Aspectos Etiológicos, Epidemiológicos e Patológicos das
Hepatites Crônicas em Cães
Etiological, Epidemiological and Pathological Aspects of Chronic
Hepatitis in Dogs
Raimundo Alberto Tostes1 Enio Pedone Bandarra2Tostes RA, Bandarra EP. Aspectos etiológicos, epidemiológicos e
patológicos das hepatites crônicas em cães. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2004; 2(5):67-72.
As hepatites crônicas constituem um grupo significativo de alterações em cães. O estudo destas formas de hepatite tem sido fundamental para estabelecer estratégias terapêuticas efetivas. Os autores discutem a etiologia de formas crônicas de hepatite em cães, abordando as características epidemiológicas e as altera-ções anatomopatológicas que as acompanham. São comparados vários aspectos existentes entre hepatites crônicas em pacientes humanos e caninos.
PALAVRAS-CHAVE: Hepatite crônica; Cirrose; Cães.
1 Professor Assistente Doutor – Hospital Veterinário – Universidade do Oeste Paulista; Rod. Raposo Tavares, km 572 – CEP 19001-970, Presidente Prudente, SP; e-mail: tostes@vet.unoeste.br
2 Professor Adjunto Doutor – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP – Campus de Botucatu; e-mail: bandarraep@fmvz.unesp.br
INTRODUÇÃO
Há alguns anos, ao final da década de 80, muitos processos patológicos acometendo o fígado de cães eram pobremente entendidos e permaneceram na obscuridade até a realização de traba-lhos experimentais1,2,3. Em acréscimo a isto está o fato de que a caracterização e a definição de muitas
formas de hepatite em cães estão na dependência do acompanhamento do paciente, desde a primeira abordagem para fins de diagnóstico até a instituição da terapia4.
Para fins de definição, a hepatite é considerada crônica em pacientes humanos quando existem evi-dências clínicas e laboratoriais de alterações hepáticas por um período superior a seis meses5,6. Em cães
pre-valece o período de 10 a 12 semanas para indicação da cronicidade7,8.
As doenças hepáticas caninas mais comuns são as hepatopatias reativas a distúrbios extra-hepáticos e as hepatites crônicas9,10,11,12. As hepatites crônicas em
cães constituem um grupo heterogêneo de doenças inflamatórias necrotisantes do fígado, que podem ser primárias ou secundárias a doenças em outros ór-gãos8,12,13. Diferentes das hepatites crônicas, as agudas
não são substancialmente heterogêneas entre si. Mas, o principal aspecto relacionado a um episódio agudo de hepatite é a sua duração e intensidade, que serão determinantes na sobrevida do animal ou na progres-são da doença para a cronicidade14.
REVISÃO DA LITERATURA
Perfil das Doenças Hepáticas Crônicas Caninas
A progressão da enfermidade aguda para a croni-cidade está condicionada à etiologia do processo. Nas hepatites infecciosas, provocadas por Leptospira15 ou
Adenovírus Canino Tipo-1-CAV-116,17, a lesão
hepatoce-lular pode evoluir insidiosamente por meses ou anos até manifestar alguma alteração clínica marcante1. Esta
evolução silenciosa e insidiosa encontra um evidente paralelismo nas hepatites virais dos tipos B e C em pacientes humanos18,19.
A etiologia da Hepatite Crônica Canina (HCC) inclui, além da Leptospira e CAV-1, o agente da he-patite canina de células acidofílicas; possivelmente um vírus ainda não isolado até o presente20;
distúr-bios metabólicos como a acumulação hepática de α-1-antitripsina21; as lesões induzidas pelo uso
pro-longado de determinadas drogas22; e uma suposta
auto-imunidade primária23,24. No Quadro 1 é possível
observar a classificação etiológica atual de hepatites crônicas caninas. Para fins de comparação, no Quadro 2 observa-se a classificação morfológica de hepatites e cirroses em cães.
As formas crônicas de hepatites em cães têm sido classificadas principalmente do ponto de vis-ta morfológico4. Apesar da existência de extensas
descrições morfológicas de hepatites crônicas e de uma grande variedade de classificações propostas, a maioria dos casos de hepatite crônica é referida como
idiopática8,12,17.
Do ponto de vista epidemiológico, as hepatites crônicas caninas ocorrem com maior freqüência em animais com idade superior a cinco anos25. Existem
al-gumas raças predispostas, como: cocker spaniels ame-ricanos, west highland terriers, retrievers do labrador e doberman pinschers4,25. Em cães das raças Bedlington
terrier e West Highland terrier, a cirrose está associada a uma anomalia congênita do metabolismo cúprico26.
Não há evidências claras acerca de uma possível pre-disposição sexual, exceto para doberman pinschers, nos quais a HCC prevalece nas fêmeas27.
Os estudos em hepatologia canina até o presen-te apresentam um espectro etiológico de hepatipresen-tes crônicas limitado, quando comparado às hepatites em humanos. Entretanto, existem evidências de que formas idiopáticas de hepatites estejam associadas a distúrbios metabólicos antes ignorados ou desco-nhecidos12. Este avanço na compreensão de hepatites
idiopáticas caninas está ocorrendo de forma similar ao que se observou no entendimento das hepatites criptogênicas em humanos. Assim, é possível espe-cular que o espectro etiológico de hepatites crônicas caninas talvez não seja efetivamente limitado, mas o esteja sendo pela dificuldade em elucidar mecanismos de doença ainda obscuros.
Uma questão que tem sido relevante na discussão sobre HCC é se as classificações de hepatite prescin-dem ou não da referência à etiologia. Jevon28 (2001)
alega que nas hepatites em pacientes humanos é fundamental a indicação ou sugestão da etiologia do processo com vistas a considerar a melhor terapia, avaliar a superposição de infecções e o status imune do paciente. Desta forma, é desejável que a descrição dos achados morfológicos de uma hepatite também pressuponha a etiologia do processo.
A Fibrose no Contexto da Doença Hepática Crônica
É difícil caracterizar a transformação de uma hepatite da fase aguda para a crônica. Clinicamente, a transição é sutil e a avaliação histológica é fundamen-tal para determinar o grau de severidade da doença29,30.
A realização de biópsias seriadas oferece subsídios para um diagnóstico definitivo da doença hepática crônica, para instituição da terapia e avaliação da efi-ciência desta, contudo as circunstâncias normalmente não são favoráveis para um monitoramento da doença por meio de várias biópsias4.
Não exatamente a extensão das lesões hepato-celulares, mas as características de antigenicidade no local e a persistência da atividade inflamatória e necró-tica é que criam as condições para a continuidade do processo9,28, proporcionando, portanto, que o cenário
da doença hepática implique mais em mudanças qualitativas que quantitativas31. Posto isto, a evolução
natural é a fibrose.
A fibrose é uma resposta à agressão hepática, nor-malmente decorrente de lesões de curso prolongado e caracterizada pelo aumento da deposição de colágeno e outros componentes da matriz extracelular no fígado. É conhecida uma forma primária idiopática em cães, de na-tureza não inflamatória32; todavia, é mais comum a sua
ocorrência como seqüela de um processo inflamatório ou lesão tóxica direta ao fígado33,34. Conforme situam
Gayotto, Alves35 (1995), a associação dos fenômenos
de agressão hepatocelular, colapso e deposição de colágeno, desestruturação da arquitetura lobular e regeneração hepatocelular forma um conjunto de alterações que favorecem a fibrose difusa do parên-quima hepático que, somada à presença de nódulos de regeneração, define a cirrose hepática.
O conceito expresso por Thornburg et al.33
(1983), de que a deposição de fibrose e, por extensão, a cirrose limitam-se a uma condição pós-necrose, não contempla a complexidade de eventos que realmente ocorrem após as lesões hepatocelulares iniciais. A resposta imune desenvolve um papel essencial na evolução da HCC para cirrose, o que implica na modu-lação da inflamação, surgindo em um segundo plano os fenômenos produtivos, como a fibrogênese36. A
fibrose instala-se no fígado a partir de feixes isolados
que confluem progressivamente formando pontes. As pontes atravessam todo o parênquima reunindo fei-xes fibróticos isolados. Favorecidas pela conformação anatômica dos lóbulos hepáticos, as pontes propiciam o surgimento de nódulos ao ligar várias pontes entre si33,34,35. O tipo de colágeno presente nas lesões
hepá-ticas crônicas não é determinante para caracterizar fases de transição, mas evidencia que as hepatites crônicas dentro da sua história natural evoluem, ainda que não invariavelmente, para a cirrose7,37. Scheuer et
al.29 (2002) afirmam que os vários graus de hepatite
crônica constituem um espectro contínuo de lesões, mais do que a ocorrência fragmentária de episódios de agressões hepáticas isoladas.
Mas, as transformações sofridas pelo fígado canino no decorrer de um longo episódio de doença hepática ainda não estão totalmente elucidadas. Desta forma, não é possível delimitar precisamente se a via reparativa de uma lesão hepática será regenerativa ou cicatricial. A despeito do fato de que a fibrose difusa do parênquima hepático surge a partir da superação da capacidade regenerativa do fígado, outros fenômenos concorrem para a gênese da cirrose5,38.
A Evolução Natural
da Fibrose Hepática: Cirrose
I Hepatopatia associada ao cobre
a) Primária: Bedlington terrier, West Highland white terrier, outras
b) Secundária
II Hepatite infecciosa
a) Hepatite infecciosa canina (CAV-1) b) Leptospirose
c) Vírus de células acidofílicas
III Hepatopatia induzida por toxinas e drogas
a) Anticonvulsivantes
b) Dietilcarabamizino-oxibendazol c) Carprofen (?)
d) Outras
IV Hepatopatia associada a distúrbios metabólicos
a) Deficiência de α-1-antitripsina
b) Defeito no metabolismo de glicoproteínas (?)
V Hepatite idiopática
QUADRO 1: Classificação etiológica de hepatites crônicas e cirrose
em cães.
Hepatite aguda
Hepatite reativa inespecífica Outras hepatites secundárias Hepatite crônica inespecífica Hepatite crônica
Hepatite crônica progressiva Hepatite crônica ativa Hepatite crônica persistente Hepatite crônica lobular Hepatite crônica agressiva Hepatite lobular dissecante
Cirrose hepática (macro e micronodular) Colangio-hepatite crônica
Colangite Cirrose biliar
Hepatite granulomatosa Fibrose hepatoportal Fibrose hepática idiopática Fontes: Vatne12, 2002.
QUADRO 2: Classificação morfológica de hepatites e cirroses em
A cirrose é o corolário das alterações promovidas pela fibrogênese no plano morfológico e molecular. Constitui-se como um quadro terminal de doença he-pática em que há septação conjuntiva cicatricial difusa do fígado, com a formação de nódulos de regeneração hepatocelular. É acompanhada de marcante distorção arquitetural, com alterações circulatórias e metabólicas dramáticas para o fígado9,14,34,39. O aspecto
macroscó-pico da cirrose canina é observado na Figura 1. A prevalência de cirrose em cães é desconhe-cida14. Contudo, Twedt9 (1985) afirma que a cirrose
alcança 15% de prevalência nas afecções hepáticas em cães. A idade média para o surgimento da cirrose varia de quatro a sete anos1,4,22,25.
A cirrose pode ou não exibir atividade inflamató-ria. Havendo inflamação, a cirrose é denominada ativa; caso a atividade inflamatória seja residual ou ausente, a cirrose é denominada inativa14,34. A cirrose não é tão
somente decorrente de fenômenos inflamatórios puros9. Existem diferenças conceituais, anatômicas e
fisiopatológicas entre as cirroses decorrentes de epi-sódios de necrose lítica e as decorrentes de episódio de necrose isquêmica9,40. A fibrose difusa advinda de
insuficiência cardíaca congestiva direita, por exemplo, tem um padrão de septação bem definido em que a inflamação é um processo secundário, tornando-a não uma hepatite crônica primária, mas um fenômeno de origem vascular e sendo, portanto, a lesão hepática coadjuvante de um processo com sede no sistema vascular40,41.
Thornburg et al.33 (1983), tendo como referência
indivíduos humanos, citam que a cirrose está baseada na natureza e causa da doença hepática: nutricional, pós-hepatítica e pós-necrótica. A cirrose que sucede a um único episódio de necrose hepática é chamada de “pós-necrótica”, uma terminologia hoje em desuso42.
Center4 (1999) enfatiza que a necrose hepática severa
aguda e auto-limitante raramente conduz à cirrose. Estudos experimentais, inclusive, já demonstraram que a supressão ou remoção de um agente nocivo ao fígado em um momento crítico pode promover a resolução da fibrose hepática43,44.
A necrose desenvolve-se em vários graus, depen-dendo da natureza da doença hepática. As alterações portais freqüentemente surgem como conseqüência de lesões hepatocelulares progressivas. Os tratos portais apresentam alterações marcantes do ponto de vista morfológico e significativas com vistas ao prognóstico, em muitos casos39,45.
A despeito da cirrose caracterizar um quadro terminal de doença hepática, em muitos casos trata-se de um processo dinâmico, envolvendo alterações contínuas na matriz extracelular hepática, a síntese de colágeno, a expansão dos nódulos e significativas alterações hemodinâmicas e biliares9,34,46. Na Figura 2
observam-se os vários fenômenos que participam no processo de fibrogênese no fígado.
CONCLUSÃO
As tendências futuras no estudo das hepatites crônicas caninas apontam para o aprofundamento das pesquisas em quatro aspectos essenciais e inter-relacionados: a investigação da etiologia precisa da doença; a compreensão dos fenômenos produtivos e transformativos da matriz extracelular; a detecção pre-coce e com a menor invasividade possível da doença hepática subclínica e cronificada; e, por último, mas não menos importante, a intervenção terapêutica efetiva, incluindo talvez a reversibilidade da fibrose.
Tostes RA, Bandarra EP. Etiological, epidemiological and pathological aspects of chronic hepatitis in dogs. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2004; 2(5):67-72
Chronic hepatitis comprises a significative group of alterations in dogs. The study of this kind of hepatitis has been fundamental to support efective therapeu-tic strategies. The authors discuss some aspects of chronic hepatitis in dogs, including etiological, epi-demiological and pathological characteristics. Several aspects among human and canine chronic hepatitis are compared.
KEYWORDS: Hepatitis, chronic; Fibrosis; Dogs.
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FIGURA 1: Superfície capsular de um fígado canino cirrótico. Há
numerosas nodulações de diâmetros variáveis entremeadas por tecido fibroso, condição característica deste processo.
FIGURA 2: Representação esquemática do processo de fibrose/cirrose. Há ativação ou transformação das células estreladas, mediante
uma agressão. Há o estímulo de células parenquimais e não-parenquimais. Surgem, então, diversos mediadores que ativam as células estreladas, provocando alterações significativas no processo de degradação e síntese da matriz extracelular. Se a ativação persiste, cursa com a fibrogênese; se houver a resolução do processo de agressão inicial, as células estreladas entram em apoptose ou voltam a um estado quiescente.
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Recebido para publicação em: 31/07/03 Enviado para análise em: 18/08/03 Aceito para publicação em: 10/09/03
