/intolerância ao calor

_Insônia

34. Nogueira CR, et al. Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar. Projeto Diretrizes, 2011. 35. Eghtedari B, Correa R. Levothyroxine. [Updated 2020 Oct 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.

Mudança de marca

A mudança de marca de levotiroxina deve ser criteriosamente

avaliada, pois doses adequadas de levotiroxina é fundamental para

assegurar a eficácia do tratamento. Doses inapropriadamente baixas

ou altas de levotiroxina podem apresentar sérias consequências para

os pacientes

25

Mudança de marca

No caso de o profissional prescritor decidir pela não intercambialidade de sua prescrição, a

manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca,

devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitidas outras formas de impressão.

Papel do farmacêutico e sugestão

de conduta

Chegada do paciente à farmácia com prescrição de

levotiroxina Novo tratamento? Sim Apresentar opções e seguir a preferência do paciente

Não _{Buscar saber a marca que o}

paciente já utiliza e explicar a importância de não realizar a

troca (caso esteja estabilizado)

Paciente insiste na troca

Avaliar possível

consulta ao médico

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Tireoide. 2008. Disponível em: https://www.endocrino.org.br/tireoide/. Acesso em: 13 maio 2021.

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http://www.blog.saude.gov.br/promocao-da-saude/31550-iodo-e-indispensavel-para-o-funcionamento-do-organismo#:~:text=Essencial%20para%20o%20homem%2C%20o,%2C%20f%C3%ADgado%2C%20rins%20e%20ov%C3%A1rios. Acesso em:

13 maio 2021.

4. Liu YY. Chapter 21 - Thyroid Hormones. Academic Press; 2020. p. 487-506.

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Metabolism. The Brazilian consensus for the clinical approach and treatment of subclinical hypothyroidism in adults:

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the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-89.

24. Puran T4 na versão para o profissional de saúde aprovada em 01/03/2021. Disponível em:

https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=PURAN%20T4. Acesso em: 14 maio 2021.

25. Ward LS. [Levothyroxine and the problem of interchangeability of drugs with narrow therapeutic index]. Arq Bras

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