AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO TÓPICA DA BETA-AMINOPROPIONITRILA NA CICATRIZAÇÃO CUTÂNEA EM EQÜINOS

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1 Professor Adjunto - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP - Botucatu

2 Acadêmica do Curso de Medicina Veterinária - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP - Botucatu 3 Professor Assistente Doutor - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP - Botucatu

4 Professor Adjunto - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP - Botucatu 5 Professor Titular - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – UNESP - Botucatu 6 Professor Assistente Doutor - Instituto de Biociências – UNESP - Botucatu

AVALIAÇÃO DA APLICAÇÃO TÓPICA DA

BETA-AMINOPROPIONITRILA NA CICATRIZAÇÃO CUTÂNEA EM EQÜINOS

(EVALUATION OF TOPIC BETA-AMINOPROPIONITRILE ON EQUINE WOUND HEALING)

C. A. HUSSNI

¹

, A. R. L. WLUDARSKI

²

, A. L. G. ALVES

³

, J. L. SEQUEIRA

³

, J. L. M. NICOLETTI

⁴

, A. THOMASIAN

⁵

, A. J. CROCCI

⁶

RESUMO

Seis eqüinos foram submetidos a lesões de pele de aproximadamente 2 cm de diâmetro, sendo duas em cada região metacarpiana, face dorso lateral. Todas as lesões foram tratadas topicamente e diariamente com glicerina iodada a 5%. As lesões do membro direito foram ainda tratadas com solução a 20% de β-aminopropionitrila (β-APN), entre o 5º e 15º dias. Das lesões proximais, avaliaram-se aspectos macroscópicos locais, realizou-se a planimetria das lesões a cada 6 dias e a respec- tiva análise estatística. Das lesões distais, avaliaram-se aspectos histopatológicos no 10º e 17º dias. As lesões comparadas (β-APN e controle) foram semelhantes quanto aos aspectos macroscópicos, diferindo a granulação mais exuberante das lesões tratadas com β-APN. O tempo médio de cicatrização foi de 82 dias com o tratamento (β-APN) e de 76 dias para o controle, não diferindo estatisticamente. A mensuração da retração das lesões não mostrou diferenças estatísticas.

Histologicamente, ao 10º dia, o tecido de granulação das lesões tratadas mostrou-se mais maduro, com infiltrado moderado de polimorfonucleares, com as lesões não tratadas mostrando tecido de granulação com irrigação abundante. Ao 17º dia, à análise histológica das lesões tratadas com β-APN, observou-se menor vascularização e infiltrado de polimorfonucleares com menor intensidade quando comparadas com as lesões do grupo controle, caracterizando organização tecidual mais avançada das lesões tratadas com β-aminopropionitrila.

PALAVRAS-CHAVE: Eqüinos. Fumarato de beta-aminopropionitrila. Cicatrização. Pele.

SUMMARY

Six equines were submitted to two standardized wounds each dorso-lateral metacarpal region. The lesions were treated daily with topic 5% iodine glycerin. The right limbs were so treated with 20% topic beta-aminopropionitrile (β-APN) between 5^th and 15^th days. The proximal lesions were macroscopic analysed and measured by planimetry each 6 days (statistical analysis). The distal lesions were submitted to biopsy to histological exam on 10^th and 17^th days. The β-APN and control lesions had similar macroscopic aspect but β-APN lesions had more exuberant granulation tissue. Median healing time for wounds treated by β-APN (82 days) wasn´t significantly different than median healing time for control wounds (76 days). There were no significant differences in wounds centripetal retraction area. Histological study of the treatment group on 10^th day showed mature granulation tissue, moderate polymrphonuclear infiltrate and the control group showed a granulation tissue with a lot of capillaries. On 17^th day the histology showed lower vascularization and polymorphonuclear infiltrate in control group compared with β-APN treated group. It showed that the treated group had more organized lesions.

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KEY-WORDS: Equine. Beta-aminopropionitrile. Healing. Skin

INTRODUÇÃO

A ocorrência de feridas de pele nos eqüinos é alta , envolvendo com maior freqüência e particularidade a re- gião distal dos membros (SILVER, 1982; TURNER &

McILWRAITH, 1985; BERTONE, 1989; STASHAK, 1991).

Atualmente as terapias visando à reparação tecidual incluem desde produtos tópicos de ação bactericida, bacteriostática, adstringente e irritativa (HUBER, 1983;

JAWETZ et al.., 1984; ALEXANDER, 1985; BIER, 1985;

LEES et al.., 1989; HARVEY, 1987; STASHAK, 1991;

COCKBILL & TURNER, 1995), até métodos alternativos, que incluem o uso de películas de oclusão, como a película de celulose (D’UTRA VAZ, 1995) ou pericárdio eqüino (BELLENZANI, 1997).

A glicerina e o iodo, usados topicamente e associados ou não, mostraram-se bastante eficientes no tratamento das lesões de pele (SOMERVILLE & ROSE, 1978;

TIAGO, 1995; KJOLSETH et al.., 1994).

O tecido de granulação exuberante ocorre em eqüinos devido a diversas causas, sendo freqüentemente observado em feridas localizadas nos membros dos animais (JACOBS, 1984; LEE, 1988; HOFFMAN et al.., 1983; GUNSON, 1979).

Os tratamentos utilizados na tentativa de reduzir o tecido de granulação exuberante incluem excisão cirúrgi- ca, cauterização seguida de imobilização com bandagens, ou uso de medicamentos, como corticosteróides, drogas adstringentes e citotóxicas (FRETZ et al.., 1983). Estu- dos em animais de laboratório e em humanos utilizam subs- tâncias que visam evitar a formação excessiva de colágeno e, assim, favorecem a remodelação da cicatriz (CHVAPIL,1996).

O colágeno é a proteína mais abundante dos ma- míferos e apresenta estrutura molecular básica composta de três cadeias de polipeptídios, que são formadas cada uma por cerca de 1000 aminoácidos associados numa tri- pla hélice (GUNSON, 1979; BANKS, 1992). A biossíntese do colágeno é realizada nos ribossomos e retículo endoplasmático granuloso, com participação das enzimas prolil-hidroxilase e lisil-hidroxilase para a formação das moléculas de pró-colágeno e conversão do pró-colágeno em colágeno propriamente dito (GUNSON, 1979;

BANKS, 1992). Atualmente diversas pesquisas estudam substâncias que controlem o processo de formação do colágeno e, conseqüentemente, a cicatrização. Nesse con- texto várias drogas mostraram-se de possível utilização, mas a toxicidade e a dose terapêutica eram muito próximas para possuir utilidade clínica (HOFFMAN et al., 1983;

GIBEAULT, 1989; CHVAPIL, 1996; REEF et al.., 1996). O uso de substâncias análogas à prolina e à lisina para inibir a síntese de colágeno é uma concepção interessante, até então inviável devido à toxicidade de tais substâncias (KELMAN COHEN, 1985). Outras alternativas são a depleção do oxigênio molecular, a fim de prevenir a hidroxilação dos resíduos de lisina e prolina, sem apre- sentar um futuro promissor (KELMAN COHEN, 1985), como o uso de produtos inibidores da secreção de colágeno pelos fibroblastos, como por exemplo a colchicina (PEACOCK, 1978; KELMAN COHEN, 1985), o uso pouco prático de anestésicos locais, como a lidocaína e procaína, inibidores da síntese de colágeno (KELMAN COHEN, 1985).

A beta-aminopropionitrila é um inibidor das enzimas monoamino-oxidase e lisil-oxidase, bloqueando a desaminação dos grupos amino dos aminoácidos lisil e hidroxilisil, importantes na cadeia de polipeptídios do colágeno (DAVIS, 1996; REEF et al.., 1996; ALVES, 1998). A inibição da lisil-oxidase previne a condensação do aldol necessária para a covalência da união cruzada molecular do colágeno, que será formada dentro e entre as moléculas. O resultado vem a ser de uma fibra colágena delgada, frágil e inconsistente, e uma cicatrização da ferida com mais de 50% de diminuição da força de ruptura da cicatriz cutânea (PEACOCK, 1978).

Os primeiros estudos da β-APN mostraram toxidade variável, tendo sido efetiva na prevenção da in- flexibilidade posterior de articulações imobilizadas em ratos, na diminuição da imobilização de tendões repara- dos em aves, na prevenção de estenose esofágica em cães e na diminuição da cirrose hepática induzida, em ratos (PEACOCK, 1978). Estudos demonstraram que a β-APN nas doses de até 20μl não causou intoxicação, enquanto em doses superiores de 100μl ocorreu por queda do cres- cimento e mudanças de comportamento, como letargia, em ratos (MAUREL et al.., 1982; HOFFMAN et al.., 1983).

Baseado nesses fatos, esse estudo objetivou ava- liar o uso da β-APN na cicatrização de feridas realizadas em membros de eqüinos, verificando-se sua eficácia no controle da cicatrização estética e funcional, observando ainda se esta droga utilizada poderia retardar a retração cicatricial por segunda intenção.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados seis eqüinos adultos, machos cas-

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trados, sem raça definida, que permaneceram alojados em baias individuais durante todo o experimento. Os animais foram alimentados com feno de Coast Cross e concentra- do comercial, fornecendo-se água ad libitum.

Previamente ao experimento, os animais foram examinados, confirmando-se-lhes a higidez, sendo então vermifugados com Ivermectina¹ via oral segundo orienta- ção do fabricante.

Após jejum hídrico e alimentar de 12 horas, cada animal contido em tronco foi pré-medicado por via intra- venosa com buprenorfina² (0,6 mg/ kg) seguindo a apli- cação de romifidina³ (0,08 mg/kg) pela mesma via. Du- rante os procedimentos, os animais permaneceram em apoio quadrupedal. Realizou-se a tricotomia nas regiões dorso laterais dos metacarpos, seguindo, então, a anti- sepsia da pele com solução de álcool iodado a 5%.

Na seqüência foram realizadas com punch de dois centímetros de diâmetro, duas excisões cutâneas na região dorsal do metacarpo de cada membro anterior, distando 2 cm uma da outra. Doze horas após a produção cirúrgica das lesões, estas em ambos os membros anteriores (direi- to e esquerdo) passaram a ser tratadas diariamente com solução de glicerina iodada a 5%. O tratamento local com β-APN⁴ (solução aquosa a 20%) foi realizado diariamente do 5º ao 15º dias de pós-operatório, somente nas lesões no membro direito. Desta forma, essas lesões foram tratadas com β-APN além da glicerina iodada, respeitando-se intervalo de 4 horas entre os dois tratamentos.

No momento da realização dos curativos foram avaliados aspectos macroscópicos das lesões, como a pre- sença de secreção, tipo de secreção, sangramento, presen- ça de coágulos, crosta e tecido de granulação. As lesões proximais de cada membro destinaram-se à análise macroscópica e foram utilizadas para a realização das mensurações. As lesões proximais de ambos os membros de cada animal foram mensuradas a cada 6 dias, colocan- do-se sobre as feridas um filme plástico transparente, onde foi feito o contorno da lesão com auxílio de caneta para retroprojetor. As mensurações obtidas foram posteriormen- te submetidas planimetria (até o mínimo de 0,25 cm² pos- sível pelo planímetro). A análise estatística, de acordo com a Análise de Perfil (MORRISON, 1990), método da regres- são linear em função dos dias e teste “t” pareado para o número médio de dias até a medida 0,25cm².

As lesões distais de cada metacarpo foram utilizadas para análise microscópica do processo cicatricial, me- diante realização de biópsias nas lesões. A colheita desse material deu nos dias 10 e 17 pós-operatório. O mate-rial obtido foi fixado em formaldeído tamponado em solução aquosa a 10%, submetido às técnicas de rotina de inclu- são em parafina, cortados em micrótomo manual na espes-

sura de 0,5 mm e corados pela hematoxilina e eosina.

RESULTADOS

Os aspectos macroscópicos do processo de repa- ração, observados nas lesões metacarpianas proximais direita e esquerda, caracterizaram-se pela presença de coá- gulo sangüíneo inicial, que permaneceu em média quatro dias. Ocorreu presença de hemorragia quando da realiza- ção dos curativos nos três primeiros dias pós-cirúrgicos.

No segundo dia pós-cirúrgico notou-se a presença de discreto edema local em todas as lesões de todos os animais, que durou em torno de quatro dias.

O coágulo sangüíneo inicial mostrou-se bastante delgado, dando lugar à formação de crosta serossanguinolenta em quatro dos animais e serosa nas le- sões dos demais. Concomitantemente ocorreu presença de secreção serossanguinolenta e serosa, com início no quar- to dia pós-operatório, permanecendo até o sexto dia.

Após esse período observou-se a presença em al- gumas lesões de secreção amarelada, clara e translúcida, sem odor, evidenciando presença de exsudato serofibrinoso, que permaneceu em média, na maioria delas, até o sexagésimo dia pós-operatório.

As crostas mostraram-se na maioria das vezes bastante delgadas e facilmente removíveis, o que lhes levou a retirada até aproximadamente o octogésimo dia pós-cirur- gia nas lesões proximais do metacarpo na maioria dos animais e ao redor do qüinquagésimo terceiro dia em um dos animais.

Ao redor do quarto dia, ao retirar-se as crostas formadas, verificou-se presença de tecido de granulação nas lesões, sendo este observado de maneira crescente, de forma gradativa, até em torno do septuagésimo sexto dia pós operatório nas lesões proximais metacarpianas na maioria dos animais, onde se evidenciou a presença de crosta seca mais aderida, que não foi mais retirada. Em um dos animais o tecido de granulação esteve presente até o qüinquagésimo dia nas lesões proximais.

Durante o uso da β-APN, iniciado no quinto dia pós-operatório, verificou-se que as lesões no membro direito dos animais, ou seja, as tratadas com β-APN, mostraram macroscopicamente granulação mais intensa em rela- ção às feridas controle, com coloração avermelhada, ocor- rendo presença de hemorragias freqüentes nessas lesões, quando da realização diária dos curativos. Nas lesões controle houve presença de formação mais branda de tecido de granulação, que se apresentou com coloração rósea, e a hemorragia na manipulação foi menos freqüente.

Em torno do vigésimo sexto dia pós-cirúrgico evi-

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denciou-se o início do processo de reepitelização caracte- rizado pela presença tecido epidérmico na borda da lesão.

Com relação à contração das feridas e conseqüente dimi- nuição no diâmetro delas foi realizada planimetria das me- dições das feridas proximais metacarpianas dos animais, cujo resultado encontra-se no tópico da análise estatística.

Ocorreram durante o processo de reparação, hemorragias esporádicas oriundas, conforme já mencionado, do próprio tecido de granulação e vasos neoformados.

Os resultados do momento de cicatrização das le- sões metacarpianas proximais e distais seguem demons- trados de forma particularizada na Figura 1.

Com relação à retração cicatricial centrípeta das lesões e conseqüente diminuição no diâmetro delas foi realizada planimetria das mensurações das feridas das le- sões metacarpianas proximais direita e esquerda do animal, com os resultados representados pelas respectivas médias nas Tabelas 1 e 2 e na Figura2.

Pela Análise de Perfil, verificou-se que os dois tratamentos apresentam mesma resposta média para a mensuração das lesões.

A equação de regressão linear e o coeficiente de determinação de cada tratamento em função dos dias após o início do tratamento estão apresentados na Tabela 3.

Na Tabela 4 está demonstrada a análise estatística para as médias dos dias de cicatrização, até a medida 0,25cm², sem diferença significativa.

No estudo anatomopatológico, na primeira biópsia (décimo dia) observou-se em todas as lesões tratadas com β-APN a presença de crosta serocelular e a predominância de infiltrado neutrofílico, com presença eventual de macrófagos e tecido de granulação jovem, edemaciado, vascularizado, com infiltrado leucocitário. Nas regiões mais

profundas, notou-se a presença de tecido de granulação mais maduro, com infiltrado leucocitário em grau moderado, constituído por polimorfonucleares. Nas lesões controle foi observado recobrimento por crosta serocelular, compostas predominantemente por neutrófilos. Esta reação repousava sobre o tecido de granulação jovem, que mostrava edema discreto e reação leucocitária composta por infiltrado difuso de neutrófilos. O tecido de granulação mostrou irrigação abundante.

Na segunda biópsia (décimo sétimo dia) houve presença de crosta serocelular nas lesões tratadas com β- APN. Conjuntamente, observou-se epitelização parcial da ferida em um animal e completa em outro. O tecido subjacente ao epitélio mostrou-se rico em fibras colágenas, com vascularização moderada e presença de infiltrado polimorfonuclear, com predominância de neutrófilos, em grau moderado. O infiltrado leucocitário apresentou grau acentuado, com predominância de neutrófilos. Nas re- giões mais profundas, o tecido de granulação rico em fibras colágenas maduras apresentou redução da vascularização. O infiltrado inflamatório, quando presente nessa região, foi discreto, localizado ao redor dos vasos e constituído por mononucleares. As lesões controle tiveram aspectos semelhantes às tratadas com β-APN, des- tacando-se porém as diferenças observadas na epitelização parcial da ferida em dois animais. O tecido de granulação subjacente à área não epitelizada apresentou vascularização e edema mais acentuados. O infiltrado leucocitário, tam- bém neutrofílico, foi de grau mais acentuado. Nas regiões mais profundas o tecido de granulação continha vascularização marcante, sendo o infiltrado presente nes- ta região, discreto, perivascular e constituído por mononucleares e neutrófilos.

Tabela 1 - Áreas médias (cm²) das lesões tratadas com

β

-APN e lesões controle mensuradas a cada 6 dias, até o 72º dia.

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Tabela 3 - Equação de regressão e coeficiente de determinação nos dois tratamentos.

Tabela 2 - Áreas médias das lesões e resultados da Análise de Perfil (MORRISON, 1990).

1>Para cada grupo, médias de momentos, seguidas de letras maiúsculas iguais, não diferem entre si significativamente (P>0,05).

Para cada momento, médias de grupos não diferiram significativamente (P>0,05).

1> y = área da ferida observada em função de x= número de dias após o início do tratamento. Teste de igualdade dos coeficientes de regressão t= 0,22 (P=0,83)

Tabela 4 - Período médio em dias da retração das feridas até 0,25cm² em ambos os grupos.

1> diferença não significativa (P=0,10) pelo teste “t” pareado.

(s)= desvio padrão

Figura 1 - Período de cicatrização das lesões (dias) nos seis animais (A) nos dois tratamentos (β-APN e controle).

Figura 2 - Médias da retração da superfície das lesões (cm²) nos dois tratamentos (β-APN e controle) durante o período experimental.

DISCUSSÃO

Uma vez que a formação do tecido de granulação possui importância relevante neste trabalho, optou-se pelas feridas na região metacarpiana por ser essa região no eqüino a mais propícia à formação do tecido de granulação exuberante, diferente do formado em outras regiões do corpo do animal (JACOBS et al., 1984; FRETZ et al., 1983).

Na metodologia aplicada, a padronização do tamanho das feridas cirúrgicas com o auxílio do “punch” foi de simples execução e eficiente. Da mesma forma, a escolha do produto anti-séptico usado nas lesões foi baseado em experimento anterior que compara quatro diferentes pro-

dutos tópicos para cicatrização em eqüinos e cujos resultados apontou a glicerina iodada como melhor opção den- tre os produtos testados, benéfico à cicatrização das le- sões (WLUDARSKI & HUSSNI; 1998), somado ao fato de a glicerina iodada e do iodo como agentes tópicos serem recomendados no tratamento das lesões de pele (SOMERVILLE & ROSE, 1978; TIAGO, 1995; KJOLSETH et al., 1994).

As fases do processo de cicatrização puderam ser acompanhadas macroscopicamente, conforme descrito na literatura, começando pela formação da hemorragia local pós-lesão, com posterior formação de coágulo sangüíneo (SWAIN & HENDERSON, 1997), incluindo a formação de T R A T A M E N T O E Q U A Ç Ã O D E R E G R E SS Ã O C O E F IC IE N T E D E D E T E R M IN A Ç Ã O

β-A P N y = 7,28-0,138x ^1> (a) r² = 0,94 C O N T R O LE y = 7,28-0,150x (a) r²= 0,90

G R U P O M É D IA (s)

β-A P N 7 2 a ^{1 >} 1 4 ,2

C O N T R O L E 6 5 a 1 7 ,6

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edema e exsudato, que caracterizam a fase inflamatória aguda (D’ UTRA VAZ, 1995) até a fase de reparação com a pre- sença do tecido de granulação e fase de maturação com a presença de cicatriz da lesão (THOMSON, 1983; LEE &

SWAIN, 1988; LINDSAY, 1988a; LINDSAY, 1988b;

BERTONE, 1989; SWAIN & HENDERSON, 1997). Micros- copicamente, a fase de inflamação mostrou-se presente pela existência de infiltrado inflamatório leucocitário, com- posto principalmente por neutrófilos e edema (SWAIN &

HENDERSON, 1997). Já a fase de reparação pode ser vista microscopicamente pela presença de neovascularização da ferida, tecido de granulação e fibras colágenas (SWAIN

& HENDERSON, 1997).

Com relação à cicatrização das feridas, foi possível confirmar que as lesões provocadas nos membros dos eqüinos tem um tempo de cicatrização mais prolongado quando comparado às lesões provocadas em tórax e re- gião lombar desses animais. A cicatrização dos membros variou em torno de 57 a 91 dias nesse experimento. Já as lesões de pele na região lombar cicatrizaram, em média, em 31 dias em experimento utilizando o mesmo padrão de produção das lesões (WLUDARSKI & HUSSNI, 1998), ou variou entre 37 a 49 dias (GROH & HUSSNI, 1998).

O observado concorda também com citação de JACOBS et al. (1984), que realizou estudo em que comparou feri- das em eqüinos, nas diferentes regiões, obtendo como resultados uma cicatrização mais tardia nas lesões dos membros.

A justificativa para uma cicatrização mais tardia nos membros deve-se ao fato de que a pele das feridas dos membros tem grande número de projeções. Em contraste, as do corpo do animal são cobertas com pele fina isenta de projeções. Além disso, ocorre a presença de muscula- tura cutânea subjacente no dorso, o que leva à redução precoce no tamanho da ferida. Na cicatrização da região do dorso há menor formação de tecido de granulação, o que leva à epitelização mais rápida. Já nos membros ocorre o oposto, o que facilita a formação de tecido de granulação exuberante (JACOBS et al., 1984). Nas le- sões de pele dos membros há uma fase de preparação lon- ga e presença de grande contração da ferida. Entre 2 a 4 semanas pós lesão, exames histológicos demonstraram que há menor epitelização das feridas das regiões distais dos membros. Após 12 semanas da lesão a área de epitelização é significativamente maior na região lombar do que nos membros do animal (JACOBS et al., 1984).

As lesões tratadas com a β-APN apresentaram macroscopicamente um tecido de granulação de aspecto mais rosado, onde ocorriam hemorragias com maior faci- lidade, quando comparado às lesões controle, fato que pode ser justificado pela irritação do produto no local e, micros-

copicamente, pela presença de um tecido de granulação subjacente a área epitelizada da ferida com edema e vascularização acentuados quando comparado às feridas controle.

Já o tecido de granulação mais profundo mostrou- se, nas lesões tratadas com β-APN, rico em fibras colágenas, porém apresentando redução da vascularização, enquanto que nas lesões controle o tecido de granulação mais profundo era igualmente rico em fibras colágenas maduras, mas apresentando vascularização marcante. Es- ses resultados levam à constatação de que a organização do tecido cicatricial nas feridas tratadas com a β-APN apresentou-se mais precoce em relação as lesões controle, o que significa que a princípio o uso da β-APN mostra-se favorável. Uma vez que ao decréscimo na rede de neovasos significa que os fibroblastos sintetizaram colágeno, os quais ocuparam parte da matriz extracelular, não sendo mais ne- cessária uma vascularização local abundante (ROBBINS et al., 1991).

O tecido de granulação é produto da ação dos fibroblastos que participam na formação do procolágeno de modo não totalmente determinado. Os fibroblastos, presentes na área perivascular aos vasos neoformados, proliferam e sintetizam colágeno, que acompanha o avan- ço dos leitos vasculares, ao contrário dos miofibroblastos, que tem a capacidade de mover-se entre os materiais da matriz (BANKS, 1992). Logo, uma vez que a β-APN atua inibindo a enzima lisil oxidase, inibe a polimerização do colágeno e, assim, reduz sua força de resistência (AREM et al., 1979; FLEISCHER et al., 1981; SPEER, et al., 1985;

LATA et al., 1988; ALVES, 1998). A maior vascularização presente no tecido de granulação adjacente ao epitélio nas lesões tratadas com a β-APN significa que os fibroblastos presentes não sintetizaram colágeno suficiente ou que o colágeno produzido não sofreu as alterações necessárias para estar apto a preencher a matriz extracelular e promo- ver a maturação da cicatriz, o que levará a um decréscimo na vascularização local.

Os achados histopatológicos descritos conduzem ao aspecto que a β-APN atuou diretamente na estabilida- de do colágeno e, quando o colágeno se torna menos es- tável, pode sofrer digestão pela colagenase e outras proteases, o que pode levar à remodelação do tecido con- juntivo, necessária à cicatrização da ferida (ROBBINS et al., 1991). A atuação da β-APN na força das fibras colágenas, entretanto, levará a uma modelação do colágeno diferenciada, o que acaba por levar a uma cicatrização mais tardia da lesão (SPEER et al., 1985), quando comparada com as lesões controle. Caberia ainda ressaltar a fase de cicatrização quando as lesões foram tratadas com β-APN, a buscar-se então a fase com máxima produção da enzima

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lisil oxidase e assim variar-se a fase ou o período de tratamento a ser instituído.

Observados os aspectos macroscópicos avaliados na cicatrização das lesões, de modo comparativo entre as tratadas com β-APN e as controle, observa-se maior tempo de cicatrização nas lesões tratadas, sem que isso inter- fira na retração cicatricial, onde estatisticamente não ocorreram diferenças entre as feridas tratadas e controle. A avaliação histopatológica permitiu destacar que as feridas tratadas possuem fase mais avançada da cicatrização e or- ganização em relação às controle, aspecto este desejável.

ARTIGO RECEBIDO: FEVEREIRO/2002

AGRADECIMENTOS

FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo)

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1 Equalan - MSD

2 Tengesic-Rhodia

3 Sedivet - Boehringer Ingelheim

4 Fumarato de Beta-aminopropionitrila – Sigma