Modelos de neoplasia humana: neoplasias do sistema linfóide

(1)

Rui Henrique

Servi ServiServi

Serviçççço de Anatomia Patolo de Anatomia Patolo de Anatomia Patolóo de Anatomia Patológica e Centro de Investigaóógica e Centro de Investigagica e Centro de Investigagica e Centro de Investigaççççãoãoãoão Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P. Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P. Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P. Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, E.P.E.E.E.E.

& & & & Departamento de Patologia e Imunologia Molecular Departamento de Patologia e Imunologia MolecularDepartamento de Patologia e Imunologia Molecular Departamento de Patologia e Imunologia Molecular

Instituto de Ciências Biom Instituto de Ciências Biom Instituto de Ciências Biom

Instituto de Ciências Bioméééédicas Abel Salazardicas Abel Salazardicas Abel Salazardicas Abel Salazar Universidade do Porto Universidade do Porto Universidade do Porto Universidade do Porto

Modelos de neoplasia humana:

neoplasias do sistema linfóide

A caracterização das neoplasias do sistema

hemolinfopoiético constitui um desafio

devido:

◦

Grande variedade de tipos de neoplasia

◦

Grande diversidade morfológica

◦

Dificuldades de interpretação da natureza e origem

das neoplasias e sua relação com os componentes

normais

(2)

Definição de “linfoma”

Neoplasia maligna de células derivadas do

sistema linfóide com localização predominante

nos gânglios linfáticos ou outros locais

extra-medulares

Definição de “leucemia”

Neoplasia maligna de células derivadas dos

sistemas linfóide ou hematopoiético, com

localização predominante na medula óssea, com

ou sem células neoplásicas no sangue periférico

(3)

5 Tumores dos sistemas hematopoiético e linfóide Neoplasias do sistema hematopoiético Neoplasias do sistema linfóide Neoplasias de células histiocíticas e dendríticas Mastocitose Linfomas

Não-Hodgkin Linfomas de Hodgkin

On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen.

Medico-Chirurgical Transactions, 17, 1832, 68–114.

1832 - Thomas Hodgkin

descreve 6 doentes com

“doença das glândulas

absorventes”, que em 1865

foi redescoberta pelo Dr.

Samuel Wilks, recebendo a

designação de “Doença de

Hodgkin”

(4)

7 Linfomas e leucemias linfóides Neoplasias linfóides de células B Neoplasias linfóides de células T e NK Linfoma de Hodgkin Neoplasias de células precursoras Neoplasias de células maduras Neoplasias de células precursoras Neoplasias de células maduras Linfoma de Hodgkin predomínio linfocítico Linfoma de Hodgkin Clássico

Linfoma caracterizado por:

Envolvimento ganglionar frequente (região cervical)

e quase exclusivo

Predomínio em adultos jovens

Células de Reed-Sternberg e suas variantes

rodeadas por células inflamatórias (linfócitos T,

eosinófilos, plasmócitos, histiócitos)

(5)

9

(6)

Durante muito tempo foi defendida uma

origem não-linfóide

Foi, contudo, demonstrado que em 99%

dos casos tem origem em células linfóides B

e nos restantes 1% em células linfóides T

A micromanipulação de células RS isoladas

permitiu provar a sua monoclonalidade e

origem linfóide

11

Constituem um grupo muito heterogéneo de

neoplasias linfóides

Afectam diversos grupos etários

Envolvimento ganglionar e frequentemente

extra-ganglionar

(7)

Características epidemiológicas

Maior incidência nos países desenvolvidos, com

incremento de 50% em 2 décadas

Grande variabilidade geográfica de acordo com o

subtipo

As localizações extraganglionares têm aumentado

mais que as ganglionares

A incidência dos subtipos agressivos tem

aumentado mais que a dos subtipos indolentes

13

Agentes biológicos

Vírus

Vírus de Epstein-Barr (EBV)

Vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV)

Vírus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1)

Herpesvírus humano tipo 8 (HHV8)

Bactérias

Helicobacter pylori

Borrelia burgdorferii

(8)

Agentes ambientais

Factores ocupacionais

Pesticidas

Tintas do cabelo

Radiações ionizantes

Factores dietéticos

15

Situações patológicas

Imunodeficiência primária

Imunodeficiência secundária

Doenças autoimunes

Fármacos

Esteróides

Quimioterápicos

(9)

Um determinado clone celular deve

demonstrar uma vantagem proliferativa,

relativamente às restantes populações

celulares:

◦

Maior taxa de proliferação

◦

Menor taxa de apoptose

17

Crescimento tumoral

Nas células linfóides, a clonalidade é, genericamente,

considerada uma característica distintiva de

malignidade

Pode ser determinada através da avaliação dos

receptores específicos de linhagem B (BCR) ou T (TCR)

Os métodos de avaliação incidem sobre:

◦ Genes codificadores dos receptores (PCR, Southern blotting)

◦ mRNA transcrito dos mesmos genes (hibridação

in situ

)

◦ Proteínas dos receptores (imunocitoquímica, citometria de

(10)

19 Célula B Célula T IgH IgL IgH IgL R C T αααα R C T ββββ C D 3 ε ε ε ε C D 3 δ δ δ δ C D 3 ε ε ε ε C D 3 γγγγ C D 3 ζζζζ C D 3 ζζζζ C C C C C C C C C C V V V V V V C D 7 9 a C D 7 9 a C D 7 9 b C D 7 9 b V1 V2 Vn D1 D2 Dn J1 J2 Jn C1 Cn 5’ _3’ Configuração germinal V1 V2 Vn D1 D2 J2 Jn C1 Cn V1 V2 V3D2J2 Jn C1 Cn Rearranjo DJ Rearranjo VDJ RNAm

(11)

21

RAG-1/2 AID

Medula óssea e fígado fetal Centros germinativos

(12)

(13)

t(14;18)(q32;q21)

◦

Detectável em 80-90% dos casos

◦

Conduz à justaposição do gene

BCL-2

com o gene

Ig

H, colocando-o sob o controlo deste promotor

◦

Resulta em sobre-expressão da proteína BCL-2,

com efeitos anti-apoptóticos e bloqueadores do

ciclo celular

◦

Ocorre durante o processo de recombinação V(D)J

25

A t(14;18)(q32;q21)

t(14;18)(q32;q21)

t(14;18)(q32;q21) é uma alteração “necessária”

t(14;18)(q32;q21)

mas não “suficiente” no processo de linfomagénese:

◦

Em 30-60% dos indivíduos saudáveis são

detectáveis linfócitos portadores desta

translocação (1-200 / 10

6

₎

◦

Surge em células B precoces da medula óssea

◦

Associa-se com a idade, exposição a pesticidas e

etnicidade

◦

Contudo, não foi, ainda, estabelecida uma

associação definitiva entre a presença destas

células e o desenvolvimento de linfoma folicular

(14)

27 Bende et al., 2007

No contexto da classificação actual, o

diagnóstico de linfoma baseia-se nos

seguintes parâmetros:

Características clínicas e imagiológicas

Morfologia microscópica

Imunofenótipo

Genética

(15)

Leucemia / Linfoma LinfoblLeucemia / Linfoma LinfoblLeucemia / Linfoma LinfobláLeucemia / Linfoma Linfoblááástico de cstico de céstico de cstico de cééélulas precursoras Blulas precursoras Blulas precursoras Blulas precursoras B Leucemia linfocLeucemia linfocLeucemia linfocíííítica crLeucemia linfoctica crtica crtica cróóónica/linfoma linfocónica/linfoma linfocíííítico de peq. cnica/linfoma linfocnica/linfoma linfoctico de peq. ctico de peq. ctico de peq. céééélulaslulaslulaslulas Leucemia prolinfocLeucemia prolinfocLeucemia prolinfocLeucemia prolinfocíííítica de ctica de ctica de cética de céélulas Bélulas Blulas Blulas B

Linfoma linfoplasmacLinfoma linfoplasmacLinfoma linfoplasmacLinfoma linfoplasmacííííticoticoticotico

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de céLinfoma de céélulas B da zona marginal, de tipo esplélulas B da zona marginal, de tipo esplélulas B da zona marginal, de tipo espllulas B da zona marginal, de tipo espléénicoéniconiconico Leucemia de cLeucemia de cLeucemia de cLeucemia de céééélulas em cabeleira (lulas em cabeleira (lulas em cabeleira (lulas em cabeleira (““““hairy cell leukemiahairy cell leukemiahairy cell leukemia””””))))hairy cell leukemia Neoplasias de plasmNeoplasias de plasmNeoplasias de plasmóNeoplasias de plasmóóócitos (Mieloma mcitos (Mieloma múcitos (Mieloma mcitos (Mieloma múúltiplo, plasmacitoma últiplo, plasmacitoma ltiplo, plasmacitoma ltiplo, plasmacitoma

ó ó ó

ósseo, plasmacitoma extrasseo, plasmacitoma extrasseo, plasmacitoma extrasseo, plasmacitoma extra----óóósseo)ósseo)sseo)sseo)

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de cLinfoma de cééélulas B da zona marginal extraganglionar, de tipo élulas B da zona marginal extraganglionar, de tipo lulas B da zona marginal extraganglionar, de tipo lulas B da zona marginal extraganglionar, de tipo MALT

MALT MALT MALT

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de céLinfoma de céélulas B da zona marginal, primélulas B da zona marginal, primálulas B da zona marginal, primlulas B da zona marginal, primááário ganglionarrio ganglionarrio ganglionarrio ganglionar Linfoma folicularLinfoma folicularLinfoma folicularLinfoma folicular

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de cLinfoma de cééélulas do mantoélulas do mantolulas do mantolulas do manto Linfoma difuso de grandes cLinfoma difuso de grandes cLinfoma difuso de grandes cLinfoma difuso de grandes cééélulas Bélulas Blulas Blulas B

Linfoma de grandes cLinfoma de grandes cLinfoma de grandes céLinfoma de grandes céélulas B, primélulas B, primlulas B, primlulas B, primáário mediastáário mediastrio mediastíííínico (trio mediastnico (tnico (tíííímico)nico (tmico)mico)mico) Linfoma intravascular de grandes cLinfoma intravascular de grandes cLinfoma intravascular de grandes cLinfoma intravascular de grandes céééélulas Blulas Blulas Blulas B

Linfoma primLinfoma primLinfoma primLinfoma primáááário das efusõesrio das efusõesrio das efusõesrio das efusões Linfoma/leucemia de BurkittLinfoma/leucemia de BurkittLinfoma/leucemia de BurkittLinfoma/leucemia de Burkitt …………....

29

Leucemia / Linfoma linfoblLeucemia / Linfoma linfoblLeucemia / Linfoma linfobláLeucemia / Linfoma linfoblááástico de cstico de céstico de cstico de cééélulas precursoras Tlulas precursoras Tlulas precursoras Tlulas precursoras T

Leucemia prolinfocLeucemia prolinfocLeucemia prolinfocLeucemia prolinfocíííítica de ctica de ctica de cética de cééélulas Tlulas Tlulas Tlulas T

Leucemia linfocLeucemia linfocLeucemia linfocLeucemia linfocíííítica de grandes ctica de grandes ctica de grandes cética de grandes cééélulas T granulareslulas T granulareslulas T granulareslulas T granulares

Leucemia agressiva de cLeucemia agressiva de cLeucemia agressiva de cLeucemia agressiva de céééélulas NKlulas NKlulas NKlulas NK

Leucemia/linfoma de cLeucemia/linfoma de cLeucemia/linfoma de cLeucemia/linfoma de céééélulas T do adultolulas T do adultolulas T do adultolulas T do adulto

Linfoma extraganglionar de cLinfoma extraganglionar de cLinfoma extraganglionar de cLinfoma extraganglionar de céééélulas T/NK tipo nasallulas T/NK tipo nasallulas T/NK tipo nasallulas T/NK tipo nasal

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de céLinfoma de céélulas T tipo enteropélulas T tipo enteropálulas T tipo enteroplulas T tipo enteropááticoáticoticotico

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de céLinfoma de céélulas T hepatoesplélulas T hepatoesplélulas T hepatoespllulas T hepatoespléénico énico nico nico

Linfoma cLinfoma cLinfoma cLinfoma céééélulas T subcutâneo panicullulas T subcutâneo panicullulas T subcutâneo panicullulas T subcutâneo paniculííííticoticoticotico

Micose fungMicose fungMicose fungMicose fungóóóide / Sóide / Side / Sííííndrome de Sezaryide / Sndrome de Sezaryndrome de Sezaryndrome de Sezary

Linfoma anaplLinfoma anaplLinfoma anapláLinfoma anaplááásico de grandes csico de grandes csico de grandes csico de grandes céélulas T, priméélulas T, primlulas T, primálulas T, primááário cutâneorio cutâneorio cutâneorio cutâneo

Linfoma perifLinfoma perifLinfoma periféLinfoma perifééérico de crico de cérico de crico de cééélulas T, de tipo não especificadolulas T, de tipo não especificadolulas T, de tipo não especificadolulas T, de tipo não especificado

Linfoma de cLinfoma de cLinfoma de céLinfoma de céélulas T angioimunoblélulas T angioimunoblálulas T angioimunobllulas T angioimunoblááásticosticosticostico

Linfoma anaplLinfoma anaplLinfoma anapláLinfoma anaplááásico de grandes csico de grandes césico de grandes csico de grandes céélulas T, ALK+élulas T, ALK+lulas T, ALK+lulas T, ALK+

Linfoma anaplLinfoma anaplLinfoma anaplLinfoma anapláááásico de grandes csico de grandes césico de grandes csico de grandes céélulas T, ALKélulas T, ALKlulas T, ALK-lulas T, ALK--

(16)

Em função da história natural, os linfomas

Não-Hodgkin podem ser subdivididos,

para efeitos práticos, em 2 grandes

grupos:

Linfomas de curso clínico indolente

Linfomas de curso clínico agressivo

31

Em regra, os linfomas indolentes respondem

pior aos esquemas terapêuticos, que não

chegam a afectar a sua história natural

Os linfomas agressivos são potencialmente

“curáveis” pois tendem a responder a esquemas

de poliquimioterapia

(17)

Linfoma folicular

Linfoma linfocítico de pequenas células

Linfoma linfoplasmacítico

Linfoma de células da zona marginal

Micose fungóide

(18)

Linfoma de Burkitt

Linfoma linfoblástico

Linfoma difuso de grandes células B

Linfoma anaplásico de grandes células

Linfoma de células T do adulto

Linfoma de células T/NK de tipo nasal

(19)

Padrões morfológicos dos processos linfoproliferativos

Nodular Difuso Arquitectura

global

Sinusoidal "starry sky" Padrões adicionais

Pequena Intermédia Grande Tamanho

da célula Parâmetro

morfológico

(20)

39

Marcadores de linhagem B

CD20

CD20, CD79

CD20

CD79

CD79, CD19, CD10

CD10

CD10, CD21, CD22, CD23

CD23

CD23,

CD23

CD138, SIg, CIg, PAX5

CIg, PAX5

Marcadores de linhagem T

CD1, CD2

CD2

CD2, CD3

CD3

CD3, CD4

CD4

CD4, CD5

CD4

CD5

CD5, CD7, CD8

CD8

CD8, TCR

Marcadores NK

(21)

Marcadores associados a c

Marcadores associados a cé

é

élulas

lulas

precursoras

CD34, TdT

Marcadores não

Marcadores não-

-

-espec

-

espec

especííííficos de linhagem

espec

ficos de linhagem

CD15

CD15, CD30

CD30

CD30, CD43

CD43

Marcadores associados a variantes de LNH

BCL

BCL-

-

-1

1

1 1, BCL

BCL

BCL-

BCL

-

-2

2, BCL

2

2 BCL

BCL

BCL-

-

-6

6, BCL

6

6 BCL

BCL

BCL-

-

-10, MUM1, ALK

-

10, MUM1, ALK

41

CLL LPL

FCL

MCL MZL HCL

CD5

+

-

+

-

CD10

-

+

-

CD23

++

-

-/+

-

CD43

+

-/+

-

+

-/+

-

CD103

-

++

Bcl-1

-

++

-

+/-

Bcl-2

+/-

+

+/-

Painel de diagnóstico diferencial de linfomas de células B pequenas

(22)

43

(23)

Gene

Translocação

Linfoma

API2

_t(11;18)

_MZL-MALT

BCL1

_t(11;14)

_MCL

BCL2

_t(14;18)

_{FCL, DLBC}

BCL6

_t(3;v)

_DLBC

BCL10

_t(1;14)

_MZL-MALT

LYT10

_t(10;14)

_CTCL

45

Gene

Translocação

Linfoma

MYC

_t(8;14)

t(2;8)

t(8;22)

Burkitt

NPM-ALK

_t(2;5)

_ALCL

PAX5

_t(9;14)

_LPL

E2A-PBX1

_t(1;19)

_ALL

(24)

Linfoma = neoplasia de células linfóides

Linfoma

vs

. leucemia

Linfoma de Hodgkin

vs

. linfoma Não-Hodgkin

Factores de risco

Critérios de classificação

Importância da classificação

O futuro...

47

Importância

clínica da

determinação

do perfil

molecular das

neoplasias

linfóides:

Diagnóstico

Terapêutica

Prognóstico