Relatório de Caso Clínico

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Disciplina de Bioquímica e Hematologia Clínica (VET03121) http://www.ufrgs.br/favet/bioquimica

IDENTIFICAÇÃO

Caso: 2007/2/05 Procedência: HCV-UFRGS No_{da ficha original: 44237} Espécie: canina Raça: Poodle Idade: 9 anos Sexo: fêmea Peso: 7 kg Alunos(as): Alexandra Tiso Comerlato; Andréa Gonçalves Velasque e Luis

Fernando Guerrero Gracia. Ano/semestre: 2007/2

Residentes/Plantonistas:

Médico(a) Veterinário(a) responsável: Álan Gomes Pöppl

ANAMNESE

A proprietária do animal relatou que há três anos investiga possíveis alterações, como o por quê da paciente ter ganho peso e engordado muito neste período, chegando a pesar 9 kg. Entretanto, relatou que o animal está emagrecendo muito desde agosto deste ano e que, somente nos últimos sete dias, teria perdido em torno de 200 g. Apresenta poliúria (PU), polidipsia (PD), bebendo mais de 1 L de água por dia e, ainda, polifagia (PF), comendo duas vezes por dia ração e outras coisas que lhe sejam oferecidas, sempre com intensa vontade de se alimentar. Em consulta com outros veterinários, houve suspeita de hiperadrenocorticismo (HAC), realizando então exames hormonais no fim do mês passado, os quais não apresentaram alterações. Ingere, freqüentemente, soro caseiro; está com as fezes um pouco amolecidas e escurecidas, porém, no dia anterior ao da consulta, estavam mais amareladas. Nenhuma doença anterior foi relatada, porém já operou vários nódulos subcutâneos, que supuravam e surgiam em diferentes locais. Não faz uso de medicamentos, não é castrada e o último cio ocorreu há mais de cinco anos. Anteriormente, entrava em cio a cada oito meses e nunca tomou anticoncepcional. Vacinas e vermífugo estão em dia; relata ter boa disposição para caminhadas e passeios, e transpõe obstáculos sem dificuldade. Não possui catarata e enxerga bem; a mãe dela tem catarata; nega prurido; proprietária relata ainda que a paciente sempre teve a barriga firme, porém acredita que esteja mais flácida atualmente; relata também que o animal apresenta dor quando desloca o membro, indicando possível luxação da patela.

EXAME CLÍNICO

Peso: 5 kg; Temperatura retal: 38,4°C (38°C–39°C); mucosa rosa pálida; desidratação moderada; linfonodos sem alteração; tempo de reenchimento capilar menor que 2 segundos (< 2 segundos); ausculta cardiopulmonar evidenciando arritmia leve; condição corporal 1,5 (escala de 1-5); à palpação apresenta: intensa rarefação pilosa sem alopecia marcada; distensão abdominal; afinamento da pele e vasos bem visíveis associados à comedões no abdômen e região perianal; esclerose de cristalino; tártaro grau I e atrofia muscular evidente.

EXAMES COMPLEMENTARES

Ultra-sonografia: aglomerado amorfo hiperecogênico (0,5 cm) em medular de rim direito (calcificação); glândula adrenal direita mediu 1,7 cm x 0,6 cm (Figura 1); glândula adrenal esquerda apresentou aumento de volume em pólo cranial, bordos ligeiramente irregulares, medindo 1,9 cm x 0,8 cm (Figura 2). Imagem compatível com hiperplasia nodular/adenoma/neoplasia. Hepatomegalia acentuada (Figura 3) com bordos lisos, parênquima hiperecogênico discretamente heterogêneo, com áreas hipoecogênicas difusas. Imagem compatível com lipidose/diabetes/hepatopatia por esteróides/hepatopatia degenerativa/neoplasia. Pâncreas (Figura 3) evidenciou aumento de volume irregular em topografia de corpo pancreático (1,7 cm). Imagem compatível com inflamação/neoplasia.

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URINÁLISE

Método de coleta: micção natural Obs.: Presença de gotículas de gordura. Exame físico

cor consistência odor aspecto densidade específica (1,015-1,045) Amarelo Claro Fluida Ausente Límpido 1,032

Exame químico

pH (5,5-7,5) corpos cetônicos glicose pigmentos biliares proteína hemoglobina sangue nitritos

5,0 ++++ ++++ + - - - -

Sedimento urinário (no_{médio de elementos por campo de 400 x)}

Células epiteliais: 0 Tipo: escamosas; de transição Hemácias: 0

Cilindros: 0 Tipo: hialinos Leucócitos: 0

Outros: Tipo: Bacteriúria: leve n.d.: não determinado

BIOQUÍMICA SANGÜÍNEA

Tipo de amostra: soro Anticoagulante: Hemólise da amostra: ausente Proteínas totais: 69,0 g/L (54-71) Glicose: 319 mg/dL (65-118) ALP: 132 U/L (0-156)

Albumina: 34,3 g/L (26-33) Colesterol total: 210 mg/dL (135-270) ALT: 47 U/L (0-102) Globulinas: 34,7 g/L (27-44) Uréia: 23 mg/dL (21-60) CPK: U/L (0-125) BT: mg/dL (0,1-0,5) Creatinina: 0,6 mg/dL (0,5-1,5) GGT: 12 U/L (<6,4)

BL: mg/dL (0,01-0,49) Cálcio: 8,4 mg/dL (9,0-11,3) Magnésio: 2,1 mg/dL (1,8-2,4) BC: mg/dL (0,06-0,12) Fósforo: mg/dL (2,6-6,2) : ( )

BT: bilirrubina total BL: bilirrubina livre (indireta) BC: bilirrubina conjugada (direta)

HEMOGRAMA

Leucócitos Eritrócitos

Quantidade: 10.400/μL (6.000-17.000) Quantidade: 6,08 milhões/μL (5,5-8,5)

Tipo Quantidade/μL % Hematócrito: 44,0 % (37-55) Mielócitos 0 (0) 0 (0) Hemoglobina: 14,4 g/dL (12-18) Metamielócitos 0 (0) 0 (0) VCM (Vol. Corpuscular Médio): 72 fL (60-77) Bastonados 0 (0-300) 0 (0-3) CHCM (Conc. Hb Corp. Média): 32,7 % (32-36) Segmentados 8.632 (3.000-11.500) 83 (60-77) Basófilos 0 (0) 0 (0) Eosinófilos 312 (100-1.250) 3 (2-10) Monócitos 832 (150-1.350) 8 (3-10) Morfologia: Linfócitos 624 (1.000-4.800) 6 (12-30) Plaquetas Plasmócitos (0) (0) Quantidade: 470.000/μL (200.000-500.000) Morfologia: Observações: TRATAMENTO E EVOLUÇÃO

Foi instaurado tratamento com insulina NPH humana1_{, 3 U duas vezes ao dia (BID) após o alimento, por via} subcutânea; indicado uso de ração com maior quantidade de fibra. Uma semana depois, a paciente retornou para realizar o teste de estimulação com ACTH. A proprietária vem aplicando na paciente 3 U de insulina NPH humana, BID, conforme prescrito, sem dificuldade na aplicação. Relata que o animal não apresentou sinais de hipoglicemia (tremores, convulsões, debilidade, incoordenação, letargia, hipotermia, bradicardia, dilatação pupilar ou ausência de tono muscular). Está bebendo menor quantidade de água e urinando menos; ainda com PF apesar de ter tido discreto/sutil redução no apetite. Fezes bem sólidas, de coloração marrom; não tem tido mais fezes moles; prolapso retal enquanto defeca, no entanto não manifestou disquesia. Tem usado ração comercial indicada para controle da glicemia; a proprietária acredita que a paciente está perdendo mais pêlos do que o normal.

Glicemia (Accu check): 129 mg/dL, 4 horas após aplicação da insulina.

Foi mantido tratamento com insulina NPH humana, 3 U BID; instituído tratamento com Enalapril2_{5 mg, ½} comprimido por via oral, uma vez ao dia (SID) por tempo indeterminado; Metronidazol3_{250 mg, ½} comprimido por via oral, BID por cinco dias, além de compressão da glândula perianal direita.

Teste de estimulação com ACTH: cortisol após administração de ACTH sintético = 284,0 ng/mL. Consistente com hiperadrenocorticismo (> 220 ng/ml).

Foram realizados posteriormente os seguintes testes bioquímicos:

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(0,5-1,5). Amostra hemolisada e lipêmica.

Três semanas depois, a paciente retornou para revisão e início do tratamento para HAC. Prescreveu-se tratamento com Lisodren®_{(mitotano), 3/8 de comprimido de 500 mg, BID, junto com o alimento, por via} oral. O mitotano é o quimioterápico mais utilizado no tratamento de cães com HAC e que atua inibindo a conversão intramitocondrial do colesterol em pregnenolona e do 11-deoxicortisol em cortisol.

Vem apresentando PU e PD nos últimos dias. Foi ajustada a dose de insulina NPH humana para 4 U BID, após o alimento, por via subcutânea. Instituído tratamento com Lisodren®4_(mitotano

Exames complementares solicitados mostraram aumentos de glicose (455 mg/dL) e frutosamina (504 μmol/), neutrofilia (13.632/μL), eosinopenia (0/μL), linfopenia (284/μL) e amostra de sangue com fibrina e agregação plaquetária.

1 _{Insulina NPH humana: Hipoglicemiante.} 2_{Enalapril: Antihipertensivo; inibidor da ECA.}

3_{Metronidazol: Antimicrobiano; derivado nitroimidazólico.}

4_Lisodren®_{: Princípio ativo: mitotano; antineoplásico quimioterápico citotóxico para o córtex da glândula drenal.}

NECRÓPSIA (e histopatologia)

Patologista responsável:

DISCUSSÃO

A paciente apresentou na primeira consulta sinais clássicos de hiperadrenocorticismo (HAC) como poliúria (PU), polidipsia (PD), polifagia (PF), e abdômen distendido (Figura 4). A PU, e conseqüentemente a PD, deve-se à interferência do cortisol sobre a ação e expressão gênica (feedback negativo) do hormônio antidiurético (ADH). Também foi proposto que o cortisol pode aumentar a velocidade de filtração glomerular, estimulando assim a diurese (FELDMAN, 1997). Estes sinais também podem estar associados a outras patologias como diabetes mellitus. Sabe-se que os hormônios glicocorticóides são hiperglicemiantes, obtendo este efeito através da inibição da captação e da utilização periférica da glicose (antagonizando a ação da insulina), e promovendo a gliconeogênese a partir de aminoácidos. Isso explica a glicemia elevada apresentada pelo animal, devendo-se então os sinais clínicos às duas doenças associadas. Para corrigir este problema, foi instituído tratamento insulínico na primeira consulta, uma vez que o exame realizado no consultório mostrou hiperglicemia e o animal apresentava os sinais clássicos da doença (poliúria, polidipsia e perda de peso). Espera-se que com o tratamento da doença de base (HAC) a resistência insulínica diminua e a glicemia se mantenha estável, deixando então de ser necessária a utilização de insulina exógena. A PF pode ser associada com o efeito dos glicocorticóides no centro da fome (sistema nervoso central); e também poderia apresentar-se em decorrência da tentativa do paciente em compensar a inanição, conseqüência da diabetes mellitus (FELDMAN, 1997).

O abdômen distendido ou pendular ocorre devido ao decréscimo da força da musculatura abdominal, devido ao efeito proteolítico dos glicocorticóides, promovendo então atrofia e fraqueza muscular. Associado a isso, a hepatomegalia (confirmada pela ultrasonografia) provocada pela deposição de glicogênio hepático, a redistribuição da gordura com deposição na região abdominal e a distensão vesical pelo aumento no acúmulo de urina, causam relaxamento dos músculos abdominais. Outros sinais associados ao HAC também foram observados no primeiro atendimento, como rarefação pilosa, queda constante de pêlos, comedões no abdômen (Figura 5) e na região perianal e vasos subcutâneos bem visíveis (Figura 6). Na pele, os glicocorticóides inibem a síntese de material conjuntivo (principalmente colágeno e ácido hialurônico) com conseqüente diminuição da espessura dérmica, podendo então tornar difícil a cicatrização. Também afetam a renovação das células epidérmicas, promovem a atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso e podem levar à hiperpigmentação (ANDRADE, 2006). A pele dos animais fica delgada, pode-se observar facilmente os vasos sanguíneos subcutâneos e freqüentemente são detectados folículos obstruídos com queratina, chamados de comedões (FELDMAN, 1997). Outra conseqüência que os altos níveis de cortisol provocam é o anestro persistente nas fêmeas (apresentado pela paciente) e atrofia testicular em machos, uma vez que os hormônios folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) podem ter suas taxas de secreção seriamente comprometidas, devido ao efeito supressor dos corticóides sobre o eixo hipotálamo-hipofisário.

O resultado do urinálise evidenciou glicosúria, indicando que o limiar renal de reabsorção de glicose (180 mg/dL) foi excedido, confirmando o quadro de diabetes mellitus. Evidenciou ainda a presença de gotículas de gordura, explicado pela lipólise excessiva estimulada pelo cortisol e ainda devido ao quadro de déficit energético. A presença de corpos cetônicos (>80 mg/dL) indica que possivelmente a paciente encontrava-se na fase cetoacidótica da diabetes mellitus. O exame detectou ainda bacteriúria leve, sem que isso deva ser considerado como uma alteração patológica.

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O hemograma evidenciou linfopenia, que ocorre devido à ação do cortisol estimulando a redistribuição dos linfócitos contidos no compartimento intravascular para os compartimentos extravasculares (linfonodos, baço, medula óssea e ducto torácico), ou ainda por estimulação de linfólise no sangue e nos tecidos linfóides e por inibição da síntese de algumas citocinas (IL-1 e IL-2), impedindo desta forma uma resposta imune adequada (efeito imunossupressor dos glicocorticóides) (ANDRADE, 2006).

O exame bioquímico evidenciou aumento da GGT, que é uma enzima associada à membrana e ao citosol das células do epitélio dos ductos biliares e túbulos renais, sendo seu aumento no plasma da paciente em questão indicativo de colestase. A glicemia mostrou-se aumentada. Houve leve hipocalcemia, que pode estar associada ao aumento da excreção urinária desse mineral, causada pela diminuição da reabsorção renal, podendo também estar associada a absorção intestinal de cálcio diminuída. Outros parâmetros avaliados (ALT, AST, colesterol, creatinina, FA, proteína total e uréia) mostraram-se dentro dos valores de referência, o que elimina a hipótese de lesão do parênquima hepático como motivo para o aumento da enzima GGT, confirmando o quadro de colestase. Além do tratamento com insulina, foi prescrito à paciente ração com maior quantidade de fibra, uma vez que dietas constituídas de carboidratos complexos reduzem as chances de se apresentar uma hiperglicemia pós-prandial.

O aumento da frutosamina indica que o tratamento insulínico não vinha atuando de forma eficaz no controle da glicemia. Na terceira consulta, 17 dias após o segundo atendimento, a dose de insulina precisou ser ajustada para 4 U, uma vez que o resultado do exame acusou aumento da frutosamina e da glicose sanguínea. Este novo desequilíbrio na glicemia, mesmo com a utilização de 3 U de insulina, pode ser explicado pelo aumento de peso que o animal obteve durante os 17 dias entre uma consulta e outra (aumento de 2 kg). A paciente apresentou-se ainda ofegante, fato esse associado ao aumento na deposição de gordura sobre o tórax, juntamente com a depleção dos músculos envolvidos na respiração. A maior pressão aplicada ao diafragma (decorrente do acúmulo de gordura no abdômen e do crescimento do fígado) acentua ainda mais os distúrbios na mecânica da ventilação (FELDMAN, 1997); ainda foi feita nova colheita de sangue, para hemograma e bioquímica sanguínea.

O último hemograma evidenciou linfopenia, porém mais severa que no exame anterior, fato este que pode ser explicado pela continuidade do problema de HAC e, principalmente, ao estresse do animal. Observou-se ainda uma neutrofilia caracterizando um desvio nuclear neutrofílico à direita, o que explica o aumento no número de leucócitos. Esta neutrofilia ocorre devido à ação do cortisol ao interferir na migração neutrofílica normal para os tecidos, provocando o amadurecimento maior destas células que ficam com o núcleo hipersegmentado, ao mesmo tempo em que estimula a liberação destas células pela medula óssea. Ainda evidenciou eosinopenia, possivelmente devido ao efeito dos glicocorticóides diminuindo a liberação pela medula óssea, provocando lise intravascular, seqüestro em alguns órgãos do sistema fagocítico mononuclear (baço e fígado) e ainda aumento da migração tissular.

O HAC interfere no metabolismo extra-adrenal do cortisol inibindo a conversão do cortisol em tetrahidrometabólitos. O protocolo tradicional para o tratamento está dividido em fase de indução e fase de manutenção. A fase de indução é realizada com uma dose de ataque para remissão dos sinais clínicos como PD e PF. A absorção do fármaco (lipossolúvel) é potencializada por meio de alimentos e por isso foi recomendado à proprietária do animal que administra-se a droga junto com as refeições. Havendo sinais como a diminuição do apetite, do consumo de água, da atividade do animal ou o aparecimento de efeitos adversos como vômito e diarréia, a medicação deveria ser suspensa, pois indicaria o fim da fase de indução. A fase de manutenção iniciou-se logo após a fase de indução sendo então a dose dividida ao longo de uma semana (DIAS, 2007), onde a proprietária escolheu dois dias fixos para administrar a droga, a fim de facilitar o tratamento, que será permanente apartir de então. Novos testes de estimulação com ACTH são realizados periodicamente, de acordo com a indicação do médico veterinário, a fim de monitorar o tratamento.

O prognóstico para cães com HAC depende em parte da idade e do estado geral de saúde, bem como do empenho do proprietário em relação à terapia (FELDMAN, 1997). A paciente deste caso clínico encontra-se na fase de manutenção do tratamento.

CONCLUSÕES

Baseados em todas as avaliações clínicas e resultados dos exames complementares, concluímos que se trata de um caso de hiperadrenocorticismo hipófise-dependente com diabetes mellitus associada.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANDRADE, M. M. J. Antiinflamatórios esteroidais. In: SPINOSA, H. S et al. (Eds.). Farmacologia aplicada à

medicina veterinária. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. cap. 22, p. 279-285.

DIAS, G. M. Diagnóstico do hiperadrenocorticismo em cães. 2007. 62f. (Trabalho de conclusão de curso de graduação) - Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2007.

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FELDMAN, E. C. Hiperadrenocorticismo. In: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, C. E. (Eds.). Tratado de medicina

interna veterinária. 3. ed. São Paulo: Manole, 1997. v.2, cap. 154, p. 1799-1834.

GARCIA-NAVARRO, C. E. K. Manual de urinálise veterinária. São Paulo: Varela, 1996. 95 p.

KERR, M.G. Exames laboratoriais em medicina veterinária. Bioquímica clínica e hematologia. 2.ed. São Paulo: Roca, 2003. 436 p.

KINTZER, P. P. et al. Doenças das glândulas adrenais. In: BIRCHARD, S.J; SHERDING,

R.G. (Eds.). Manual Saunders: clínica de pequenos animais. 2.ed. São Paulo: Rocca, 2003. cap. 31. p. 287 – 302.

NELSON, R. W.; COUTO, C. G. Distúrbios da glândula adrenal. In: Medicina interna de pequenos

animais. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. cap. 53, p. 610-633.

PANCIERA, D. L. Endocrinologia para o clínico de pequenos animais. São Paulo: Roca, 2007. 175 p.

FIGURAS

Figura 1. Imagem ultra-sonográfica. Rim direito evidenciando

Figura 2. Imagem ultra-sonográfica. Rim esquerdo sem

Figura 3. Imagem ultra-sonográfica. Pâncreas evidenciando

aumento de volume irregular em topografia de corpo pancreático (1,7 cm); Fígado evidenciando hepatomegalia acentuada com bordos lisos, parênquima hiperecogênico discretamente

Figura 4. Paciente do caso clínico. Presença de abdômen

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Figura 5. Paciente do caso clínico. Presença de comedões na