MODELAGEM COMPUTACIONAL DA PROPAGAÇÃO DA LEISHMANIOSE

Centro Federal de Educação Tecnológica de Minas Gerais

Programa de Pós-Graduação em Modelagem Matemática e Computacional

MODELAGEM COMPUTACIONAL DA

PROPAGAÇÃO DA LEISHMANIOSE

Aluna: Cíntia Loureiro dos Santos

Centro Federal de Educação Tecnológica de Minas Gerais

Programa de Pós-Graduação em Modelagem Matemática e Computacional

MODELAGEM COMPUTACIONAL DA

PROPAGAÇÃO DA LEISHMANIOSE

Dissertação de mestrado, apresentada ao Programa de Pós-graduação em Modelagem Matemática e Computacional do Centro Federal de Educação Tec-nológica de Minas Gerais, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Modelagem Matemática e Computacional.

Aluna: Cíntia Loureiro dos Santos

Orientador: Prof. Dr. Allbens Atman Picardi Faria

Epígrafe

Haverá grandes terremotos, epidemias e fome em vários lugares, coisas espantosas e grandes sinais do céu. (Lucas 21:11)

Agradecimentos

Em primeiro lugar agradeço a Deus, pela sua delidade e por dar-me força, coragem e determinação para alcançar este objetivo.

Agradeço ao meu orientador, Professor Allbens Atman, pela amizade, paciência, disponibilidade e pelo apoio durante a realização deste trabalho.

Agradeço aos meus amados pais Antônio e Dalva (in memoriam) que me ensinaram valores e conhecimentos, possibilitando-me chegar até aqui.

Agradeço ao Professor Rodrigo T. N. Cardoso pelas estimulantes discussões no grupo de pesquisa.

Agradeço ao professor José Geraldo, por sanar minhas duvídas do LaTeX.

Agradeço às minhas amigas e irmãs Miriam e Nelma por toda a ajuda, compreensão e incondicional apoio.

Agradeço à minha amiga Luciene pelo incentivo e apoio nos momentos difíceis. Agradeço a Valdete pelo incentivo e motivação.

Agradeço a todos meus colegas de mestrado, pelo o apoio, pela troca de experiências e pela amizade.

Agradeço ao CNPq e à FAPEMIG pelo suporte nanceiro e ao CEFET-MG que forneceu a infra-estrutura, permitindo, assim a realização deste projeto.

Enm, a todos vocês, ca minha eterna gratidão e agradecimento por terem feito parte desta importante etapa da minha vida.

Resumo

A leishmaniose é uma doença endêmica, infecciosa e grave que pode levar à morte, estando presente em 88 países, inclusive no Brasil, distribuída em praticamente todos os estados. A doença é provocada pelo protozoário do gênero Leishmania e tem como principais hospedeiros o Canis familiaris (cão doméstico) e o homem; sua transmissão dá-se pela picada da fêmea do mosquito-palha, ou ebótomo. Neste trabalho, apre-sentamos um modelo baseado em indivíduos para estudar a dinâmica de propagação e transmissão da doença. A partir de abordagens teóricas e numéricas, propomos um modelo híbrido, utilizando autômatos celulares e o método de Monte Carlo, capaz de reproduzir resultados obtidos por outros modelos e características observadas em siste-mas reais. Os resultados são analisados sob a ótica da Física Estatística e esboçamos algumas conclusões a respeito do diagrama de fases no espaço de parâmetros do modelo. Palavras-chave:Leishmaniose; autômatos celulares; método de Monte Carlo.

Abstract

Leishmaniasis is a serious infectious vector-borne disease which can lead to death, en-demic in 88 countries, including Brazil, where it is present in almost all states. The disease is caused by protozoa of the genus Leishmania, and its principal hosts are the Canis familiaris (domestic dog) and the man; its transmission occurs through the bite of female of sand y(phebotomus). We present model based on individuals to study the dynamics of propagation and transmission of the disease. using theoretical and nume-rical tools, we propose a hybrid model based on cellular automata and the Monte Carlo method, which is able to reproduce the results obtained in other models and features observed in real systems. The results are analyzed using statistical physics framework, and we draw some conclusions about the phase diagram in the parameters space of the model.

Sumário

1 INTRODUÇÃO 1

I EMBASAMENTO TEÓRICO

3

2 ESTUDO DA LEISHMANIOSE 4 2.1 Ciclo da doença . . . 4 2.2 Fatores Patológicos . . . 5 2.2.1 LTA . . . 5 2.2.2 LV . . . 6 2.2.3 LVC . . . 7 2.3 O vetor . . . 10 2.4 Distribuição Geográca . . . 10 2.4.1 No mundo . . . 10 2.4.2 No Brasil . . . 11 2.4.3 Em Minas Gerais . . . 11 3 CONCEITOS BÁSICOS 13 3.1 Autômatos Celulares . . . 13

3.1.1 Autômatos Celulares Determinísticos . . . 15

3.1.2 Classicação dos autômatos celulares pelo tipo de regra . . . . 16

3.1.3 Autômatos Celulares Probabilísticos (PCA) . . . 18

3.1.3.1 Autômato Celular de Domany-Kinzel (DKCA) . . . . 18

3.2 Método de Monte Carlo . . . 19

II MODELAGEM MATEMÁTICA

23

4.1 Introdução . . . 24

4.2 A modelagem e os fundamentos biológicos . . . 25

4.2.1 Quanticação dos conceitos biológicos . . . 25

5 MODELOS EPIDEMIOLÓGICOS 28 5.1 Introdução . . . 28

5.2 Modelo SIR . . . 28

5.3 Modelagem da Dinâmica da Leishmaniose . . . 30

5.4 Modelo MBI . . . 34

5.4.1 Características do Modelo . . . 35

5.4.1.1 Formulação Matemática . . . 36

6 MODELO HÍBRIDO DA PROPAGAÇÃO DA LEISHMANIOSE 40 6.1 Introdução . . . 40

6.2 Descrição . . . 41

6.3 Algoritmo . . . 43

6.4 Simulações e Resultados . . . 45

6.4.1 População de mosquitos não renovável . . . 45

6.4.1.1 Teste de sensibilidade as taxas PC e PH . . . 45

6.4.1.2 Conclusões . . . 47

6.4.1.3 Teste com a variação do tamanho da população de mos-quito . . . 47

6.4.1.4 Conclusões . . . 47

6.4.1.5 Reprodutividade basal . . . 48

6.4.1.6 Conclusões . . . 50

6.4.2 População de mosquito constante e cura . . . 50

6.4.2.1 Conclusões . . . 53

6.4.2.2 Variação do tamanho do sistema . . . 53

7 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS 56 7.1 Conclusões . . . 56

7.2 Perspectivas . . . 56

Lista de Figuras

2.1 O ciclo da Leishmania tropical . . . 8

2.2 O ciclo da Leishmania donovani. . . 9

2.3 O mosquito ebótomo e a Leishmania. . . 10

2.4 Crescimento da leishmaniose. . . 12

3.1 Triângulo de Pascal . . . 14

3.2 Vizinhaça de um autômato celular . . . 14

3.3 Representação binária da Regra 30 . . . 16

3.4 Padrão espaço-temporal da regra 30. . . 16

3.5 Representação de algumas das 256 regras de Wolfram . . . 17

5.1 Representação esquemática do modelo SIR . . . 29

5.2 Diagrama de uxo . . . 32

5.3 Modelagem da leishmaniose ciclo doméstico simplicado . . . 34

5.4 Transições de estado em um modelo MBI. . . 38

5.5 Transições de estado em um MBI . . . 39

6.1 Matriz de humano e cachorro. . . 42

6.2 Fluxograma do Modelo Híbrido da Propagação da Leishmaniose. . . 44

6.3 Tabela de variáveis . . . 46

6.4 Sensibilidade do modelo às taxas P C e P H . . . 46

6.5 Grácos variação do tamanho da população de mosquitos . . . 48

6.6 Amostra 1: Taxa de infectados e número de morte de mosquitos . . . . 49

6.7 Amostra 1: Distribuição espacial da taxa de reprodutividade basal . . . 50

6.8 Amostra1:População de infectados em duas diferentes de densidade de vetores . . . 51

6.9 Amostra1:Diagrama de fases . . . 52

6.10 Amostra1:Humanos infectados que possuem ou não cachorro . . . 52

6.12 Densidade crítica na rede 512 . . . 54 6.13 Valor crítico do sistema nas populações canina e humana . . . 55

Lista de Abreviações

T Ci Tempo de infecção da população canina ;

α Taxa de contato do hospedeiro com o vetor;

T Mmorte Tempo de extinção da população de mosquitos;

S Indivíduos suscetiveis; CA Autômato celular β Taxa de contato γ Taxa de recuperação µ taxa de mortalidade; µ0 taxa de letalidade;

φ Taxa de nascimento para compensar a taxa de mortalidade; σ Taxa de incubação;

Ci População canina infectados

Hi População de humanos infectados

P H Taxa de probabilidade do mosquito picar o humano; R0 Índice de reprodutividade basal;

T Hi Tempo de infecção da população de humanos

T Mmax Tempo da população máximo de mosquitos infectados;

AIDS Acquired Immunodeciency Syndrome (síndrome da imunodeciência adquirida) C Cachorro

DKCA Autômato celular de Domany-Kinzel

H Humanos

I Indivíduos Infectados

J População de mosquito infectados k Número de possíveis estado de um sítio. L Número de sítios em uma rede

LC Leishmaniose cutânea

LCD Leishmaniose cutânea difusiva LCM Leishmaniose cutaneomucosa

LTA Leishmnaniose tegumentar americana LV Leishmaniose visceral

LVC leishmaniose visceral canina MBI Modelo Baseado em Indivíduos MC Método de Monte Carlo

N Número total de indivíduos; OMS Organização Mundial de Saúde

PBH Prefeitura Municipal de Belo Horizonte

PC Taxa de probabilidade do mosquito picar o cachorro; PCA Autômatos celular probabilistico

PED processo de epidemia difusiva

PM Taxa de probabilidade de morte do mosquito; R Indivíduos recuperados

Capítulo 1

INTRODUÇÃO

As doenças epidemiológicas e endêmicas têm sido uma grande preocupação na nossa sociedade desde a antiguidade. Conhecer melhor como ocorre a propagação, quais os locais de maior incidência, o tempo de vida dos vetores, os processos de cura e morte, e outros fatores relacionados é essencial para controlar sua disseminação. Dessa forma, a modelagem computacional é uma importante ferramenta, pois pode ser utilizada para desenvolver e testar modelos e técnicas de controle, permitindo previsões mais aprimora-das da evolução e do combate destes males. A escolha de estudar a leishmaniose deve-se ao fato de que é uma doença endêmica e que ocorre em várias partes do mundo. Ela está presente em 88 países, sendo que 72 destes países são pobres ou em desenvolvimento [1]; no Brasil, incide em praticamente todas as regiões [2]. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a leishmaniose é uma das seis endemias consideradas como prioritárias para combater no mundo. Neste trabalho, propomos um modelo preliminar baseado em indivíduos para estudar a propagação da leishmaniose utilizando os con-ceitos de autômatos celulares [3] e método de Monte Carlo [4]. A validação do modelo mostrou que ele é capaz de reproduzir as principais características observadas em outras abordagens e também em sistemas reais.

Devido à alta complexidade do tema, a dissertação está dividida em duas partes do seguinte modo: a primeira parte traz o embasamento teórico para construção do modelo em dois capítulos: o capítulo 2 apresenta a fundamentação teórica da leishmaniose no contexto biológico, mostrando as características da propagação, o ciclo da doença nos hospedeiros e no vetor, a distribuição geográca e a ocorrência na população; o capítulo 3 apresenta uma revisão dos conceitos básicos sobre autômatos celulares e o método de Monte-Carlo.

Na segunda parte são apresentados modelos epidemiológicos, e está dividida no capítulo 4 faz-se uma abordagem introdutória sobre epidemiologia matemática. No

capítulo 5 explana-se o modelo SRI [5]; o modelo Matemático da leishmaniose [6] e o modelo MBI [7].

No capítulo 6, o modelo proposto é apresentado, bem como os parâmetros de con-trole, os resultados da validação do modelo e testes preliminares de cada etapa. Além disso, discutimos a dinâmica dos vetores na rede e as simulações incluindo a cura dos hospedeiros.

Parte I

Capítulo 2

ESTUDO DA LEISHMANIOSE

A leishmaniose é uma doença endêmica, infecciosa e não contagiosa que está presente em 88 países, sendo que 72 destes países são pobres ou em desenvolvimento [1]. É con-siderada primeiramente como uma zoonose podendo acometer o homem e, atualmente, encontra-se entre as seis endemias consideradas como prioritárias no mundo [8].

A doença é causada pelo protozoário do gênero Leishmania e é transmitida para o homem através da picada da fêmea de insetos hematófagos conhecidos com ebotomí-neos (pertencentes a ordem Diptera da família dos Psychodidae da subfamília Pheboto-minae)[2], também conhecido popularmente como mosquito palha. Esta doença pode se manifestar no homem de duas formas: leishmaniose tegumentar ou cutânea (LTA) e leishmaniose visceral (LV). No cachorro doméstico ocorre a leishmaniose visceral ca-nina (LVC). A doença tem como hospedeiro invertebrado o ebotomíneo, e vertebrados grandes variedades de mamíferos como [2]: roedores; edentados ou desdentados (tatu, tamanduá); marsupiais (gambá); canídeos (cão doméstico) e primatas, como exemplo, o homem.

No Brasil, a transmissão da leishmaniose foi concentrada inicialmente em pequenas localidades rurais, mas tem crescido muito nos centros urbanos nos últimos anos [9], tornando-se um crescente problema de saúde pública.

2.1 Ciclo da doença

O ciclo da doença inicia-se quando a fêmea do ebotómo pica um vertebrado infectado e juntamente com o sangue o vetor ingere as células macrófagos1 _{com os parasitas na}

1_{Macrófagos: são células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, que fagocitam elementos}

forma amastigota2_{. No estômago do mosquito, estas células rompem-se liberando a}

forma amastigota. E esta, através de divisão binária transforma na forma promasti-gota3_{, e como ocorrem sucessivos processos de divisão binária a forma promastigota}

multiplica-se no sangue do vetor. Assim quando este mosquito picar outros vertebrados as formas promastigotas são introduzidas no local da picada. No hospedeiro, a forma promastigota, através também de divisão binária transforma na amastigota. E esta forma mora intercelularmente no organismo do hospedeiro [2].

2.2 Fatores Patológicos

Nessa seção, faremos uma abordagem dos fatores patológicos da leishmaniose, nas for-mas LTA, LV e LVC.

2.2.1 LTA

A LTA é causada pela espécie Leishmania tropical. De acordo com o estado imunológico do paciente podemos[2, 8] agrupar a LTA em:

ˆ Leishmaniose cutânea (LC): é caracterizada por lesões na pele em várias áreas do corpo. E apresenta-se com formação de úlceras únicas ou múltiplas connadas na derme, com epiderme ulcerada.

ˆ Leishmaniose cutaneomucosa (LCM): é caracterizada por infecção na derme, le-sões destrutivas secundárias envolvendo mucosas e cartilagens. Essas lele-sões, na maioria das vezes são secundárias às lesões cutâneas, surgindo geralmente nas cavidades nasais, seguidas da faringe, laringe e cavidade oral. Trata-se de um processo lento e de curso crônico.

ˆ Leishmaniose cutânea difusiva (LCD): é caracterizada por lesões difusas não-ulceradas por todo o corpo. A doença tem curso crônico e progressivo por toda a vida do paciente, não responde a tratamentos convencionais e não é detectada pelo teste de Montenegro4_.

2_{Forma amastigota: forma do parasitas do gênero Leishmania, encontrada no organismo do}

hospedeiro vertebrado infectado. Esta forma tem o formato ovóide, é uma forma intracelular e sem movimentos.

3_{Forma promastigota: forma do parasitas do gênero Leishmania, encontrada no organismo do}

vetor infectado. Esta forma é alongada, extracelular e agelada.

4_{Teste Montenegro: é o teste imunólogico mais utilizado no Brasil, para diagnosticar a}

leish-maniose. Este teste consiste na inoculação do antígeno intradermicamente na fase interna do braço. Quando a reação é positiva, forma uma inamação no local atingindo o auge da inamação no período de 48-72 horas [2].

O processo da transmissão da leishmaniose no homem, ou seja, o ciclo da doença. A gura (2.1) mostra o processo da transmissão da Leishmania tropical no homem, responsável pela LTA.

O primeiro tratamento da LTA e também o único durante muitos anos em todo mundo, foi introduzido em 1912 por um médico brasileiro chamado Gaspar Viana. O tratamento era feito através do uso da droga conhecida como antimonial tártaro emético, e atualmente, utiliza-se a droga conhecida como Glucantine. Outro tipo de tratamento que tem sido utilizado é a imunoterapia. Este tratamento com uso de vacina é uma alternativa terapêutica para pacientes com contra-indicação ao tratamento com o uso de droga, como pacientes cardiopatas, nefropatas, mulheres grávidas, idoso etc. Ela pode ser usada sozinha ou associada ao medicamento no tratamento da doença [2].

2.2.2 LV

A LV é causada pela espécie Leishmania donovani, é uma doença crônica, grave, de alta letalidade quando não tratada e considerada endêmica em 62 países [2]. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a LV é responsável pela morte de milhares de pessoas todo ano [10]. A gura (2.2) mostra como ocorre o processo da transmissão da Leishmania donovani no homem. O diagnóstico clínico da doença deve ser feito quando o paciente apresentar: febre, aumento do baço associado ou não ao aumento do fígado e complicações cardíacas e circulatórias. A doença pode desenvolver de forma bruta ou gradativamente. Por possuir um amplo espectro clínico, pode apresentar-se em uma das formas abaixo ou evoluir de uma forma aguda para uma forma crônica [2, 8]:

ˆ A forma assintomática: caracterizada por febre baixa, tosse seca, diarréia, sudo-rese e prostração. Ela pode apsudo-resentar cura espontânea ou manter o parasita sem nenhuma evolução .

ˆ A forma aguda: essa corresponde ao período inicial da doença e tem duração no máximo de dois meses. Os sintomas são: febre alta, palidez cutâneo-mucosa, emagrecimento, hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e do baço), também podendo apresentar tosse e diarréia. Por causa desses sintomas pode ser confun-dida com outros males como: febre tifóide, malária, esquistossomose, doença de Chagas, histoplasmose, entre outras que apresentam os mesmos sintomas.

ˆ A forma sintomática crônica ou calazar: é o estado mais perigoso, pois nesse há um agravamento dos sintomas. A febre é irregular, o emagrecimento é progressivo

podendo causar desnutrição, aumento do (fígado, baço e abdômen), edemas gene-ralizados, cefaléia e podendo até retardar a puberdade. Como é uma enfermidade que deixa o paciente imunodepressivo, é uma entrada para infecções bacterianas como: pneumonia, tuberculose entre outras.

O tratamento da LV é feito através do uso dos antimoniais pentavalentes, no Brasil a o medicamento usado é a Glucantime®_[2].

2.2.3 LVC

A leishmaniose visceral canina (LVC) é de evolução lenta e início insidioso (doenças que, principiando com aparência de benignidade, só manifestam seus sintomas quando a afecção já evoluiu). Infelizmente, no Brasil, os cães são sacricados, pois o tratamento é muito caro para grande parte da população. Outro agravante é a grande quantidade de cães abandonados [8]. Epidemiologicamente, o calazar canino é considerado mais importante do que o mal no humano, pois o animal é mais suscetível à doença e há maior número de infectados [2]. Na população canina os infectados podem apresentar-se em duas categorias: assintomáticos e sintomáticos. Nos assintomáticos, os cães apresentam-se normais, saudáveis e ativos, apresentam-sendo soropositivos apresentam-sem evolução do moléstia. Estes animais são importantes na transmissão da doença, já que de modo geral representam de 40% a 60% da população em regiões endêmicas. Os cães assintomáticos também podem apresentar a cura espontânea [2]. A categoria dos sintomáticos apresenta as seguintes características [8]:

ˆ lesões cutâneas;

ˆ pequenas úlceras rasas, localizadas mais frequentemente ao nível das orelhas, fo-cinho, cauda e articulações;

ˆ pêlo opaco, apatia e emagrecimento;

ˆ onicogrifose (crescimento das unhas) e ceratoconjuntivite (inamação da córnea dos cães);

ˆ alopecia (redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele).

Figura 2.1: O ciclo da Leishmania tropical. A gura mostra o processo de transmissão da Leishmania tropical no homem. O ebotomíneo pica um indivíduo infectado e juntamente com o sangue ingere os macrófagos parasitados na forma amastígotas e adquire a infecção. Durante o processo digestivo do e-botomíneo, os macrófogos rompem liberando as amastígotas. Essas transformam-se em promastígotas através de divisão binária, residindo na saliva do mosquito infectado e quando ele pica um indivíduo transmite a infecção. No humano, os promastígotas transforma-se em amastígotas intercelularmente. Retirado de[11].

Figura 2.2: O ciclo da Leishmania donovani. A gura mostra o processo de transmissão da Leish-mania donovani no homem. O ebotomíneo pica um indivíduo infectado e juntamente com o sangue ingere os macrófagos parasitados na forma amastígotas e adquire a infecção. Durante o processo di-gestivo do ebotomíneo, os macrófogos rompem liberando as amastígotas. Essas transformam-se em promastígotas através de divisão binária, residindo na saliva do mosquito infectado e quando ele pica um indivíduo transmite a infecção. No humano, os promastígotas transformam-se em amastígotas in-tercelularmente. A LV tem as seguintes manifestações no humano: lesões cutânea e os orgãos ( fígado e baço) são atingidos pela doença. Retirado de[11].

2.3 O vetor

Os vetores têm preferência por viver em locais com muita umidade, entretanto, adaptam-se facilmente a variadas temperaturas e são vistos geralmente nas horas adaptam-sem lumino-sidade e pouca movimentação de ar. Somente a fêmea é transmissora da doença, pois só ela se alimenta de sangue. O mosquito tem o voo baixo e pode voar a distâncias de até 200 metros. Em áreas urbanas, o cão parece ser a principal fonte de alimenta-ção dos mosquitos no ambiente doméstico [8]. A gura (2.3) mostra o vetor, mosquito ebótomo, e o parasita, Leishmania protozoário causador da leishmaniose.

Figura 2.3: O mosquito ebótomo e a Leishmania. Retirado de[8].

2.4 Distribuição Geográca

2.4.1 No mundo

A leishmaniose ocorre principalmente nos seguintes países [2]: ˆ Índia, Paquistão, Iraque, Irã e Oriente Médio (Ásia); ˆ Portugal e Espanha, sul da Rússia (Europa);

ˆ no norte do continente africano;

ˆ na América do Sul com exceção do Chile; ˆ México e maior parte da América Central .

2.4.2 No Brasil

A leishmaniose no Brasil está praticamente em todos os estados, indicando um quadro preocupante. Surtos epidêmicos têm ocorrido nas regiões sudeste, centro-oeste, nordeste e, mais recentemente, na região Amazônica.

O Brasil enfrenta atualmente o problema da expansão e urbanização da leishmaniose. Nas cidades de grande e médio porte têm aumentado signicativamente os casos de humanos infectados e também grande número de cães com a doença. Estima-se que para cada caso da leishmaniose em humanos, haja uma média de 200 cães infectados[9]. No Brasil, no meio urbano, existem várias cidades nas quais a leishmaniose é consi-dera endêmica, tais como [2, 9] :

ˆ Nordeste (São Luís, Natal e Aracaju); ˆ Norte (Boa Vista e Santarém);

ˆ Sudeste (Belo Horizonte e Montes Claros); ˆ Centro Oeste (Cuiabá e Campo Grande).

2.4.3 Em Minas Gerais

Belo Horizonte, capital do estado de Minas Gerais, ilustra claramente o processo de urbanização da leishmaniose visceral (LV) nas cidades brasileiras. Os primeiros casos humanos do município ocorreram no ano de 1994, na Regional Leste. No período de 1994 a 2009, foram conrmados 1.215 casos da doença. E no ano de 2010 até o dia 14 do mês de dezembro, segundo dados da Gerência de Epidemologia da Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, ocorreram 107 casos de LV e 14 óbitos. As regiões mais atingidas em Belo Horizonte são: nordeste, norte, leste, noroeste e Venda Nova, como mostra o gráco da gura (2.4) e a tabela (2.1). A tabela mostra a quantidade de casos de LV na cidade de Belo Horizonte, do seguinte modo: a quantidade de casos por ano em cada região, o total de casos por ano, o total de casos em cada região no período de 2004 a 2010 e a quantidade de casos acumulativos. Já o gráco apresenta o crescimento acumulativo da doença no período de 2004 a 2010. Para manter o controle da doença, a Prefeitura Municipal de Belo Horizonte (PBH) tem criado ações de acordo com a realidade epidemiológica das regiões. Essas ações são [8]:

ˆ diagnóstico e tratamento precoce dos casos; ˆ redução da população de ebotomíneos;

ˆ eliminação dos reservatórios caninos; ˆ atividades de educação em saúde; ˆ melhor denição das áreas de risco.

Tabela 2.1: Casos de LV em Belo Horizonte no período de 2004 a 20101

Total Casos de LV, por regional , em Belo Horizonte no período de 2004 a 2010. Fonte: Gerência de Epidemiologia e Informação (PBH). Retirado de [8].

Figura 2.4: Crescimento da leishmaniose. Total de casos acumulados em Belo Horizonte no período de 1990 a 2010. Retirado de [8].

Capítulo 3

CONCEITOS BÁSICOS

Para o desenvolvimento do nosso trabalho, pretendemos utilizar, conhecidas suas ca-racterísticas e ciclo de transmissão, abordados no capítulo anterior, técnicas de física computacional para a modelagem da leishmaniose. Diante disso, neste capítulo faremos uma revisão das técnicas utilizadas para construção do modelo.

O modelo proposto neste trabalho é baseado em indivíduos, no qual empregamos duas técnicas usuais da física computacional: autômatos celulares e o método de Monte Carlo.

3.1 Autômatos Celulares

Os autômatos celulares (CA) são modelos matemáticos simples e caracterizados por interações locais1_{. Eles são sistemas completamente discretos: temporalmente,}

espaci-almente e no número de estados [12, 13]. Este tipo de modelo tem sido utilizado no estudo de uma grande variedade de sistemas com aplicações em várias áreas da ciência e tecnologia [3], tais como: física, química, biologia [14, 15], dinâmica populacional [16], computação[17], e entre outras. Os CA's foram introduzidos na década de 60, pelos matemáticos John Neumann e Stanislaw Ulam através de um modelo idealizado para a auto-reprodução biológica. Entretanto, se considerarmos o algoritmo utilizado para obter os coecientes de expansão binominal, o conhecido Triângulo de Pascal, pode ser considerado o primeiro CA [18], a gura (3.1) mostra o Triângulo de Pascal.

Dene-se em CA's como o conjunto de L sítios idênticos, usualmente localizados em uma rede regular d-dimensional. Esta rede pode ser representada por uma matriz de uma, duas ou três dimensões [19]. Nessa matriz, cada sítio pode estar em k estados, por exemplo, quando k = 2 , os estados podem representar: 1 ou 0, ativo ou inativo,

preto ou branco, morto ou vivo, doente ou sadio ou outro conjunto de valores que irá depender do fenômeno a ser estudado. A atualização do estado de um sítio se dá por meio de regras locais de evolução idênticas para todos os sítios [20]. O estado do sítio a ser atualizado depende só do seu próprio estado e o estado dos seus primeiros vizinhos no instante de tempo anterior. A gura (3.2) mostra a vizinhança de um autômato celular. Dependendo da regra de evolução, padrões complexos desenvolvem-se e propagam-desenvolvem-se por todo o sistema, no espaço e no tempo. As regras podem desenvolvem-ser probabilísticas ou determinísticas. Na subseção 3.1.1, faremos uma breve abordagem dos autômatos celulares determinísticos, através do CA's de Wolfram. E na subseção seguinte, apresentaremos os autômatos celulares probabilísticos.

Figura 3.1: Triângulo de Pascal. Na gura representamos pela cor preta os triângulos de coecientes ímpares e pela cor branca os pares. O triângulo de Pascal é um triângulo numérico innito formado pelos binômios de Newton n

k

_{onde n representa o número de linha e k a coluna. O triângulo de Pascal} apresenta as seguintes propriedades: simetria em relação a altura; cada número do triângulo é igual à soma do vizinho imediatamente acima e do antecessor do vizinho de cima. A soma de uma linha no triângulo de Pascal é igual a 2n _.

Figura 3.2: Vizinhança de um autômato celular em duas dimensões. A gura à esquerda, representa os quatros primeiros vizinhos de um autômato celular e, à direita, vizinhança de Moore.

3.1.1 Autômatos Celulares Determinísticos

Os autômatos celulares determinísticos em uma dimensão foram profundamente estu-dados por Stephen Wolfram, a partir de 1983. A idéia básica de um CA em uma dimessão consiste em anel de L de sítios. Assim consideramos como vizinhança de um sítio i em um instante t, o próprio sítio e seus vizinhos à esquerda e à direita que são representados:(i + 1) e (i − 1), no mesmo instante de tempo. O número de regras possíveis para o CA é dado por kkz

, onde k é o número de estado e z é o número de vizinhos. Se considerarmos o CA unidimensional de Wolfram onde k = 2 (pois cada sítio pode estar em um dos dois estados (0 ou 1)) e z = 3 (considerando somente o estado dos primeiros vizinhos e do próprio estado do sítio). Assim teremos 223

= 256 regras, conhecidas como regras de Wolfram. A cada uma dessas regras é formada por um número binário de oito dígitos, como exemplo a regra 30 que é formada pelo número binário 00011110, sendo que cada um destes dígitos é dado pela combinações possíveis para uma vizinhança, que é a representação de cada estado. Como exemplo, o estado 0corresponde à vizinhança 000, o estado 1 à 001, e assim sucessivamente como mostra a tabela (3.1). Para melhor compreensão de uma regra, mostraremos a representação binária e o padrão reproduzido pela regra 30, como podemos ver nas guras (3.3) e (3.4). A gura (3.3) mostra a representação binária da regra e a (3.4) mostra o padrão produzido pela regra representada em uma rede de dimensão de 31 sítios (L= 31) e com evolução de 16 passos de tempo. Os sítios ocupados estão mostrados na cor preta e os vazios na cor branca.

Estado vizinhança 0 000 1 001 2 010 3 011 4 100 5 101 6 110 7 111

Tabela 3.1: A vizinhança 000 evolui para o estado vazio e os estados (1 e 4) e (3 e 6) são simétricos.

Figura 3.3: Representação binária da Regra 30. Na gura, a primeira linha representa as possíveis vizinhanças, sendo que cada bit é composto do estado do sítio e de seus primeiros vizinhos. A segunda linha mostra o próximo estado de cada sítio. A terceira mostra o produto do valor do estado de cada sítio pelo valor cardinal da posição. A última linha é a soma de cada resultado da linha anterior, e esta é o valor decimal da regra.

Figura 3.4: Padrão espaço temporal regra 30. A gura mostra a representação da regra 30. Os sítios pretos representam os sítios ocupados e os brancos os sítios vazios. Retirado de [22]

3.1.2 Classicação dos autômatos celulares pelo tipo de regra

Stephen Wolfram classicou os autômatos celulares em quatro classes de acordo com as propriedades dinâmicas do autômato devido a aplicação sucessiva de determinada regra.

1. O autômato celular evolui para o estado homogêneo: o sistema atinge um estado homogêneo no qual todos os sítios possuem o mesmo valor.

2. O autômato celular evolui para o estado de estruturas periódicas: o período pode ser de tamanhos variados, mas, em geral, não é muito longo. 3. O autômato celular evolui para o padrão caótico: nesse caso, não se observa

nenhuma periodicidade, sendo equivalente a uma dinâmica caótica.

4. O autômato celular evolui para estruturas complexas: Já nessa classe, formam-se padrões complexos que aparentemente não têm uma periodicidade. Contudo, observa-se a existência de estruturas persistentes que se propagam na rede.

Na gura (3.5) mostraremos a representação de algumas das 256 regras de Wolfram (regras que exemplicam cada classe). As Figuras foram reproduzidas através de im-plementação utilizando linguagem C.

Figura 3.5: Representação de algumas das 256 regras de Wolfram. A gura mostra exemplos de cada das quatro classes das regras. Nas regras 36 e 255 temos a evolução para o estado homogêneo; a regra 2 e 23 temos evolução simples ou estruturas periódicas; a regra 90 evolui para o padrão caótico e as regras 99, 45 , 137 e 73 evolução para estruturas complexas.

3.1.3 Autômatos Celulares Probabilísticos (PCA)

Os autômatos celulares probabilísticos (PCA's ) foram introduzidos por Domany Kinzel em 1984 [21]. Os PCA's são modelos matemáticos denidos em uma rede formada por L sítios, onde cada sítio é ocupado por uma variável estocástica2 _{discreta. Através de}

regras probabilísticas, todas as variáveis são atualizadas em períodos de tempos regu-lares, como um processo Markoviano3 _{[23]. Assim , podemos descrever os PCA's como}

conjuntos de valores possíveis para uma variável estocática, s ≡ {s1,s2,s3,...si,...,sM},

onde a equação de evolução é dada por (3.1):

Pl+1(s) = X s0 W (s | s0)Pl(s 0 ), (3.1)

onde Pl(s)é a probabilidade de ocorrência do estado (s); l é o passo de tempo; W (s | s

0

) é a probabilidade condicional do estado s0

para o estado s, sendo W (s | s0

) ≥ 0 e P

s0 W (s | s

0

) = 1 [23].

Os autômatos celulares probabilísticos são muito utilizados em simulações e modelos computacionais pois promovem a atualização de todos os sítios através de uma con-guração inicial [23]. A seguir, abordaremos um exemplo de PCA, o autômato celular de Domany-Kinzel.

3.1.3.1 Autômato Celular de Domany-Kinzel (DKCA)

O autômato celular de Domany-Kinzel é um autômato probabilístico, denido em um anel com L sítios, sendo que cada sítio i é ocupado por uma variável aleatória estocástica, si que pode assumir apenas dois valores: si = 0, quando o sítio está vazio e si = 1,

quando está ocupado. Para explicar o funcionamento do modelo DKCA usamos como principal referência o livro Dinâmica Estocástica e Irreversibilidade [23].

No modelo de Domany-Kinzel , a probabilidade é dada pela equação (3.1), onde a probabilidade de transição de estado W (s | s0

) é representada pelo o produto entre as probabilidades de transição, como mostra a equação (3.2).

Pl+1(s) = X s0 " _N Y i=1 ωi  si|s 0 i  # pl(s 0 ). (3.2)

No DKCA, a atualização do estado é igual em todos os sítios. Se o estado de um

2_{Variável estocástica é uma variável aleatória (s) que está associada a uma função de tempo f(t),}

ou seja, uma variável que depende do tempo [23].

3_{Processo Markoviano é o processo no qual o valor de uma variável em um determinado instante,}

sítio é j , o estado desse sítio no próximo espaço de tempo depende somente do estados dos seus primeiros vizinhos à direita (j + 1) e à esquerda (j − 1) no passo de tempo anterior, para uma rede unidimensional, como mostra a equação (3.3).

ωj(sj | s 0 ) = ωDK  sj|s 0 j−1, s 0 j+1  . (3.3)

A probabilidade de transição de autômato celular de Domany-Kinzel (ωDK), é

re-presentada por dois valores:as probabilidades p1 e p2, sendo essas compreendidas no

intervalo [0, 1], ou seja, 0 ≤ p1 ≤ 1 e 0 ≤ p2 ≤ 1. A tabela (3.1) mostra como ocorre a

transição probabilística dos estados.

Tabela 3.2: Probabilidade de transição de estado do autômato celular Domany-Kinzel

1,1

1,0

0,1

0,0

1

p

2

p

1

p

1

0

0 1 − p

2

1 − p

1

1 − p

1

1

Tabela de probabilildade de transição de DKCA. Na primeira linha estão representados as possíveis vizinhanças, e na primeira coluna, os estados possíveis de evolução. Retirado [23].

Na tabela (3.1), podemos observar como ocorre essa transição. Como por exemplo, ωDK(1|1, 1) = p2; ωDK(1|1, 0) = p1; ωDK(1|0, 1) = p1 e ωDK(1|0, 0) = 0. Assim, quando

ωDK = 0onde todos os sítios estão congelados no estado 0, dizemos que DKCA está

em um estado absorvente[22].

Os PCA's têm sido amplamente utilizados no estudo de variados sistemas em di-versas áreas, principalmente para descrever sistemas complexos [18].Um exemplo de utilização de modelos denidos em rede como os PCA's, é na análise de sistemas bioló-gicos, onde este tipo de modelo tem sido empregado com sucesso relativo [23].

3.2 Método de Monte Carlo

O método de Monte Carlo (MC) é uma das principais técnicas numéricas desenvolvidas para resolução de integrais [24]. Este método é procedimento numérico que busca a solução de um problema através do sorteio de uma grande quantidade de números aleatórios [25]. O método MC foi introduzido por Ulam e Von Neumann no período da Segunda Guerra Mundial e recebeu o nome de " Monte Carlo " por fazer alusão ao cassino de Mônaco, pois as simulações utilizadas pelo método são similares ao um jogo de azar [26]. Este método também tem sido empregado em diversos problemas em

diferentes áreas, como exemplo podemos citar: na física médica [27]; matemática; na economia [28]; na medicina[25], entre outras.

A idéia básica consiste em uma sequência de congurações independentes, formando uma cadeia de Markov [29]. A vantagem de se usar este método é a qualidade de sua aproximação numérica. Pode-se usar o método de Monte Carlo como estimativa para o cálculo de médias, da seguinte maneira [23]: se temos uma distribuíção de probabilidade P (s), e essa distribuíção denida sobre um conjunto de M estados, podemos fazer a estimativa através do cálculo da média hfi dada pela equação (3.4).

hf i =X

s

f (s)P (s), (3.4)

Neste método, a estimativa para média hfi é calculada a partir de um certo número M de estados gerado de acordo com uma distribuição de probabilidadeP (s), então a média é dada pela equação (3.5).

hf i = 1 M M X i=1 f (si), (3.5)

onde f(si)é a função de todos os estados gerados, si = {s1, s2, s3, ...sM}.Para o cálculo

da estimativa quanto maior o número de estados, ou seja, quanto maior o valor de M melhor será o valor estimado. Para soluções de problemas com método de Monte Carlo, dois conceitos são muito importantes: o fator de Boltzmann e algoritmo Metropolis. O primeiro, determina a distribuição de probabilidadde. E o segundo, permite gerar uma amostragem das congurações de um sistema físico. Estes conceitos serão abordados nas subsecções 3.2.1 e 3.2.2, respctivamente.

No Modelo Híbrido da Propagação da Leishmaniose, o método de Monte Carlo é utilizado para processo de propagação do vetor na rede, através da caminhada aleatória do mosquito na rede. Se o sítio sorteado está vazio, o mosquito vai movimentar-se, e se ocupado, picar. O MC também é usado para simular a morte dos mosquitos no modelo. Explicaremos aplicação do método no modelo no capítulo seis.

Fator de Boltzmann

O fator Boltzmann é uma distribuição probabilística que permite calcular o número de partículas que ocupam cada um dos níveis energéticos [30], ou seja, a diferença entre as energias de uma partícula no estado inicial e nal. A distribuição Boltzmann é dada pela fórmula:

PB(m) =

exp (−Em/kBT )

P

m0 exp (−Em0/kBT )

, (3.6)

onde PB(m) é a probabilidade de encontrar um sistema em um estado m; sendo m o

estado e kB a constante de Boltzmann (constante física que relaciona temperatura e

energia) e T a temperatura.

Algoritmo de Metropolis

O algoritmo de Metropolis permite gerar uma amostragem das congurações de um sistema físico usando o fator Boltzmann. Estas congurações partem de um estado ini-cial usando uma probabilidade de transição que depende da diferença entre as energias de estado inicial e nal. Esses estados produzidos seguem um caminho ordenado de tempo, conhecido como tempo de Monte Carlo [26].

Este algoritmo também pode ser utililizado para se determinarmos a matriz esto-cástica.4 _{Se temos uma matriz T s, s}0

, onde s e s0

são os estados, sendo que cada um dos estados possuem um conjunto V (s) de vizinhos e N é o número de estados e H é a energia de cada estado. Quando T s, s0
= 0 , signica que s0 não pertence a vizinhança de s. Entretanto se temos um estado s0

que pertença a vizinhança de s, podemos denir a matriz pelas equações [23].

T s, s0= 1 N exp n −β[H(s0) − H(s)]o, se H(s0) > H(s) (3.7) e T s, s0= 1 N, se H(s 0 ) ≤ H(s) (3.8)

Computacionalmente desenvolvemos o algoritmo assim: 1. Escolha de um estado inicial qualquer (s0).

2. Gera-se uma sequência de estados {s1, s2, s3, ....sl}.

4_{A matriz estocástica é uma matriz quadrada que possui as duas seguintes propriedades :}

ˆ Não possuir elementos negativos, ou seja, T (s, s0

) ≥ 0.

ˆ A soma de todos os elementos de uma coluna qualquer dever ser igual a uma unidade, ou seja, P T (s, s0) = 1[23].

3. Escolha aleatoriamente de um estado s0

l do vizinho de sl.

4. Calcula-se a diferença da energia do estado do sítio e do seu vizinho, dada pela fórmula: 4H = H(s0

l) − H(sl), onde H é a energia do estado.

(a) Se 4H ≤ 0, o novo estado é s0

l.

(b) Se 4H > 0, calculamos P (s) = exp {−βH(s)} e geramos um número alea-tório (ξ) igualmente distribuído no intervalo [0,1]. se ξ ≤ p, então o estado no próximo passo de tempo é o seu vizinho à direita, ou seja, slu1 = s

0

l, caso

contrário o estado não altera.

5. Voltamos ao primeiro passo e repetimos o processo novamente. 6. Eventualmente, colocam-se em dia e imprim-se os resultados.

Parte II

Capítulo 4

Epidemiologia Matemática

4.1 Introdução

Devemos lembrar que desde tempos antigos as doenças infecciosas têm aigindo nossa sociedade. Podemos exemplicar alguns desses fatos: na Europa a peste negra (no século XIV) [31] e na Rússia (1918-1921) o tifo epidêmico [32], ambas matando milhares de pessoas e deixando as populações aterrorizadas. Atualmente, a AIDS tem sido uma preocupação mundial [33]. A modelagem matemática é uma ferramenta importante usada no estudo de propagação de doenças, tendo em vista o interesse em compreender como as doenças se proliferam e a necessidade de uma análise quantitativa e qualitativa do processo de transmissão.

A epidemiologia matemática é fundamentada em hipóteses matemáticas para quan-ticar alguns aspectos do fenômeno biológico de uma doença, como também a relação hospedeiro e parasita na proliferação de epidemias [34]. Nesse sentido, a modelagem matemática tem sido uma ferramenta muito útil para estudar o processo de transmis-são das doenças, simulando como ocorre o contato entre vetor (parasita) e o hospedeiro (homem ou animal) .

Uma das grandes diculdades para a construção de um modelo matemático que trata de um problema biológico, é o excesso de realismo biológico que envolve o mesmo. Assim, a quantidade de detalhes que envolve o modelo pode torná-lo complexo demais. Por outro lado, modelos muito simples pode ser de pouca utilidade para resolução de um problema, mas suciente para as primeiras aproximação sobre o comportamento de um sistema [35].

Os modelos matemáticos usados no estudo de doenças podem ser classicados como estocásticos ou determinísticos. Os modelos estocásticos trabalham com distribuições probabilísticas e as determinísticas trabalham com médias globais. Ambos os modelos

possuem estados iniciais e nais, sendo a diferença entre eles apenas as regras de tran-sições entre os estados. Os modelos também podem ser classicados como analíticos ou computacionais. O primeiro é descrito através de equações diferenciais ou de diferenças e podem ter resolução numéricas . O segundo é feito através de simulações, em um ambiente computacional tentando reproduzir características do sistema real. Uma das vantagens de se usar modelo computacional é que ele permite observar os fenômenos em escala de tempo e tornarem-se laboratórios virtuais [35]. Para criação de modelo eciente, precisamos observar os aspectos biológicos relevantes para a construção do mesmo. Na próxima seção, abordaremos os fundamentos biológicos da epidemiologia matemática.

4.2 A modelagem e os fundamentos biológicos

Para desenvolvermos um modelo matemático com a nalidade de estudarmos o compor-tamento de uma doença, precisamos conhecer sua dinâmica e os aspectos biológicos da mesma. Para explicar fundamentos biológicos, usamos como principal referência, o livro Epidemiologia Matemática de Hyun Mo Yang [34]. Segundo autor, para construção de um modelo biológico alguns fundamentos devem ser considerados:

ˆ O tempo de uma geração de uma infecção em um grupo. ˆ Imunidade induzida (no caso induzida pela vacina). ˆ Capacidade de transmissão da doença.

Num modelo matemático, a descrição do processo de propagação de uma doença e os conhecimentos biológicos devem ser expressos através de uma linguagem matemática, ou seja, a quanticação dos conceitos biológicos [34].

4.2.1 Quanticação dos conceitos biológicos

Primeiramente, para ocorrer o espalhamento de uma doença será necessário um meio físico que possua indivíduos sadios e doentes. E o processo de transmissão da doença começa quando existe o contato de um indivíduo sadio com o agente infectante (trans-missor da doença, ou seja, o vetor), sendo esta transmissão, dada por uma taxa de contato, geralmente representada por β. O indivíduo depois de infectado e antes de tornar-se um agente transmissor da doença passa por um período denominado período de incubação e geralmente representado por σ−1_{, onde o parâmetro σ é a taxa de}

recuperação, onde γ é a taxa de recuperação (ou infecção) e γ−1 _{o período de}

recu-peração (ou infecção). Os modelos separam a população em classes dentro de uma comunidade. Estas podem considerar:

1. Duas classes: infectados e não infectados;

2. Três classes: suscetíveis, infectados e imunes (ou recuperados); 3. Quatro classes: suscetíveis, expostos, infectados e recuperados.

Em um modelo com quatro classes, a distribuição etária a dos indivíduos em um espaço de tempo t, pode ser representada por:

ˆ X(t, a) →suscetíveis, ˆ H(t, a) →expostos, ˆ Y (t, a) →infectados , ˆ Z(t, a) →recuperados, ˆ etc. . .

Esta distribuição etária pode ser transformada por quantidade de indivíduos e por classe de uma faixa etária. Como exemplo X(t, a)da onde t é o tempo, a é a idade e da é a variação pequena de idade. Assim se somarmos todas as idades, teremos o total de indivíduos em uma classe e dado pela fórmula (4.1), onde G é idade máxima atingida por um indivíduo.

X(t) = ˆ G

0

X(t, a)da, (4.1)

Um aspecto importante também a ser observado é a proteção dos indivíduos da infecção (esta pode ser como exemplo, através da vacinação).

Outros dois fatores de suma importância para epidemiologia matemática são: a força de infecção e o índice de reprodutividade basal. Ambos são obtidos através de equações matemáticas.

A força de infecção, ou taxa de ataque, é a razão entre o número de novos infectados por unidade de tempo, pela população total de suscetíveis, e representada por λ. Como essa força indica o grau de contaminação , ela só depende do número de indivíduos infectados e não dos indivíduos suscetíveis. Em epidemologia, ela desempenha um papel fundamental, pois pode ser medida a partir de dados observados no campo e / ou laborátorio[34]. A força de infecção é dada pela equação (4.2) onde: G é a idade

máxima de um indíviduo, a e a0

são intervalos etários dos indivíduos, Y é a faixa etária dos indivíduos infectados, da é uma variação, muito pequena, da idade e β é taxa de contato. λ0(a) = ˆ G 0 β(a, a0)Y0(a 0 )da0 (4.2)

O índice de reprodutividade basal, designado por R0, que é denido como o número

de casos secundários produzidos através de um caso primário de infecção produzidos em uma população suscetível. Nos modelos epidemiológicos SIR, R0 é dado pela equação

(4.3) onde: β é taxa de contato , µ é taxa de mortalidade e γ é o período de infecção.

R0 =

β

µ + γ (4.3)

No proxímo capítulo apresentaremos três modelos epidemiológicos, SIR , Modelagem Matemática da Leishmaniose e modelo MBI.

Capítulo 5

MODELOS EPIDEMIOLÓGICOS

5.1 Introdução

Neste capítulo faremos uma breve abordagem de três exemplos de modelos epidemio-logicos os quais são: o modelo SIR prosposto por Kermack e McKendrick; Modelagem Matemática da Dinâmica da Leishmaniose [6]; e o modelo MBI. Os dois primeiros modelos fazem uma abordagem através de equações diferenciais e outro é um modelo baseado em indivíduos.

Um dos modelos mais simples no estudo de doenças são os modelos compartimentais, ou seja modelos nos quais as populações de indivíduos são divididas em compartimentos (classes). Neste modelo, os indivíduos podem pertencer a uma das classes (suscetíves, infectados, recuperados, etc...) e a mudança de classe dos indivíduos é determinada por meio de equações, sendo que essas equações podem ser: equações de diferença quando trabalhamos com tempo discreto, ou equações diferenciais, quando o tempo é contínuo. No estudo da epidemiologia podemos encontrar alguns modelos que trabalham com essa divisão de classes como [36]; SIR (suscetível, infectado e recuperado); SI (susce-tível e infectado); SIS ( susce(susce-tível, infectado e susce(susce-tível); SVI (susce(susce-tível, vacinado e infectado); SEIR (suscetível, exposto, infectado e recuperado) e também variações do modelo SIR.

5.2 Modelo SIR

O modelo SIR (Suscetível - Infectado - Recuperado) é um modelo epidemiologico com o objetivo de estudar a disseminação de uma doença em uma população [5]. Esse modelo é empregado, por exemplo, para estimar o índice de vacinação para o controle de uma doença em uma determinada população. A população é dividida em três classes

diferentes:

ˆ Suscetíveis (S): é a população de indivíduos que pode contrair a doença através do contato com infectados.

ˆ Infectados (I): são os indivíduos que têm a doença e podem transmitir a outros. ˆ Recuperados (R):são os indivíduos que foram curados.

As classes S(t), R(t) e I(t) , indicam a quantidade dos respectivos indivíduos em um dado instante de tempo, supondo que N é o número total de indivíduos. Mesmo que o número de indivíduos de cada uma das classes (S, R ou I) varie ao longo do tempo, N permanece constante, ou seja N = S + R + I. A gura (5.1), mostra a representação esquemática do modelo SIR, demostrando o ciclo da doença .

Figura 5.1: Representação esquemática do modelo SIR. As três classes consideradas são:S(t), R(t) e I(t). Nesse diagrama φ representa a taxa de natalidade e µ taxa de mortalidade e µ0

é taxa de letalidade (taxa adicional que representa a morte ocasionada por doenças infecciosas).β é o coeciente de transmissão que determina a taxa em que novas infecções surgem como consequência do contato entre suscetíveis e infectados e γ é a taxa com que os infectados tornam-se recuperados.

O modelo SRI considera uma população constante e é escrito por um conjunto de equações diferenciais. Antes de obter as equações, algumas considerações devem ser feitas:

ˆ A proporção de indivíduos em cada compartimento em relação ao tamanho da população N, é dada por:

ˆ s(t) = S(t)/N; ˆ i(t) = I(t)/N; ˆ r(t) = R(t)/N.

Assim, temos as equações: dS dt = φN − µS − βIS/N, (5.1) dI dt = βIS/N − (µ + µ 0 )I − γI, (5.2) dR dt = γI − µR. (5.3)

No modelo SRI, como a população é constante, existe um balanço entre a taxa de mortalidade e nascimento, logo φ= µ e a taxa de mortalidade é igual a zero, ou seja, µ0 = 0. Logo, as equações do modelo SRI podem ser colocadas como:

dS/dt = µN − µS − βIS/N, S(0) = S0 = 0, (5.4)

dI/dt = βIS/N − γI − µI, I(0) = I0 = 0, (5.5)

dR/dt = γI − µR, R(0) = R0 = 0. (5.6)

sendo que N = S(t) + I(t) + R(t). Dividindo as equações em (5.4) , (5.5) e ( 5.6) por N, e considerando que R = 1 − S(t) − I(t), temos:

ds/dt = µ − µs − βis, s(0) = s0 = 0.

di/dt = βis − γi − µi, i(0) = i0 = 0.

(5.7)

5.3 Modelagem da Dinâmica da Leishmaniose

A dissertação de Juan Carlos Rosales, Modelagem Matemática da Dinâmica da Leish-maniose [6], estuda a doença no meio urbano através de uma abordagem analítica por equações diferenciais. O modelo proposto pelo autor analisa a propagação da LTA, tendo como reservatório o cão e o vetor o ebótomo.

No seu trabalho, como no modelo SIR, as populações foram divididas em classes epidemiológicas; a população humana: suscetíveis (H1), infectados (H2), imunes ou

recuperados (H3). A população canina como: suscetíveis (C1); infectados (C2); imunes

ou recuperados (C3). Os ebótomos como suscetíveis (L1) ou infectados (L2).

Foram estudados os pontos de equilíbrio do modelo, análise de estabilidade e o nú-mero de reprodutividade basal (R0). O ponto de equilíbrio é encontrado supondo que

determi-nada encontrando-se os autovalores do Jacobiano ou raízes do polinômio caracterís-tico, ou seja, a população permanece constante ao longo do tempo. Na estabilidade local,verica-se a estabilidade do sistema às pequenas variações em torno do ponto de equilíbrio. O autor apresenta duas abordagens para o ponto de equilíbrio: a trivial e a não trivial. Na primeira, foi analisada a estabilidade do ponto de equilíbrio, para a situação na qual a população ca livre da doença. Ou seja:

ˆ nH1 = 1, H2 = H3 = 0;

ˆ nC1 = 1, C2 = C3 = 0;

ˆ nL1 = 1, L2 = 0;

Outro conceito importante é o número de reprodutividade basal R0,ou seja, o número

de infecções secundárias produzido no sistema. Se R0 > 1, a doença atinge o nível

endêmico e se R0 < 1 o número de infectados diminuirá [6].

Para modelar as interações entre os hospedeiros (cão e homem) e vetor (ebótomo), o modelo foi descrito por um sistema equações diferenciais, sendo estabelecidas taxas e períodos para o ciclo de transmissão da doença. A tabela (5.1) mostra os parâmetros utilizadas no modelo e através do diagrama de uxo da gura (5.2) é obtido o sistema de equações que dene a modelagem matemática. As equações mostram as interações entre os hospedeiros vertebrados e o vetor ebotomíneo, as equações (5.5), (5.6) e (5.7). As equações (5.8), (5.9) e (5.10) mostram as interações em relação a população canina de suscetíves, infectados e recuperados, respectivamente, em relação ao tempo. E as equações (5.10) e (5.11) mostram as interações em relação da população de ebótomo suscetíves e infectados, respectivamente, em relação ao tempo.

Outro aspecto importante analisado é transmissão por um vetor. Ela é afetada por mudanças sazonais, pois, em determinadas épocas, o número de insetos aumenta. Contudo, o homem e o cão têm expectativas de vida diferentes, pois eles vivem muito mais tempo que o mosquito. Se considerarmos um espaço curto de tempo, a população do vetor está em equilíbrio. Entretanto, se for considerado longo o espaço de tempo, vericam-se oscilações.

Símbolos Taxas

µ1 mortalidade natural do homem

µ2 mortalidade natural do cão

µ3 mortalidade natural mosquito

µ0₁ mortalidade induzida pela doença no humano µ0₂ mortalidade induzida pela doença no cão µ0₃ mortalidade induzida pela doença mosquito

φ1 nascimento de homem para compensar a taxa de mortalidade de homem

φ2 nascimento de cão para compensar a taxa de mortalidade de cão

φ3 nascimento de mosquito para compensar a taxa de mortalidade de mosquito

α1 contato do homem com o mosquito infectado

α2 contato do cão com o mosquito infectado

β1 contato do mosquito com homem infectado

β2 contato do mosquito com cão infectado

θ1 perda de imunidade do homem

θ2 perda de imunidade do cão

γ1 Período de recuperação ou infecção do homem

γ2 Período de recuperação ou infecção do cão

Tabela 5.1: Tabela de símbolos de parâmetros

Figura 5.2: Diagrama de uxo. O diagrama mostra as interações entre hospedeiros e vetor. Retirado de[6] ∂H1(t) ∂t = φ1+ θ1H3(t) − (α1L2(t) + µ1) H1(t) (5.8) ∂H2(t) ∂t = α1L2(t)H1(t) −  µ1+ µ 0 1+ γ1  H2(t) (5.9)

∂H3(t) ∂t = γ1H2(t) − (µ1+ θ1) H3(t) (5.10) ∂C1(t) ∂t = φ2+ θ2C3(t) − (α2L2(t) + µ2) C1(t) (5.11) ∂C2(t) ∂t = α2L2(t)C1(t) −  µ2+ µ 0 2+ γ2  C2(t) (5.12) ∂C3(t) ∂t = γ2C2(t) − (µ2+ θ2) C3(t) (5.13) ∂L1(t) ∂t = φ3− (β1H2(t) + β2C2(t) + µ3) L1(t) (5.14) ∂L2(t) ∂t = (β1H2(t) + β2C2(t))L1(t) −  µ3+ µ 0 3  L2(t) (5.15)

Neste modelo, as populações são normalizadas, ou seja, a somatória de todos os elementos de uma população é igual a 1.

ˆ P3 i=0Hi = 1; ˆ P3 i=0Ci = 1; ˆ P2 i=0Li = 1;

Considera também que a população total de homens, cães e mosquitos é constante ao longo do tempo, isto é

ˆ P3 i=1 ∂Hi(t) ∂t = 0; ˆ P3 i=0 ∂Ci(t) ∂t = 0; ˆ P2 i=0 ∂Li(t) ∂t = 0;

Para validação do modelo foram feitas implementações utilizando o software MA-TLAB e os valores dos parâmetros utilizados foram obtidos dos trabalhos de Yang e Ferreira e do Llanos Cuentas[6] e os valores marcados com (*) foram adotados pelo autor. Esses parâmentros foram utilizados para obter a população de infectados em re-lação ao tempo como mostra a gura (5.4), mostrando a modelagem para os seguintes valores do número de reprodutividade basal: R0 = 1.9882; RC = 1.5747 para o cão e

RH = 0.4135para o homem. Neste caso, observa que a doença é endêmica, pois R0 > 0,

Figura 5.3: A gura mostra os parâmetros utilizados para validação do modelo e dois grácos do ciclo da doença. O gráco à esquerda, mostra as soluções de todos os hospedeiros e o da direita, as populações de humanos, cães e mosquitos infectados para o caso de R0= 1.9882[6].

Concluiu-se, através de análise numérica, a importância fundamental do cão para a propagação da doença na população, pois número de cães infectados é superior ao de homens, tornando-se um risco para a população humana. Com isso, ações para o controle da leishmaniose devem ter maior ênfase no controle da doença na população canina.

5.4 Modelo MBI

No capítulo anterior, abordamos o modelo SRI, que é utilizado no estudo de propagação de doença em uma população. Entretanto, este não é capaz de explicar a persistência das doenças infecciosas em uma população [36]. Isto, se deve ao fato que este modelo considera que a distribuição de indivíduos é espacial e temporalmente homogênea [7]. Com a necessidade de trabalhar com populações heterogêneas, surgiu uma outra abor-dagem que divide uma população heterôgenea em subpopulações homogêneas. Este modelo é conhecido como MBI (Modelo Baseado em Indivíduos) [36].

Para explicar este modelo usamos como referências os seguintes trabalhos: gem de Epidemias através de Modelos Baseados em Indivíduos [7] e Dinâmica Modela-gem e Controle de Epidemias [36].

5.4.1 Características do Modelo

O modelo MBI é um modelo computacional para analisar a propagação de epidemias, onde cada indivíduo apresenta características únicas e discretas [7]. No modelo, são apresentadas algumas premissas utilizadas para formulação do mesmo. Essas premissas são as seguintes:

1. População constante. Assim como o modelo SRI, o MBI considera uma população constante de tamanho N.

2. Características do indivíduo. Cada indivíduo é caracterizado por um conjunto de N características como: idade, classe, tempo de vida, entre outras.

3. Categorias de indivíduos.O modelo é dividido em três classes de indivíduos: sus-cetíveis, infectados e recuperados, representados, respectivamente por (0,1, 2). 4. Mudança de categoria. Uma vez em uma categoria , o indivíduo pode mudar

para uma outra categoria em cada instante de tempo. No ciclo da doença, os indivíduos podem mudar de classe, como:

ˆ Se o indivíduo estiver em uma das classes (0, 1, 2) e passar para a classe 0. Isso signica que o indivíduo morreu e um outro nasceu.

ˆ Se o indivíduo estiver na classe 0 e passar para classe 1. Signica que um indivíduo suscetível, ao encontrar com um indivíduo infectado, adquiri a doença e passa para a classe 1.

ˆ Se o indivíduo estiver na classe 1 e passar para classe 2. Signica que um indivíduo infectado recupera-se e passa para a classe 2.

5. Distribuição estatística. Para a mortalidade (e, consequentemente, o nascimento) adotou-se distribuição exponencial, representada matematicamente pelas equa-ções (6.1) e (6.2), sendo f1 a função para mortalidade e f2 a função para

recupe-ração, respectivamente. µ, γ são respectivamente, taxa de novos suscetíveis por unidade de tempo e força de infecção, denida como a taxa per capta de aquisição da infecção.

f1(x) = µe−µx (5.16)

6. Processo de Infecção. Este ocorre através do processo de contato, ou seja, cada contato entre um indivíduo suscetível e um indivíduo infectado pode provocar um novo indivíduo infectado seguindo uma distribuição uniforme. Isso que dizer que βI%(coeciente de transmissão que determina a taxa em que novas infecções

surgem como consequência do contato entre suscetíveis) destes contatos tornarão os indivíduos suscetíveis em indivíduos infectados. Sendo premissa baseada no princípio da homogenidade das populações[7, 36].

5.4.1.1 Formulação Matemática

Matematicamente, o modelo MBI pode ser expresso por [36]: um indivíduo com suas característica, que é representado pela fórmula (5.18) e por sua vez uma população que é representada pela fórmula (5.19).

Im,t = [C1, C2 · · · Cn] (5.18)

Pt= [I1,t, I2,t, I3,t,I4,t···Im,t]T. (5.19)

Onde:

ˆ Im,t representa o indivíduo m no instante t ,

ˆ P é uma matriz mÖn,

ˆ m é tamanho da amostra da população,

ˆ t é o instante de tempo em que o indivíduo apresenta um conjunto especíco de características,

ˆ Cn é uma das características do indivíduo, as quais podem ser: o estado epidemi-ológico (suscetíveis infectados, recuperados, vacinados entre outros), idade, sexo entre outros,

ˆ n é o número de características de cada indivíduo.

Consideramos cada indivíduo com cinco características dos indivíduos Cn são repre-sentadas por [37]:

ˆ C1 ∈ {0, 1, 2} : Isto é, o indivíduo pode estar no estado suscetível, infectado e

recuperado, respectivamente.

ˆ C2 : é a idade do indivíduo em anos, sendo que em cada transição, esse valor é

ˆC3: é a idade máxima que cada indivíduo pode viver. No momento do nascimento,

já é determinado pelo modelo o tempo limite de vida daquele indivíduo. Este é calculado pela equação (5.20).

C3 = −µln(au) (5.20)

onde µ é a expectativa de vida da população e au é uma varíável aleatória , contida entre os valores 0 e 1.

ˆ C4 :é o tempo em anos que o indivíduo se encontra no estado infectante. ˆ C5: é tempo máximo que o indivíduo ca no estado infectante.

Para explicar melhor estas características , considere o exemplo de um indivíduo no estado 1, ou seja, infectado. Este tem 30,5 anos de idade, morrerá aos 70 anos, está infectado há 1/24 ano ( aproximadamente 15 dias) e sua infecção durará 3/24 anos (aproximadamente 45 dias). É representado por:

Im,t(1; 30, 5; 70;1/24;3/24) (5.21)

A gura (5.4) apresenta uma população com cinco indivíduos. Cada linha representa um indivíduo e cada coluna, uma característica do indivíduo que são: estado, idade, tempo de vida, período de infecção e tempo de máxima de infecção. Assim, a população pode ser representada pela fórmula: Pt = [I1,t, I2,t, I3,t, I4,t, I5,t, ]T neste exemplo, as

transições ocorrem com ∆t= 1 ano, sendo apresentadas nos instantes, t = 0 e t = 1.

O Processo de transição dos indivíduos no instante de tempot = 0 para t = 1, ocorre assim:

ˆ I1,0=⇒ I1,1 Neste caso não ocorrerram alterações no estado epidemiológico dos

indivíduos e a doença aumenta um ano de vida.

ˆ I2,0=⇒ I2,1 Esse indivíduo foi infectado e o período de infecção será 3 anos.

ˆ I3,0 =⇒ I3,1 Esse indivíduo suscetível morreu e, no modelo, é substituído por um

indivíduo de 54 anos, ou seja C2 = 0 e C3 = 54. ˆ I4,0 =⇒ I4,1 Esse indivíduo tornou-se recuperado.

ˆ I5,0 =⇒ I5,1 Neste caso não ocorrerram alterações no estado epidemiológico dos

indivíduos e a doença também aumenta um ano de vida.

ˆ I6,0 =⇒ I6,1 Um indivíduo recuperado morre e nasce um outro com estimativa de

Figura 5.4: Transições de estado em um modelo MBI. A gura mostra as transições de estado de 6 indivíduos em um espaço de tempo de 1 ano. Para exemplicar a leitura da matriz, observemos o indivíduo 2 no tempo t=0 para t=1. I1,0(0, 7, 15, 0, 0) =⇒ I1,1(1, 8, 15, 0, 3).Esse indivíduo foi infectado

e o período da infecção será 3 anos [36].

Algoritmo do modelo MBI

O processo de simulação do MBI foi avaliado utilizando o método de Monte Carlo para simular o modelo em inúmeras vezes e em situações aleatórias. A cada simulação do MBI é também simulado aleatoriamente a idade, a expectativa de vida, o tempo de infecção e tempo de máximo da infecção para cada indivíduo.

Primeiramente de modo aleatório, a população inicial é determinada, sendo que em cada instante de tempo, cada indivíduo é avaliado, vericando qual a transição que ocorrerá, e sendo esta feita por meio de distribuições probabilísticas. Após todos os N indivíduos serem avaliados, o tempo de simulação é incrementado em ∆t. As simulações são feitas até o tempo de simulação atingir o valor nal tf. Através do uxograma da

gura (5.5) podemos entender melhor o processo de transições de estado em um modelo MBI [7, 36].

Vantagens e desvantagens do modelo MBI

O modelo MBI tem com vantagem trabalhar com populações heterogêneas dividindo-as em subpopulações homogênedividindo-as. Assim cada indivíduo é analisado individualmente com suas característica (sexo, idade, tempo de vida, etc...). Entretanto pelo fato de ana-lisar indivíduo por indivíduo em cada instante de tempo, pode ter custos elevados para maiores populações, e quando se lida com muitas variáveis, sendo uma desvantagem do modelo MBI.

Figura 5.5: . Fluxograma do MBI. A população inicial é determinada de modo aleatório, sendo que em cada instante de tempo, cada indivíduo é considerado e também qual a transição que ocorrerá. Essa transição é vericada por meio de distribuições probabilísticas. Após os N indivíduos serem avaliados, o tempo de simulação é incrementado em 4t. O algoritmo termina quando o tempo de simulação atinge o valor nal tf. Retirado de [7].

Capítulo 6

MODELO HÍBRIDO DA

PROPAGAÇÃO DA

LEISHMANIOSE

6.1 Introdução

O Modelo Híbrido da Propagação da Leishmaniose tem por objetivo simular o pro-cesso de propagação da leishmaniose através de modelagem baseada em indivíduos. A principal referência utilizada para estabelecer os parâmetros de controle foi o trabalho de Rosales [6], apresentado na seção (5.3) do capítulo 5, que utiliza uma abordagem baseada em equações diferenciais. O autor analisou a estabilidade local do modelo para o caso de transmissão doméstica, obtendo uma expressão para a reprodutividade basal, e não considerou tempo de latência nos hospedeiros. No presente modelo, propomos um estudo complementar ao citado, pois utilizamos modelagem baseada em indivíduos sem integrar numericamente nenhuma equação diferencial, mas mantivemos os alguns dos parâmetros de controle a m de que pudéssemos comparar os resultados obtidos em cada uma das abordagens.

Primeiramente, faremos um paralelo dos parâmetros utilizados nos dois modelos. Ambos consideram o caso de propagação da doença no meio urbano, tendo como prin-cipal hospedeiro o cachorro e o homem como hospedeiro ocasional, além dos vetores  ebótomos. Os parâmettros considerados são população de infectados, o período de infecção dos indivíduos, as taxa de natalidade e mortalidade dos indivíduos e o número de reprodutividade basal (R0). Eventualmente, esperamos responder à seguinte

con-jectura: Humanos que não possuem cães, com vizinhos que possuem cães, são mais susceptíveis a se contaminarem?