1
Centro Universitário FAG
ESTUDO DOS EFEITOS DO USO CONTINUO DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
CASCAVEL 2018
2 FRANCIELI FERNANDA SCHMIDT
ESTUDO DOS EFEITOS DO USO CONTINUO DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
Artigo apresentado ao Centro Universitário da Fundação Assis Gurgacz, FAG, Pós- graduação em Farmácia Clínica, Prescrição e Serviços Farmacêuticos.
Prof. Orientador: Me. Giovane Douglas Zanin
CASCAVEL 2018
3 SUMÁRIO
RESUMO...04
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA...04
INTRODUÇÃO...06
OBJETIVO...08
MATERIAIS E MÉTODOS...08
RESULTADOS E DISCUSSÃO...09
CONCLUSÃO...13
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...14
4 RESUMO
Estudos tem demonstrado aumento nas prescrições de inibidores de bomba de prótons, essa classe de medicamentos é prescrita para pacientes em tratamento de doenças gástricas. A classe é bem tolerada e, nos casos em que surgem efeitos adversos, estes são brandos e passageiros. Porém, alguns estudos questionam e levantam dúvidas sobre sua segurança quanto ao uso contínuo destes medicamentos. O objetivo do trabalho é realizar uma pesquisa com pacientes que fazem o uso contínuo (acima de 10 anos) de inibidores de bomba de prótons, de uma Farmácia Pública do Município de Toledo – PR. Foi realizado um estudo observacional e descritivo, com entrevista de 10 pacientes, onde observou-se que a maioria é idoso, variando entre 10 a 29 anos de uso contínuo da medicação, os pacientes relataram não sentir efeito adverso com o uso prolongado de inibidor de bomba de prótons, e também desconhecem quais os principais efeitos adversos causados. Os efeitos nocivos a longo prazo podem justificar sua descontinuação, avaliando o risco-benefício. O farmacêutico contribui para essa avaliação identificando possíveis problemas relacionado a medicamentos, encaminhando ao médico para avaliação e assim ter um acompanhamento farmacoterapêutico com o paciente.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
O omeprazol foi descoberto em 1978, sua comercialização iniciou-se em 1989 e já em 1999 alcançou número alto de vendas (VIANNA et al., 2010).
Os inibidores de bomba de prótons têm como mecanismo de ação a secreção ácida nas células parietais do estômago e são bombeados de fluidos intracelulares para o lúmen gástrico contra um gradiente. A enzima responsável por este transporte ativo é a bomba H+K+ ATPase (ARAUJO, 2017).
Essa classe precisa ser ativada em ambiente ácido, devido a isso são chamados de pró fármacos, realizam sua ação quando absorvidos pelo sangue e transportados para o interior das células parietais (VIANNA et al., 2010).
5 Figura 01: Esquema da farmacoterapia sobre as células parietais do lúmen estomacal. Fonte: Vianna (2010).
Os inibidores de bomba de prótons podem ser utilizados para várias patologias relacionados a distúrbios de hipersecreção de ácido pelas células parietais como: doença por refluxo gastroesofágico (DRGE), doença ulcerosa peptídica, gastrinoma e outros distúrbios de hipersecreção, tratamento dispéptico empírico, tratamento e profilaxia de sangramento digestivo alto (VIANNA et al., 2010).
Souza et al (2013), em seus estudos relata que o uso continuado dos inibidores de bomba de prótons pode provocar alterações antomopatológicas na mucosa gástrica. Alterações como atrofia glandular, a metaplasia intestinal e a hiperplasia de células neuroendócrinas. Estudos clínicos e experimentais sugerem que as alterações teriam relação com o desenvolvimento de tumores gástricos.
Estes medicamentos têm poucas reações adversas e são bem tolerados, por essa razão são prescritos de forma continua e a longo prazo (ARAI;
GALLERANI, 2011).
6 A maioria dos estudos levanta questões sobre a segurança do uso contínuo de inibidores de bomba de prótons no manejo das doenças pépticas relacionadas à acidez gástrica, onde se tem uma maior preocupação de seus efeitos a longo prazo. Há vários trabalhos publicados que estabelecem a incidência de complicações com seu tratamento continuo. (ARAI; GALLERANI, 2011).
INTRODUÇÃO
Atualmente a atenção farmacêutica é muito importante, de acordo com BOVO et al., (2009), o farmacêutico no âmbito da saúde promove atividades com o objetivo de aumentar a efetividade do tratamento, prevenir doenças e identificar problemas relacionados com os medicamentos.
Estudos tem demonstrado aumento nas prescrições de inibidores de bomba de prótons, essa classe de medicamentos é prescrita para pacientes em tratamento da doença do refluxo gastresofágico, prevenção de úlcera péptica em pacientes recebendo agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), em protocolos de erradicação da Helicobacter pylori, na síndrome de Zollinger Ellison, gastrinomas, esofagite e gastrite (BRAGA et al., 2011).
Devido à alta eficácia e baixa toxicidade os inibidores de bomba de prótons são uma das classes de medicamentos mais prescritas no mundo.
Possuem uma alta eficácia clínica para doenças relacionadas a acidez gástrica e a diversidade de formulações genéricas levam ao um maior consumo e prescrição (ARAI; GALLERANI, 2011). Os inibidores de bomba de prótons atuam na supressão da secreção de ácido gástrico pelas células parietais do estômago, inibem a enzima H+K+ATPase, sua supressão pode durar até 48 horas (YANAGIHARA et al., 2014). Os principais medicamentos dessa classe são:
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol e o tenatoprazol (BRAGA et al., 2011).
Segundo LIMA E NETO FILHO (2014), essa classe reduz 95% de produção diária de ácido gástrico, e também possui alta potência em reduzir secreção de ácido clorídrico (HCl) estomacal, por isso são utilizados para alívio imediato de dores de origem gástrica, devido a isso a possibilidade de tratamento intermitente.
7 Quanto a reações adversas os inibidores de bomba de prótons são bem tolerados, causam poucos efeitos adversos, sendo os mais comuns: náusea, diarreia, dor abdominal e flatulências (LIMA; NETO FILHO, 2014).
De acordo com ARAÚJO (2017), o uso prolongado de inibidor de bomba de prótons pode levar a efeitos nocivos, como: hipomagnesemia, hipocalcemia, deficiência de vitamina B12 e ferro. A deficiência de vitamina B12 está relacionada diretamente com a produção de células vermelhas no sangue, a diminuição dessa vitamina pode acarretar em fadiga, estresse e até insônia do paciente. A vitamina B12 é encontrada em proteínas presentes nos alimentos, sua absorção ocorre no íleo, e depende de fatores intrínsecos liberados por células parietais do estômago, sua deficiência está associada a distúrbios hematológicos, neurológicos e psiquiátricos (FABREGAS et al., 2011).
Os inibidores de bomba de prótons podem interferir na absorção de cálcio, por hipoacidez estomacal, que influência na absorção do cálcio e também por reduzir a reabsorção óssea através da inibição osteoclástica da bomba de prótons vacuolar. Essa influência na absorção de cálcio pode ocorrer em pacientes que administram altas doses ou idosos com algumas patologias (VIANNA et al., 2010).
VIANA et al., (2010) cita ainda que deve-se haver avaliação da segurança do omeprazol utilizado a longo prazo, pois mesmo sendo um medicamento relativamente seguro pode agravar quadro de determinados pacientes provocando efeitos adversos no sistema nervoso central podendo levar a sonolência, parestesia e em casos mais graves confusão mental e depressão.
Também devido a diminuição de cálcio, pode aumentar o risco de ocorrência de fraturas no quadril, pois ao inibirem a bomba de prótons da mucosa gástrica, inibem a bomba de prótons dos osteoclastos, interferindo no metabolismo ósseo (ARAUJO, 2017).
Alterações na histologia gástrica causadas pela Helicobacter pylori juntamente com a utilização dos inibidores de bomba de prótons pode agravar a gastrite crônica, levando a um possível risco de câncer gástrico (BANDEIRA et al., 2013).
MENEGASSI et al., (2010), analisou a frequência, e alterações proliferativas gástricas do uso de inibidor de bomba de prótons com relação ao uso prolongado e associado com doses de medicamento, tempo, sintomas e
8 infecção pela Helicobacter pylori, concluindo que houve alterações significativas, onde pacientes com pólipos devem fazer a suspensão de inibidor de bomba de prótons, devido ao seu aparecimento estar relacionado justamente com o uso dessa classe de medicamentos.
MENDES (2014), em seus estudos relata que muitos pacientes utilizam a medicação de forma continua sendo algumas vezes com posologia não prevista na literatura médica, além de não haver a mudança no estilo de vida do paciente o que colabora para o insucesso do tratamento. Outro fator que colabora para seu uso indiscriminado, seria a prescrição médica com a descrição de ‘‘uso continuo’’, pois o paciente no sistema público pode retirar a medicação por mais tempo sem o devido acompanhamento e manejo adequado da patologia.
Em pacientes gravemente enfermos a utilização dessa classe de medicamentos pode levar a pneumonia nosocomial (WANNMACHER, 2004).
OBJETIVO
Realizar uma pesquisa com pacientes que fazem o uso contínuo (acima de 10 anos) de inibidores de bomba de prótons, em uma Farmácia Pública do Município de Toledo – PR.
MATERIAIS E MÉTODOS
O estudo proposto foi de caráter observacional e descritivo, realizado através da análise de entrevista e aplicação de questionário com dez usuários que fazem tratamento com a classe de inibidores da bomba de prótons. O estudo foi realizado em uma farmácia do Munícipio de Toledo-PR, (Farmácia Escola).
O presente estudo foi submetido ao Comitê de Ética no CEP Faculdade Assis Gurgacz/PR, e recebeu parecer favorável, CAAE n°
90029118.8.0000.5219. Realizou-se a pesquisa no período da manhã e tarde na farmácia, entre os meses de junho e julho do ano de 2018.
Foi realizado o contato com os pacientes que eram atendidos nos guichês da Farmácia Escola, onde o critério de escolha para responder a entrevista foi de pacientes acima de 18 anos de ambos os sexos e que fazem uso de inibidores de bomba de prótons por 10 anos ou mais de forma consecutiva. As questões
9 abordadas aos pacientes foram: 1) Idade, 2) Há quanto tempo faz uso continuo de inibidores de bomba de prótons? (Omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol), 3) Foi diagnosticado pelo médico com alguma doença do trato gastrointestinal?, 4) Já realizou alguma vez endoscopia? Se sim, qual foi a última vez que realizou o exame? 5) Sente algum efeito adverso ao tomar a medicação? 6) Conhece os efeitos adversos que são causados pelo uso prolongado de inibidores de bomba de prótons? 7) Realizou exame laboratorial (sangue) no último ano (2017)? Se sim apresenta dosagem de vitamina B12?
Para avaliar os resultados os dados obtidos foram tratados em forma de porcentagem utilizou-se cálculos de média, pelo programa Microsoft Excel 2007.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
De acordo com Brasil (2012), não há efeitos graves a curto prazo com o tratamento de inibidores de bomba de prótons, porém tratamentos prolongados podem alterar a biodisponibilidade de outros medicamentos, deficiência de vitamina B12, diarreia por Clostridium difficile, pneumonia adquirida na comunidade, fratura óssea e desenvolvimento de gastrite atrófica, precursora de câncer.
No presente estudo foram realizadas 10 entrevistas, a idade média dos pacientes entrevistados foram de 61 anos. A figura 1 mostra a idade dos pacientes em relação ao número de anos que cada um deles usou o inibidor de bomba de prótons.
Figura 02: Tempo em anos de tratamento com inibidor de bomba de prótons dos pacientes entrevistados frente a idade de cada entrevistado (n=10).
0 5 10 15 20 25 30 35
31 45 56 61 62 63 63 76 77 85
ANOS DE USO IBP s
10 Todos os pacientes (nove) fazem uso de omeprazol, apenas um deles estava em uso de pantoprazol.
Verificou-se que o tempo de uso contínuo da medicação variou de 10 anos até 29 anos.
Nota-se que a maioria dos pacientes entrevistados são idosos, segundo LIMA E NETO FILHO (2014), há estudos relacionando a má absorção de cálcio nos ossos levando a osteoporose, ainda cita que a chance dessas pessoas ter uma fratura na bacia é 44% maior de pacientes que fazem uso dessa classe de medicamentos por mais de um ano. Correlaciona também que quanto maior for o tempo de uso de inibidores de bomba de prótons maior é a chance de fratura desse paciente. A FDA em 2010, anunciou que as indústrias incluíssem a informação do aumento de risco de fraturas nas bulas dos medicamentos da classe inibidores de bomba de prótons, como forma de alerta aos pacientes.
ARAÚJO (2017), frisa também, que os inibidores de bomba de prótons podem induzir a má absorção de cálcio levando a aumento de fraturas.
YANAGIHARA et al., (2014), concluiu em seu estudo com ratos, que o uso ao longo prazo de inibidores de bomba de prótons não afeta a parte mecânica do fêmur de ratos adultos, porém observou-se a desmineralização óssea do fêmur dos ratos com dosagem diária de 300 µmoL/Kg/dia de omeprazol, sugerindo uma pré-disposição a fraturas ósseas.
Quanto aos efeitos adversos, 90% dos pacientes relatam não sentir reação ao tomar o inibidor de bomba de prótons, apenas um paciente (10%) relata sentir constipação. Segundo ARAI e GALLERANI (2011), os efeitos adversos dos inibidores de bomba de prótons são pouco estudados, e são de pouca relevância devido a ser poucas reações como: náusea, diarreia e cólica.
A constipação pode estar presente em 15% dos pacientes que fazem uso.
Apenas um paciente de todos entrevistados conhecia as reações adversas dos inibidores de bomba de prótons. Verifica-se nesse estudo o desinteresse dos pacientes em buscar conhecimento sobre seu tratamento farmacológico. ARAÚJO (2017), visa que o Omeprazol é um fármaco relativamente seguro, porém o que preocupa é o uso indiscriminado e prolongado.
FERREIRA, NOBREZA e SOUZA (2016), evidencia que uma das principais funções do estômago é a produção de ácido, onde o mesmo facilita a
11 digestão de proteínas, absorção de vitamina B12, ferro e cálcio. Quando não se mantém em homeostasia, o volume e a acidez gástrica podem aumentar, prejudicando as defesas da mucosa gástrica, levando a úlcera e doença do refluxo gastresofágico.
A gastrite pode ser provocada por uso de anti-inflamatório não esteroidal como exemplo o ácido acetil salicílico, devido inibirem a síntese de prostaglandinas, algumas da classe E, que agem como protetoras da mucosa gástrica devido estimular a produção de muco e proteção do epitélio. O álcool também pode aumentar a produção de muco afetando a camada protetora da mucosa. A gastrite se caracteriza por dor epigástrica, náusea, vômito e algumas vezes hemorragia digestiva. (ARAI; GALLERANI, 2011). No presente estudo verificou-se que seis pacientes apresentavam diagnóstico médico de gastrite nervosa através do exame de endoscopia. Um fator de grande relevância do estudo foi três pacientes que nunca fizeram endoscopia, sendo um tomando omeprazol a vinte anos consecutivos.
MENDES (2014), relata em seu estudo na rede pública, que há dificuldade de acesso para exame endoscópico, além da dificuldade no orçamento, prejudica e leva ao uso inadequado da medicação.
Outro fator prejudicial quanto ao uso contínuo de uso de inibidores de bomba de prótons, é a má absorção de vitamina B12 devido a redução da acidez gástrica. Ocorre uma alteração no ciclo do pepsinogênio, onde precisa da acidez gástrica para ser transformado em pepsina, retirando assim a vitamina B12 dos alimentos. (ARAI; GALLERANI, 2011).
FABREGAS et al. (2011), relata que a deficiência de vitamina B12 pode levar a anemia megaloblástica, neuropatia periférica e sintomas depressivos.
ARAUJO (2017), enfatiza ainda que a diminuição da acidez gástrica pelo uso contínuo de inibidores de bomba de prótons por 2 anos, pode interferir na absorção da vitamina B12, levando a demência. Observou-se no presente estudo que nenhum paciente entrevistado havia feito exame de vitamina B12 no ano de 2017, e desconheciam a relação de má absorção dessa vitamina com o uso do fármaco.
Um dos pacientes entrevistados relata que tratou quatro meses de anemia, o médico afirmou que é muito provável por uso prolongado de inibidor de bomba de prótons. Esse mesmo paciente afirma que após endoscopia
12 descobriram uma “verruga” no estômago e posteriormente irá fazer uma biopsia.
Após, o paciente relatou que o médico suspendeu o uso do omeprazol.
Estudos evidenciam o desenvolvimento de câncer gástrico, através de modelos de carcinogênese gástrica experimental, com animais infectados ou não com Helicobacter pylori, sendo um potencial risco, associado a hipergastrinemia, progressão da gastrite atrófica e hiperplasia das células.
(SOUZA et al., 2013).
Segundo BRAGA et al., (2011), estudos realizados em ratos, mostram que o uso de pantoprazol em 24 meses consecutivos, causa a inibição da secreção ácida gástrica, levando a uma hipergastrinemia, como consequência hiperplasia das células, observando-se tumores carcinóides do estômago e colón. BRAGA et al., (2011) relata que esse estudo não foi realizado em seres humanos.
No presente estudo verificou-se que 30% dos pacientes fazem uso de inibidor de bomba de prótons por tomarem outros medicamentos associados, e por isso relatam tomar o omeprazol para não “doer” o estômago, como uma prevenção. HOEFLER e LEITE (2009), refere que deve-se analisar e controlar os efeitos adversos de outros medicamentos antes de incluir um inibidor de bomba de prótons ao tratamento, é importante analisar a necessidade do medicamento indutor da tolerância e se possível controlar os efeitos gastrointestinais como: tomar os medicamentos após a refeição, evitar uso de álcool, ajustar a dose.
De acordo com a Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo (2009), alegar que o uso frequente de inibidor de bomba de prótons para prevenção de gastrite pois o paciente está tomando muitos medicamentos, não tem fundamentação farmacológica.
Os pacientes que utilizam inibidores de bomba de prótons geralmente são polimedicamentados, ou seja, utilizam vários medicamentos, o que facilita as interações. Há dois tipos principais de interações: as que se referem à alteração da absorção devido à diminuição da acidez gástrica, e as que derivam das interações com as enzimas do citocromo P450, que interfere no metabolismo de diversas substâncias (VIANNA,2010).
Foi realizado orientação farmacêutica a todos os pacientes, alertando-os quanto aos riscos, reações adversas, e cuidados. No presente estudo não foi possível avaliar a decisão dos médicos quanto ao encaminhamento realizado
13 para a avaliação da medicação. Como citado anteriormente 30% toma a medicação como prevenção a dor, e não para tratar uma patologia específica gástrica. O profissional de saúde, deve em primeiro lugar identificar se há um problema relacionado ao medicamento, o consenso de Granada propõe que uma farmacologia ideal deve-se analisar: necessidade, efetividade, segurança (JANEBRO, et al., 2008).
Verifica-se que há um problema de necessidade, visto que esses medicamentos só devem ser indicados para tratamentos de doença de refluxo gastresofágico por período de quatro a oito semanas e gastrite (HENRY, 2014).
Também existe um problema de segurança, devido os pacientes estarem tomando a medicação a muito mais tempo que o recomendado.
A decisão de continuar, reduzir ou descontinuar uma medicação é com base em um balanço de conhecimento sobre sua indicação e eficácia, e riscos de uso. É importante identificar se o medicamento é necessário, seguro e eficaz para o paciente e então optar pelo desuso. FARRELL et al., (2017), elaborou uma cartilha para médicos com recomendações para suspensão e retirada gradativa da medicação. Em adultos e após tratamento de 4 semanas com inibidor de bomba de prótons, resultando na resolução dos sintomas gastrointestinais superiores, deve-se: diminuir a dose diária, ou interromper e substituir por um antagonista de receptor de histamina H2.
No presente estudo foi feita a orientação das ações não farmacológicas para melhor qualidade de vida do paciente, como: praticar atividade física regularmente, reduzir ingestão de alimentos industrializados, stress, dieta balanceada, além da identificação de possíveis problemas relacionados a medicamentos para fazer o devido encaminhamento ao profissional médico para avaliação do uso da medicação.
CONCLUSÃO
As informações encontradas permitem concluir que, a maioria dos pacientes relata não sentir efeito adverso com o uso prolongado de inibidor de bomba de prótons, e também desconhece quais os principais efeitos adversos causados.
14 A falta de avaliação de problema relacionado ao medicamento, leva a prescrição indiscriminada e contínua por anos sem uso de critérios ou diretriz específica que evidência seu tratamento.
Os efeitos nocivos a longo prazo podem justificar sua descontinuação, avaliando o risco-benefício. O farmacêutico contribui para essa avaliação identificando possíveis problemas, encaminhando ao médico para avaliação e assim ter um acompanhamento farmacoterapêutico com o paciente, acompanhando seu efeito e reações adversas, visando a melhora da qualidade de vida.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ARAUJO, E.G.M. Riscos e benefícios do uso prolongado de Omeprazol.
Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14, Vol. 01, 2017.
ARAI, A.E; GALLERANI, S.M.C. Uso crônico de fármacos inibidores da bomba de prótons: eficácia clínica e efeitos adversos. Londrina, 2011.
BANDEIRA, V.A.C. et al. Riscos relacionados ao uso prolongado de inibidores da bomba de prótons: uma revisão. XVIII Jornada de Pesquisa, Unijui, 2013.
BOVO, F. et al. Atenção Farmacêutica: papel do farmacêutico na promoção da saúde. Biosaúde, Londrina, v. 11, n. 1, p. 43-56, jan./jun. 2009.
BRAGA, M.P. et al. Inibidores da bomba de prótons: Revisão e análise farmacoeconômica. Saúde (Santa Maria), Ahead of Print, v.37, n.2, 2011.
BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Uso racional de medicamentos: temas selecionados. Série A.
Normas e Manuais Técnicos. Brasília: Ministério da Saúde, 2012.
15 FABREGAS, B.C. et al. Deficiência de vitamina B12 e transtorno depressivo refratário. Minas Gerais, Hospital das Clinicas, Serviço de Neurologia, Unidade de Neuropsiquiatria, Belo Horizonte, 2011.
FARRELL, B. et al. Deprescribing proton pump inhibitors. Canadian Family Physician, Le Médecin de famille Canadien, Vol 63, 2017.
FERREIRA, M.R.N; NOBREZA, N.D; SOUSA, J.A. Estudo comparativo dos inibidores da bomba de prótons no tratamento de úlceras gástricas induzidas por etanol. Rev. Interd. v. 9, n. 4, 2016.
HENRY, M.A.C.A; Diagnóstico e tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, ABCD,Arq Bras Cir Dig, 2014.
HOEFLER, R.; LEITE, B.F. Segurança do uso contínuo de inibidores da bomba de prótons. Centro Brasileiro de Informações sobre Medicamentos, Brasília, n.1 e 2, jan./abr. 2009.
JANEBRO, D, I. et al. Problemas Relacionados aos Medicamentos (PRM’s) em Pacientes Pediátricos de um Hospital no Município de Campina Grande, Paraíba, Brasil, Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm, (2008).
LIMA, A.P.V; NETO FILHO, M.A. Efeitos em longo prazo de inibidores da bomba de prótons., Brazilian Journal of Surgery and Clinical Research – BJSCR, Vol.5, n.3, 2014.
MENDES, F.D.M. Proposta para a diminuição do uso excessivo e inadequado do Omeprazol no Município de Cajuri. Conselheiro Lafaiete, Minas Gerais, 2014.
MENEGASSI, V.S. et al. Prevalência de alterações proliferativas gástricas em pacientes com uso crônico de inibidores de bomba de prótons. Arquivo Brasileiro de Cirurgia Digestiva, Curitiba, n. 23, 2010.
16 SECRETARIA MUNICIPAL DE SAUDE DE SÃO PAULO – CENTRO DE INFORMACAO SOBRE MEDICAMENTOS. Uso racional do omeprazol. Alerta Terapêutico, São Paulo, Jun, 2009. Disponível em:
http://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/assist enciafarmaceutica/omeprazol.pdf Acesso em: 17 jun 2018.
SOUZA, I.K.F. et al. Análise qualitativa das alterações anatomopatológicas na mucosa gástrica decorrentes da terapêutica prolongada com inibidores da bomba de prótons: estudos experimentais x estudos clínicos. ABCD Arq Bras Cir Dig, 2013.
VIANNA, C. J. C. et al. Avaliação das prescrições contendo omeprazol e associações na farmácia pública de Governador Valadares. Governador Valadares. 2010.
YANAGIHARA, G.R. et al. Efeitos da administração em longo prazo do omeprazol sobre a densidade mineral óssea e as propriedades mecânicas do osso. Revista Brasileira de Ortopedia, Elsevier, 2014.
WANNMACHER, L. Inibidores da bomba de prótons: indicações racionais.
Uso Racional de Medicamentos, Vol.2, n.1, Brasília, 2004.
