Uso de agentes biológicos para o tratamento da artrite reumatóide: melhores evidências e recomendações para a prática clínica

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Uso de agentes biológicos para o tratamento da artrite reumatóide: melhores evidências e recomendações para a prática clínica

The role of biological agents for rheumatoid arthritis: best evidence and guidelines for clinical decision

Manoel Bértolo

Coordenador. Professor da Disciplina de Reumatologia da Unicamp. Presidente da Sociedade Paulista de Reumatologia.

Rozana Cicconelli

Participante. Doutora e médica assistente da Disciplina de Reumatologia do Departamento de Medicina da UNIFESP.

Ieda Laurindo

Participante. Professora colaboradora da USP. Médica assistente doutora do Hospital das Clínicas da USP.

Geraldo Castelar

Participante. Professor adjunto da Disciplina de Reumatologia da UERJ. Doutor em Reumatologia pela EPM-UNIFESP.

Sebastião Radominski

Participante. Professor adjunto e chefe da Especialidade de Reumatologia da UFPR. Ex-presidente da SBR 2000-2002. Responsável pelo Ambulatório de Artrites Agudas do HC da UFPR.

Ricardo Xavier

Participante. Professor adjunto de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Doutor em Imunologia pela Faculdade de Medicina de Shimane - Japão. Chefe do Serviço de Patologia Clínica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Assessoria de Medicina Baseada em Evidências:

Otávio Clark (PUCC e Oncoevidências) Doutor em Medicina pela UNICAMP. Oncologista clínico.

Emma Chen Sasse (PUCC e Oncoevidências) Mestra em Medicina e pediatra.

Apoio:

Indústria Química-Farmacêutica Schering-Plough.

Endereço para correspondência:

Dr. Otávio Clark - Oncoevidências:

Av. Prof. Atilio Martini, 834 - sala 14 Cidade Universitária - CEP 13083-000 - Campinas - SP E-mail: clark@evidencias.com.br

Unitermos: artrite reumatóide, antifator de necrose tumoral (anti-TNF), infliximabe, etanercepte, adalimumabe.

Unterms: rheumatoid arthritis, anti-tumoral necrosis factor (anti-TNF), infliximab, etanercept, adalimumab.

Sumário

A artrite reumatóide (AR) é uma doença crônica, sistêmica, auto-imune, de etiologia desconhecida, que envolve predominantemente as pequenas articulações e mais comum em mulheres. Tem alto grau de morbidade e constitui problema de saúde importante em nosso meio. O tratamento da AR inclui os DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) e mais recentemente os chamados agentes

biológicos. Realizar uma revisão estruturada da literatura para determinar as melhores evidências existentes na literatura médica sobre o diagnóstico e tratamento da artrite reumatóide. Foram elaboradas seis perguntas sobre AR: 1) Quais os critérios para diagnóstico de artrite reumatóide inicial?; 2) Para pacientes com diagnóstico de artrite reumatóide, quais são os marcadores prognósticos e qual a implicação clínica destes?; 3) Para pacientes com artrite reumatóide, em que momento devem ser introduzidos os DMARDs (MTX, sulfassalazina, entre outros)? Qual o medicamento de escolha inicial?; 4) Para pacientes com artrite reumatóide, qual o momento de introdução dos agentes biológicos? Após uso inicial de metotrexate ou no momento do diagnóstico?; 5) Quais as indicações dos agentes biológicos em AR com início precoce?; 6) Os agentes biológicos são eficazes e seguros no tratamento da artrite reumatóide? Existe

evidência de superioridade relativa de algum dos agentes biológicos em termos de eficácia e segurança? Uma revisão estruturada da literatura foi feita, utilizando-se diversas bases de dados. Nesta revisão se objetivou identificar os estudos clínicos metodologicamente mais adequados que pudessem responder cada uma das questões. Um comitê de especialistas analisou a bibliografia e elaborou as respostas para cada questão. Os respectivos níveis de evidências e graus de recomendação foram então colocados em cada resposta e uma recomendação baseada em evidências foi feita.

Sumary

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic, autoimmune disease of unknown etiology, which predominantly involves small joints and is more common in women. It has a high degree of morbidity and is an important health problem. The treatment of RA includes

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and is more common in women. It has a high degree of morbidity and is an important health problem. The treatment of RA includes DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) and more recently the so-called biological agents. Carry out a structured literature review to determine the best existing evidences in medical literature regarding the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis. Six questions on RA were prepared: 1) What are the diagnostic criteria for initial rheumatoid arthritis diagnosis?; 2) For patients with

diagnosis of rheumatoid arthritis what are the prognosis markers and what are their clinical implications?; 3) For patients with

rheumatoid arthritis, when should DMARDs (MTX, sulfasalazine, among others) be introduced? What is the initial choice drug?; 4) For patients with rheumatoid arthritis, when should biological agents be introduced? Should they be administered after the initial

administration of methotrexate or at the time of diagnosis?; 5) What are the indications of the biological agents in early onset RA?; 6) Are biological agents effective and safe in the treatment of rheumatoid arthritis: Is there evidence of the relative superiority of any of the biological agents in terms of efficacy and safety? A structured literature review was carried out using different databases. In this review, the objective was to identify clinical studies which are methodologically more adequate that might respond to each of the questions. A committee of specialists evaluated literature data and prepared responses to each one of the questions. The respective evidence levels and degrees of recommendations were then established for each response and an evidence-based recommendation was made.

Numeração de páginas na revista impressa: 158 à 165 Resumo

evidência de superioridade relativa de algum dos agentes biológicos em termos de eficácia e segurança? Uma revisão estruturada da literatura foi feita, utilizando-se diversas bases de dados. Nesta revisão se objetivou identificar os estudos clínicos metodologicamente mais adequados que pudessem responder cada uma das questões. Um comitê de especialistas analisou a bibliografia e elaborou as respostas para cada questão. Os respectivos níveis de evidências e graus de recomendação foram então colocados em cada resposta e uma recomendação baseada em evidências foi feita. Resumo

evidência de superioridade relativa de algum dos agentes biológicos em termos de eficácia e segurança? Uma revisão estruturada da literatura foi feita, utilizando-se diversas bases de dados. Nesta revisão se objetivou identificar os estudos clínicos metodologicamente mais adequados que pudessem responder cada uma das questões. Um comitê de especialistas analisou a bibliografia e elaborou as respostas para cada questão. Os respectivos níveis de evidências e graus de recomendação foram então colocados em cada resposta e uma recomendação baseada em evidências foi feita.

Introdução

A artrite reumatóide (AR) é uma doença crônica, sistêmica, auto-imune, de etiologia desconhecida. Envolve predominantemente as pequenas articulações, que evoluem com deformidades pela erosão da cartilagem e do osso(1) e seu envolvimento sistêmico está relacionado a uma maior morbidade e morte prematura(2).

A doença acomete com mais freqüência o sexo feminino numa proporção de duas a três mulheres para um homem e com pico de idade entre a quarta e quinta década de vida. Sua prevalência estimada, em estudos internacionais, é de 1% da população adulta. No Brasil, a prevalência da AR varia de 0,2% a 1% da população, de acordo com a região estudada(3-4).

Na AR, a destruição articular tem início nos dois primeiros anos de sua instalação. Por ser uma doença que evolui com incapacidade funcional, o diagnóstico precoce é fundamental para que se inicie o tratamento antes que essas lesões se instalem. O tratamento

precoce da AR é baseado em dados de estudos clínicos, que demonstraram o benefício no curso evolutivo, prevenindo o dano articular, a perda da função e a redução da dor.

O objetivo deste trabalho foi, através da utilização das melhores evidências atualizadas na literatura científica, estabelecer alguns critérios para o diagnóstico da AR inicial, analisar fatores prognósticos da doença e o tratamento com os clássicos DMARDs (drogas anti-reumáticas modificadoras do curso da AR). Baseando-se em resultados de estudos clínicos de alta qualidade, revisões sistemáticas e diretrizes clínicas internacionais, procuramos responder algumas perguntas clínicas relacionadas à AR.

Métodos Objetivo

Realizar uma revisão estruturada da literatura para determinar as melhores evidências existentes na literatura médica sobre o diagnóstico e tratamento da artrite reumatóide.

Metodologia de trabalho

Revisão estruturada da literatura sobre o diagnóstico, prognóstico e as principais modalidades de tratamento da artrite reumatóide.

Seis questões iniciais sobre o tema foram definidas (ver questões) e um relator foi nomeado para cada uma delas.

Para cada pergunta, uma revisão estruturada da literatura foi realizada nas bases de dados do Medline, Lilacs, Central (Cochrane Register of Controlled Trials), da Cochrane Collaboration e o Dare (Database of Abstracts of Reviews of Effects), da Universidade de York, buscando identificar os estudos com desenho metodológico mais adequado para responder às questões, de acordo com os níveis de evidências(5,6). Utilizamos estratégias de busca descritas e adaptadas às bases de dados(5,7-9).

Nas revisões sistemáticas da literatura são considerados os estudos que oferecem as melhores evidências para a decisão clínica(10).

Assim, para todas as questões, buscamos pelas revisões sistemáticas existentes sobre o assunto, para que se obtivesse a melhor resposta. Quando estas revisões sistemáticas não existiam, buscamos por estudos que usaram o segundo melhor desenho

metodológico, a saber: para questões de tratamento, os estudos randomizados, e para questões de diagnóstico, os estudos de

acurácia(5, 6). Apenas nas situações em que estudos com esses desenhos metodológicos não foram localizados ou naquelas em que

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acurácia(5, 6). Apenas nas situações em que estudos com esses desenhos metodológicos não foram localizados ou naquelas em que existia uma justificativa plausível, foi permitido o uso de outros tipos de estudo. Para graduar os níveis de evidências (NE), utilizamos a adaptação da classificação do Centre for Evidence Based Medicine de Oxford(6), reproduzido nas Tabelas 1 e 2 com a correspondente recomendação proposta pela Associação Médica Brasileira (AMB), descrita previamente(11).

Houve uma seleção inicial de estudos que foram enviados para os relatores, que poderiam adicionar outros trabalhos que julgassem relevantes. Com a bibliografia definida, os relatores realizaram a análise crítica dos estudos e elaboraram um resumo das informações encontradas. Todas as assertivas que constam dos relatórios foram acompanhadas do nível de evidência correspondente. Uma reunião para discussão dos temas foi realizada, onde dois especialistas em Medicina Baseada em Evidências reviram as classificações das

evidências. Então, foi efetuada uma reunião de discussão e redação e os relatores apresentaram as propostas de recomendação, que foram apreciadas, criticadas e mudadas pelos outros membros. Após essa discussão, a recomendação foi emitida e os níveis de

evidências correspondentes transformados em graus de recomendação, de acordo com as discussões do painel. O uso de níveis de evidências permite que o leitor identifique com facilidade qual a qualidade da informação científica que sustenta as recomendações feitas pelos especialistas.

Um grau de recomendação (GR) "A" ou "B" é baseado em estudos de alta qualidade científica e deveria ser adotado na prática médica na maioria dos casos, salvo naqueles que fujam do habitual. Uma recomendação com grau "C" ou "D" é baseada em informações científicas de qualidade menor e o julgamento do especialista no cotidiano deve ter um papel mais preponderante sobre adotá-la ou não.

Questões abordadas

1. Quais os critérios para diagnóstico de artrite reumatóide inicial?

2. Para pacientes com diagnóstico de artrite reumatóide quais são os marcadores prognósticos e qual a implicação clínica destes?

3. Para pacientes com artrite reumatóide, em que momento devem ser introduzidos os DMARDs (MTX, sulfassalazina)? Qual o medicamento de escolha inicial?

4. Para pacientes com artrite reumatóide, qual o momento de introdução dos agentes biológicos? Após uso inicial de metotrexate ou no momento do diagnóstico?

5. Quais as indicações dos agentes biológicos em AR com início precoce?

6. Os agentes biológicos são eficazes e seguros no tratamento da artrite reumatóide? Existe evidência de superioridade relativa de algum dos agentes biológicos em termos de eficácia e segurança?

1. Quais os critérios para diagnóstico de artrite reumatóide inicial?

Artrite reumatóide é uma doença crônica e incapacitante, logo, o diagnóstico precoce e estabelecimento de terapia adequada em fases mais iniciais da doença podem ser de fundamental importância para a mudança deste cenário. Entretanto, há dificuldades inerentes ao diagnóstico acurado de artrite reumatóide de início recente, considerando que um dos aspectos mais relevantes é a cronicidade, o que por definição necessita de tempo para ser avaliado(12). Surge então a preocupação em se definir o que é um quadro de AR de início recente.

Um quadro de artrite inicial pode englobar vários diagnósticos diferenciais. Portanto, buscar uma forma de se tentar estabelecer o quadro de AR é de fundamental importância. Na literatura ainda não existe um conceito claro e objetivo de AR de início recente.

Aletha et al.(13) fizeram uma pesquisa consecutiva com reumatologistas nos anos de 1997, 2000 e 2003, com o objetivo de avaliar se houve mudanças no diagnóstico e tratamento da AR de início recente. Os itens avaliados neste questionário eram os seguintes:

definição de AR de início recente, tempo entre a instalação dos sintomas e a consulta com o especialista, abordagem diagnóstica, intervalo entre as consultas nos primeiros três meses de doença, tratamento estabelecido e testes laboratoriais utilizados no acompanhamento destes pacientes. Em relação à definição de AR de início recente, a avaliação se restringia ao tipo de artrite

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acompanhamento destes pacientes. Em relação à definição de AR de início recente, a avaliação se restringia ao tipo de artrite (poliartrite, oligoartrite, monoartrite) e à duração dos sintomas (6 semanas, < 3 meses, < 6 meses, < 12 meses, >12 meses). Os autores observaram que a proporção de reumatologistas que inicialmente exigiam um quadro clínico de poliartrite (> 5 articulações) para o diagnóstico diminuiu consideravelmente em um terço em 2003. A proporção de oligoartrite se manteve estável (61%, 59%, 63%), e a monoartrite apresentou um aumento considerável como um sintoma potencial de AR de início recente, de 9,8%, em 1997, para 17,4%, em 2003. Em relação à duração dos sintomas, uma definição bem restrita de menos de 6 semanas foi feita por 23% a 26% dos reumatologistas. Entretanto, a definição de três meses é a mais freqüente entre eles.

Berthelot et al.(14) com o objetivo de comparar resultados de estudos coortes com artrite inicial avaliaram 34 estudos de 23 coortes.

Observaram que a falta de concordância entre os pesquisadores em relação aos aspectos de classificação é o ponto de maior discordância entre os trabalhos.

Considerando a importância de um diagnóstico precoce, surge a dúvida se os critérios diagnósticos propostos pelo ACR(15), até então utilizados de forma ampla na prática médica e em pesquisa, são suficientes para estabelecer o diagnóstico de artrite inicial. Estes

critérios apresentam uma sensibilidade de 83,5% a 90% e uma especificidade de 86% a 90% quando utilizados na fase mais inicial da doença(12). Na literatura existem propostas nos dois sentidos, de manutenção destes critérios e de mudança dos mesmos, cada um com suas justificativas.

Visser et al.(16) desenvolveram um modelo de predição com o objetivo de distinguir, na primeira visita, três formas de desfecho de artrite: autolimitada, persistente e não erosiva, e persistente e erosiva. Este modelo era composto de sete variáveis: duração dos sintomas na primeira visita, rigidez matinal ³ 1 hora, artrite em ³ 3 articulações, dor à compressão bilateral de articulações

metatarsofalangeanas, fator reumatóide positivo, positividade para anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico e a presença de erosões em mãos e pés. Este modelo foi comparado aos critérios do ACR(15). Concluíram que este modelo avaliado pela área sob a curva ROC apresentava um poder discriminativo entre artrite autolimitada e artrite persistente de 0,84, e entre artrite persistente não erosiva e persistente erosiva de 0,91. Para os critérios do ACR os valores foram de 0,78 e 0,79, respectivamente.

Scott(17), após uma avaliação ponderada sobre várias propostas na literatura, considerando os prós e contras para a instituição de novos critérios diagnósticos para a AR de início recente, sugere os seguintes pontos:

1. Não é necessário introduzir um novo critério diagnóstico para a AR, considerando que isso traria mais desvantagens do que vantagens;

2. Tentar estabelecer de forma mais precisa critérios que definiriam um prognóstico melhor ou pior nos pacientes com artrite inicial, discriminando grupos que desenvolveriam uma doença mais progressiva e destrutiva daqueles que apresentariam uma forma

autolimitada ou não erosiva;

3. Estes critérios deveriam ser desenvolvidos em uma colaboração internacional, tentando disponibilizar os novos métodos de auxílio no diagnóstico.Tais considerações são importantes, pois evitaria um tratamento de alto custo para pacientes que evoluiriam de uma forma de doença menos agressiva.

Recomendação

Não existe um consenso na literatura sobre os aspectos clínicos e a definição do tempo em que se institui um critério para diagnóstico de AR de início recente. Porém, indivíduos com rigidez matinal maior ou igual a 30 minutos, envolvimento de articulações

metacarpofalangeanas e/ou metatarsofalangeanas e com duração dos sintomas por tempo maior ou igual a 12 semanas, o diagnóstico de AR deve ser fortemente considerado e a terapêutica específica instituída (NE 5; GR D).

2. Para pacientes com diagnóstico de artrite reumatóide quais são os marcadores prognósticos e qual a implicação clínica destes?

Alguns fatores associados com pior prognóstico da AR foram sugeridos há décadas e podem hoje ser considerados clássicos: sexo feminino, idade avançada, alterações radiológicas e pior classe funcional presentes na avaliação inicial, acompanhados de positividade do fator reumatóide e provas de atividade inflamatória elevadas. Tais fatores são mencionados em livros textos do início da década de 90(18) (NE 5). Entretanto, à medida que a necessidade de tratamento precoce e tão agressivo quanto suficiente para controlar a

atividade inflamatória é reconhecida, a identificação de fatores prognósticos presentes nas fases iniciais da doença, capazes de auxiliar nas decisões terapêuticas, também se faz premente.

Estudos prospectivos em pacientes com doença em fase inicial identificaram como fatores prognósticos em termos de progressão da destruição articular ao exame radiográfico:

· Duração dos sintomas(19, 20) (NE 1);

· Avaliação global da doença(20) (NE 1);

· Escore de dor avaliado na escala visual analógica(21) (NE 1);

· Tempo de seguimento(20) (NE 1);

· Positividade dos alelos DRB1*04(21) (NE 1).

Estudos mais recentes confirmam os fatores citados (Tabela 3): alterações radiográficas(19-23) (NE 1), positividade do fator

reumatóide(19-21,24) (NE 1), valores aumentados de PCR(19) (NE 1) e VHS(20,21) (NE 1). No entanto, não foi evidenciado o valor prognóstico da idade avançada.

Trabalhos com estudos de corte transversal e caso-controle confirmaram o valor do sexo feminino(25) (NE 4), enquanto não encontraram associação suficientemente forte com idade de início(25) (NE 4), presença do HLA-DR4 (25) (NE 4), fator

antiperinuclear(25) (NE 4) ou antiqueratina(25) (NE 4). Trabalhos com desenho similar, por outro lado, consideraram provas de atividade inflamatória(26) (NE 4) e marcadores genéticos como fatores prognósticos para doença mais grave(26) (NE 4).

Em um trabalho de revisão, Scott(27) (NE 5) analisa várias publicações, envolvendo a progressão radiológica em 50 a 200 pacientes seguidos durante um a nove anos. Tais estudos demonstraram que 43% a 83% da progressão radiológica subseqüente poderiam ser preditas, na avaliação inicial, por uma combinação de fatores incluindo articulações acometidas, positividade do fator reumatóide, testes laboratoriais de atividade inflamatória e marcadores genéticos.

Quanto ao aparecimento de erosões, seria dependente da positividade do fator reumatóide, edema de duas ou mais articulações grandes e pelo menos três meses de duração da doença, de acordo com os dados de 175 pacientes do registro de artrite de Norfolk (Inglaterra). Em relação à destruição articular e inflamação, novamente, positividade do fator reumatóide, alterações radiográficas basais e ainda inflamação articular cumulativa apresentam valor prognóstico. Os valores de PCR e VHS, embora freqüentemente associados à pior evolução radiográfica, apresentam grande variabilidade para que possam ser de valor na prática médica.

Segundo a avaliação de Scott(27) (NE 5), resultados similares foram observados em relação à capacidade funcional, sendo a duração da doença considerado um fator prognóstico importante. Estudos com 65 a 720 pacientes, acompanhados por 2 a 15 anos,

demonstraram que a capacidade funcional no momento inicial, a positividade do FR e provas de atividade inflamatória estavam

associados com progressão da incapacidade funcional. Não se observou correlação com marcadores genéticos. Outro estudo, com 706 pacientes demonstrou correlação da capacidade funcional com inflamação articular, sexo feminino, VHS e duração da doença, mas não com positividade do fator reumatóide. Esta falta de correlação com o fator reumatóide poderia ser explicada pelo tratamento mais agressivo.

Em relação aos marcadores genéticos, Scott(27) ressalta as controvérsias existentes, apontando que em alguns estudos recentes, realizados principalmente na Holanda, estes não apresentaram valor prognóstico, principalmente se realizada correlação para

positividade do fator reumatóide. Trabalho realizado na Espanha apresentou resultados similares: baixo valor preditivo da presença de

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positividade do fator reumatóide. Trabalho realizado na Espanha apresentou resultados similares: baixo valor preditivo da presença de marcadores genéticos (epítopo compartilhado) para gravidade das alterações radiográficas e para extensão da doença versus

associação da gravidade da AR com positividade do fator reumatóide, valores da VHS e alterações radiográficas basais(28) (NE 4). Por outro lado, revisão recente defende a utilização de marcadores genéticos nos caso de artrite inicial para identificação de pacientes de alto risco e para estratificação de pacientes e tratamento, principalmente se associados a dosagem do fator reumatóide e análise da presença de erosões na avaliação inicial(29) (NE 5).

Em relação a capacidade funcional avaliada pelo HAQ, estudos prospectivos identificaram como fatores preditivos de pior evolução:

alterações radiográficas iniciais(23) (NE 4), avaliação global da doença(23) (NE 4) e o próprio HAQ(22) (NE 1), idade(22) (NE 1), rigidez matinal(22) (NE 1).

Finalmente, é proposto em alguns estudos(22) que o tratamento pode interferir com o prognóstico da doença (NE 1), e considerado como relevante em outros, sendo capaz de interferir com o possível valor prognóstico dos alelos classe II DRB1*(23) (NE 4) e das provas de atividade inflamatória elevadas(23) (NE 4).

A presença de outros auto-anticorpos como aqueles dirigidos contra peptídeos cíclicos citrulinados (anti-CCP) vem sendo apontada como de valor prognóstico para a AR, caracterizando uma doença mais grave. Entretanto, maiores estudos ainda são necessários para que possam ser recomendados na prática clínica. Como não são positivos em todos os pacientes (porcentagem de positividade em diferentes estudos variando de cerca de 40% a 66%(30) (NE 1)(31); (NE 1)(32); (NE 4)(33); (NE 4)(34); (NE 4)) existe preocupação quanto à interpretação dos valores negativos, gerando eventualmente falsa expectativa de doença com bom prognóstico.

Legendas: IFX = infliximabe, MTX = metotrexato, ACR 20,50,70 = pacientes que atingem 20%,50% e 70% de melhora nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia, Pb = placebo, Sharp = escore total de Sharp, ETA = etanercepte, NS = não-significativo, ADA = adalimumabe, DMARD = drogas anti-reumáticas modificadoras do curso da doença, ANA = anakinra, Rx avaliação.

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adalimumabe, DMARD = drogas anti-reumáticas modificadoras do curso da doença, ANA = anakinra, Rx avaliação.

Recomendação

Presença de erosões na avaliação inicial e positividade do fator reumatóide parecem ser os elementos mais freqüentemente

mencionados e apresentam utilidade prática imediata, enquanto outros elementos como marcadores genéticos e auto-anticorpos ainda estão em fase de pesquisa(35) (NE 5). Importante ressaltar que estes fatores são grupos específicos, ou seja, permitem identificar e separar grupos de pacientes, mas não necessariamente se aplicam ao paciente individual.

3. Para pacientes com artrite reumatóide, em que momento devem ser introduzidos os DMARDs (MTX, sulfassalazina)? Qual o medicamento de escolha inicial?

O tratamento da artrite reumatóide (AR) sofreu uma mudança radical nos últimos 20 anos. De forma diferente da considerada no passado, a AR não é mais tida como uma doença benigna, mas, sim, uma enfermidade com grande impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes e associada com mortalidade prematura.

A abordagem terapêutica atual desta enfermidade se baseia no paradigma INFLAMAÇÃO X TEMPO = DANO ARTICULAR(36). Assim, o controle rigoroso do processo inflamatório ativo, iniciado o quanto antes é a medida mais importante para prevenir a destruição

articular e a incapacidade funcional dela resultante. Indispensáveis para a aplicação deste conceito são o diagnóstico precoce da AR e a monitoração clínica e laboratorial intensiva do processo inflamatório(36-38). Recentemente, diversos ensaios clínicos mostraram que o tratamento agressivo, na fase inicial da AR, foi fator fundamental na melhor evolução a longo prazo dos pacientes estudados(37, 39- 43) (NE 1).

A base do tratamento da AR é a utilização dos DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) como monoterapia ou em esquemas combinados. Embora parcialmente úteis no controle clínicos dos pacientes, quando iniciadas em pacientes com enfermidade já

estabelecida, raramente proporcionam um controle satisfatório da doença (41-45) (NE 1). Os DMARDs mais comumente utilizadas são os antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina(46)), a sulfassalazina(47), o metotrexato(48) e a leflunomida(49). Menos

freqüentemente, emprega-se a azatioprina(50), a D-penicilamina(51), os sais de ouro injetáveis(52), a minociclina(53) e a ciclosporina(54). Embora muitos estudos clínicos tenham mostrado o benefício dos DMARDs no tratamento da AR, uma revisão sistemática de ensaios clínicos randômicos controlados com placebo mostrou que, apenas a ciclosporina, a sulfassalazina, a

leflunomida, o metotrexato, o ouro parenteral e a auranofina eram capazes de reduzir a progressão radiológica nesta enfermidade(41) (NE 1). Embora a hidroxicloroquina, isoladamente, não tenha sido capaz de retardar a progressão radiológica, o tratamento da AR na fase inicial com este fármaco tem um impacto significante no desfecho a longo prazo desta enfermidade(39) (NE 1).

Recomendação

A escolha do DMARD para se empregar a um paciente específico, depende de vários fatores, dentre eles, a eficácia relativa, o tempo até o início da resposta clínica, o custo, a conveniência de administração, o tipo de monitoração laboratorial exigida e o perfil de toxicidade (39). Baseado, principalmente, nos custos, conveniência e segurança, a maioria dos reumatologistas iniciam o tratamento com DMARDs com os antimaláricos ou SSZ (NE 1; GR A). Para os casos de doença muito ativa ou com indicadores de pior prognóstico, o MTX isolado ou em combinação é a opção de escolha(39) (N E 1; GR A).

4. Para pacientes com artrite reumatóide, qual o momento de introdução dos agentes biológicos? Após uso inicial de metotrexate ou no momento do diagnóstico?

A prática clínica da Reumatologia tem sofrido profundas mudanças resultantes do melhor conhecimento da fisiopatologia das doenças em seus mecanismos celulares e moleculares.

O tratamento da AR com DMARDs evoluiu de tratamentos totalmente empíricos com sais de ouro no início do século passado, até a terapia baseada em evidências de resposta clínica, como o metrotrexate nos anos 80 e, finalmente, tratamentos específicos baseados em mecanismos de doença, como os agentes biológicos anti-TNF.

Existem estudos demonstrando que as erosões articulares ocorrem muito cedo no curso da doença. Aproximadamente 70% dos pacientes apresentam lesão radiológica considerável já nos primeiros dois anos da AR. Portanto, existe uma janela de oportunidade ideal para o tratamento, que vai do início dos sintomas ao início do dano articular, onde a intervenção precoce melhora vários

parâmetros do seguimento clínico e radiológico(55-58) (NE 3).

A AR com controle inadequado é uma doença altamente destrutiva e incapacitante. Os principais objetivos do tratamento são a redução da atividade clínica através da melhora dos sinais e sintomas, e evitar a progressão da doença. Estes objetivos podem ser alcançados com a introdução de DMARDs, que são particularmente eficazes se usadas nos estágios iniciais da doença. Desta forma, os pacientes devem ser tratados com doses adequadas e suficientes de DMARDs ou com suas combinações (associados a glicocorticóides e anti- inflamatórios não hormonais, quando apropriados). O monitoramento freqüente (três a quatro meses) é importante para a identificação de falhas na ação dos DMARDs e, se necessário, modificação do esquema terapêutico (Tabela 1).

A eficácia dos DMARDs pode ser limitada ou perdida com o tempo e/ou pelo aparecimento de efeitos colaterais(59-62) (NE 4). Além disso, nem todos os pacientes em uso dos DMARDs tradicionais têm resposta satisfatória em termos de progressão radiológica.

Os agentes biológicos anti-TNF-a constituem uma nova classe de medicamentos para o tratamento da AR estabelecida, quando a doença se mostra resistente aos DMARDs tradicionais, aumentando as chances de remissão clínica e preservação da função articular (Quadro 1).

5. Quais indicações dos agentes biológicos em AR com início precoce?

A maioria dos ensaios clínicos iniciais com os agentes biológicos disponíveis (etarnecepte, infliximabe e adalimumabe) foi desenhada para avaliação de sua resposta em pacientes com artrite reumatóide estabelecida, com mais de três anos de doença, sendo a maior parte com erosões ósseas e deformidades.

Qual seria o papel da terapia anti-TNF em AR de inícío precoce, definida como sinovite persistente de três a seis meses de duração?

Estudos têm sido realizados recentemente para responder esta questão.

O estudo ERA com o etarnecepte(63) (NE 1), o ASPIRE com infliximabe(64) e o estudo BeST(65), feitos em AR de início precoce, demonstram claramente que existe resposta significativa aos fármacos desta nova classe, porém(63) (NE 1), os resultados mais expressivos foram obtidos nos pacientes que usaram os agentes biológicos em associação com MTX(64,65).

No estudo ASPIRE, pacientes com AR precoce (£ que três anos e média de duração de três meses) houve grande redução da progressão radiológica com a combinação do infliximabe e MTX do que com altas doses do MTX isoladamente.

O estudo BeST em AR inicial apresentado no EULAR, em junho de 2004, comparou, face a face, quatro formas de tratamento utilizadas na prática reumatológica: A monoterapia seqüencial (tradicional pirâmide), a terapia step-up, terapia combinada inicial "COBRA" e a terapia biológica (infliximabe com MTX). Estas formas de tratamento foram avaliadas, individualmente ou em paralelo, nos últimos anos, mas nunca comparadas entre si em um mesmo estudo na prática clínica diária. Os tratamentos mais agressivos como a "terapia combinada" e o tratamento com infliximabe mais MTX resultaram em resposta clínica melhor e mais rápida, além de menor dano

radiológico que a terapia seqüencial e a terapia step-up.

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Quadro 1 - Algoritmo para o sucesso no tratamento da AR (60) (NE 5).

Recomendação

Atualmente, os reumatologistas têm informações mais precisas de como usar melhor os antagonistas do TNF no tratamento da AR. A terapia da AR é mais eficaz quando utilizada mais precocemente e de maneira também mais agressiva. Existem estudos com os

agentes anti-TNF, tentando demonstrar que, quando utilizado nas fases iniciais da doença, é mais eficaz, contudo, ainda não existe um consenso em relação a essa conduta. Os resultados são superiores quando os agentes biológicos anti-TNF são associados ao MTX.

6. Os agentes biológicos são eficazes e seguros no tratamento da artrite reumatóide? Existe evidência de superioridade relativa de algum dos agentes biológicos em termos de eficácia e segurança?

Eficácia dos agentes biológicos

Ensaios clínicos randomizados e metanálises têm demonstrado eficácia similar entre os inibidores do TNF-a (etanercepte, infliximabe e adalimumabe) e de um inibidor da IL-1 (anakinra) para melhorar os sinais e sintomas da artrite reumatóide e para reduzir a progressão radiográfica(66-71) (NE 1). Um estudo randomizado controlado mostra diferenças significativas na progressão radiográfica,

favorecendo etanercepte comparado a metotrexato (MTX) quando utilizado na fase inicial da artrite reumatóide [(72)] (NE 1). Outro estudo demonstra maior eficácia na redução de sinais e sintomas pelos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) do etanercepte em combinação com MTX que a monoterapia com cada um destes agentes(73) (NE1).

Segurança nos estudos clínicos randomizados (ECR) Infliximabe

Reações adversas comuns relacionadas ao infliximabe foram infecção de vias aéreas superiores, cefaléia, diarréia e dor abdominal.

Reações durante ou imediatamente após as infusões (cefaléia, náusea, dor torácica, dispnéia, hipotensão, hipertensão e urticária)

também foram observadas nos grupos placebo, mas foram mais freqüentes com infliximabe. Também reação no local da injeção (22%) versus placebo (7%). Apareceram anticorpos anti-DNA em 16%. Índices de eventos adversos graves não foram diferentes nos grupos com droga ativa e placebo, mas o poder dos estudos era baixo.

Etanercepte

Evento adverso mais comum é reação no local de injeção (42%-49% X 7%-13%). Outros eventos adversos comuns foram IVAS, cefaléia, diarréia. Anticorpos anti-DNA apareceram em 5% a 9%.

Adalimumabe

Sem diferenças significativas de reações com o grupo placebo.

Segurança: estudos de farmacovigilância e relatos de casos(81)

Não existem estudos sobre segurança dos inibidores do TNF-a a longo prazo.

Foi relatado aumento de reativação de tuberculose, muitas vezes com apresentações disseminadas ou atípicas(82). Um programa rigoroso de rastreamento para TB praticamente eliminou casos de reativação na Espanha [83].

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Foram ainda relatados aumento de infecções bacterianas graves e por agentes oportunistas (aspergilose, histoplasmose, micobactéria atípica, pneumocisto), casos de linfoma, síndromes desmielinizantes, pancitopenia, anemia aplástica e lúpus induzido por drogas.

Os inibidores do TNF-a devem ser utilizados com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca.

Eficácia relativa dos anti-TNF

Não existe ainda nenhum estudo comparativo direto entre os diferentes agentes anti-TNF. Seriam necessários estudos com grande tamanho de amostra para que se possam demonstrar diferenças entre eles. Como estes trabalhos não foram realizados, uma

metanálise utilizando dados de comparação indireta foi realizada. Nela, avaliou-se a eficácia relativa dos três anti-TNF em combinação com MTX. A conclusão deste estudo foi de que a eficácia foi semelhante entre eles (NE 1)(84).

Recomendação

Os agentes biológicos disponíveis representam uma alternativa terapêutica eficaz no tratamento da artrite reumatóide. Devido ao alto custo e desconhecimento sobre efeitos adversos a longo prazo, recomenda-se restringir seu uso para pacientes que falharam

tratamento com DMARDs tradicionais.

Recomenda-se o uso do infliximabe em associação com MTX. O etanercepte e o adalimumabe podem ser utilizados como monoterapia, entretanto quando associados ao MTX demonstram maior eficácia. A escolha do inibidor do TNF deve ser individualizada e levar em consideração a preferência do paciente, a experiência do médico e os custos da medicação (NE 1; GR A). Uma monitoração rigorosa dos efeitos adversos causados pelos medicamentos dessa classe terapêutica deve ser realizada, com atenção especial à tuberculose.

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