O que é HAC? Hiperadrenocorticismo em cães: diagnóstico e tratamento. Fisiologia glândula adrenal. Tipos de HAC 01/10/2013

“Hiperadrenocorticismo em

cães: diagnóstico e tratamento”

Profa. Mestre Leila Taranti

Veterinária da equipe NAYA Endocrinologia & VESP Docente Fundação Municipal de Ensino Superior de

Bragança Paulista (FESB)

leilataranti@gmail.com

1

O que é HAC?

HAC resulta da produção ou administração crônica de glicocorticóides, levando a

alterações clinicas e bioquímicas.

2

Fisiologia glândula adrenal

3

Regulação e liberação dos glicocorticóides

http://bioquimicadoscorticoides.blogspot.com.br/2009_11_01_archive.html 4 Hormônio liberador de corticotropina Hormônio adrenocorticotrópico glicococorticóides

Tipos de HAC

• HACAD : 10 – 15% • HACHD: 85-90%

• HAC iatrogênico – oral, tópico, inalado

• HAC atípico

• HAC Food Dependent: pós alimentação – horm TGI- podem ativar receptores adrenais

• HAC ectópico: neo produz subst ACTH like

5

Qual a origem do

hiperadrenocorticismo?

Tumor adrenal

Tumor hipófise iatrogênico

Excesso cortisol exógeno

Epidemiologia

• Predisposição racial Poodle Teckel Beagle Labrador Maltês Yorkshire Boxer 7 8

Não adianta disfarçar....vc ainda é um

Poodle!!!!!

9

Epidemiologia

• Predisposição etária:

HAC hipofisário: 7-9 anos (2-16 anos) HAC adrenocortical: 11-12 anos ( 6-16 anos)

• Predisposição sexual Fêmeas – 60% dos casos

10

Manifestações clínicas

• Poliúria

• Polidipsia

• Polifagia

• Abdomem abaulado (flacidez mm + obesidade viceral) • Obesidade visceral • Obesidade

Manifestações clínicas

• Hepatomegalia • Taquipnéia • Alopecia • Atrofia cutânea • Calcinose cutânea • Telangiectasia

• Infecção urinária recorrente

Fonte: arquivo pessoal 13 Fonte: arquivo pessoal 14

15

O que posso encontrar

nos exames

complementares????

Toby, Poodle, macho, 9a

16

• Glicemia: 130mg/dL (ref. até 99)

• Densidade urinária: 1014 (ref. >1020)

• Pressão arterial: 185 mmHg (até 150)

• Colesterol: 414 (ref. 135-270)

• Triglicérides: 486 (ref. até 100)

• Alt: 174 (ref. até 102)

• FA: 3940 U/l (ref. 20-156)

Toby, Poodle, macho, 9a

17

FA óssea – cães em crescimento FA hepática – cães adultos

FA corticosteróide – 10 a 30% da FA de adultos normais

HAC – 80% da FA

18

Exames complementares

• Ultrassonografia

Fígado

Adrenal – tamanho variável conforme porte animal

1 adrenal aumentada (assimétrica, irregular) – neoplasia

Ambas adrenais aumentadas – HAC hipofisário

19

Ultrassonografia: tamanho normal adrenais

(avaliação polo caudal)

20

Peso animal GAD GAE

< 5 kg 0,53 0,47

6-10 kg 0,54 0,54

11-20 kg 0,58 0,62

>20 kg 0,75 0,71

Diagnóstico

oRelação cortisol/creatinina urinária

oCortisol basal

oTeste de supressão com a dexametasona

oBaixa dose

oAlta dose

oTeste de estimulação com ACTH

oACTH endógeno oPainel androgênico 21

Diagnóstico: relação

cortisol/creatinina urinária

Técnica: RIE

Teste não diferencia HAC adrenal do hipofisário Indicado para descartar HAC

Falsos positivos:

Relação aumentada: HAC ou qq doença que leve a PU/PD.

22

Diagnóstico: cortisol basal

Técnica: RIE

Sem significado diagnóstico!!!! Falso positivo:

Estresse, doenças crônicas, uso de: hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona e metilprednisolona (reação cruzada em ensaios)

Falso negativo:

Administração crônica de glicocorticóides

Congelamento/descongelamento, hemólise, lipemia: não alteram as concentrações de cortisol.

Diagnóstico: teste de supressão com

dexametasona

Técnica: RIE

1º escolha para diagn de HAC endógeno! HACAD.

Sensibilidade: 85-100% (até 15% resultado neg em animal + )

Falso negativo: doença recente

Especificidade: 73% (27% resultado + em animal s/ doença)

Falso positivo (5%): Estresse agudo

Doenças graves não adrenais

Uso de fenobarbital - depuração dexa – não suprime adrenal!

Diagnóstico: teste de supressão com

dexametasona baixa dose

Coletar cortisol basal

Aplicar dexametasona:

Dose:

Cão: 0,01mg/kg/iv Gato: 0,1 mg/kg/iv

Coletar cortisol após 4h e 8h

25

Diagnóstico: teste de supressão com

dexametasona baixa dose

• Como interpretar? Cortisol 8h pós dexa:

≥ 1,4 µg/dL = Hipercortisolismo endógeno (HAC hipofisário ou adrenal) < 1,0 µg/dL = normal

1,0 à 1,4 µg/dL = sob suspeita!!!!

26

Cortisol 4h pós dexa:

Supressão cortisol 4h pós dexa < 1,4 µg/dL cortisol 4h < 50% do cortisol basal

Ausência de supressão: 100% dos casos HAC adrenal 40% dos casos HAC hipofisário

27

cortisol 4h pós dexa > 1,4 µg/dL – adrenal ou hipófisário cortisol 4h pós dexa < 1,4 µg/dL - hipofisário

Diagnóstico: teste de supressão com

dexametasona baixa dose

Diagnóstico: teste de estimulação

_{com ACTH}

• Indicações:

Diferencia HAC iatrogênico de HAC natural Não diferencia HAC adrenal do hipofisário

Confirmação de diagnóstico de hipoadrenocorticismo Monitorar tratamento HAC

28

Diagnóstico: teste de estimulação

com ACTH

• Teste de estimulação com ACTH

Especificidade: 82-91% (9-18% + em animal s/doença) Sensibilidade: 60-85% (15-40% neg em animal +)

Falso negativo:

Adrenais no HAC sofre dessensibilização pelo estímulo crônico do ACTH.

29

Baixa sensibilidade! Não pode ser usado para descartar a doença!

Diagnóstico: teste de estimulação

com ACTH

• Como é feito????

Coletar cortisol basal

Administrar 5 µg/kg/IV de ACTH sintético (Synacthen®

250µg/ml) - 0,02ml/Kg Coletar cortisol após 60min

Em gatos: 125 µg/gato/IV Coletar cortisol após 60 e 90min

PÓS ACTH DIAGNÓSTICO > 22 µg/dL HAC ENDÓGENO 17 µg/dL à 21 µg/dL SUSPEITO 5 – 16 µg/dL Normal < 5 µg/dL HAC IATROGÊNICO < 2 µg/dL HIPOADRENO 31

Diagnóstico: teste de estimulação com

ACTH – interpretação do resultado

_{ACTH ou supressão com dexametasona?}

Quando escolher teste estimulação com

ESTIMULAÇÃO ACTH SUPRESSÃO DEXAMETASONA

HAC IATROGÊNICO NEOPLASIA ADRENAL

HIPOADRENOCORTICISMO

DIABETES MELLITUS

MONITORIZAÇÃO HAC

USO FENOBARBITAL

32

Diagnóstico: diferenciar HAC adrenal

do hipofisário

Determinação de ACTH endógeno

Amostra muito instável – rápido processamento

Valores > 15pg/ml – HAC hipófise-dependente Valores < 10pg/ml – HAC adrenal-dependente

33

Diagnóstico: painel androgênico

• Indicações:

HAC atípico Alopecia X

Identificar se macho ou fêmea, castrado ou não

• O que ele dosa? Aldosterona Androstenediona 17 – OHP Progesterona Cortisol Estradiol testosterona 34 Basal e pós ACTH

Tratamento

• Cetoconazol • L- deprinil • Mitotano (op’DDD) • Trilostano • Adrenalectomia

Tratamento: Cetoconazol

Inibidor da esteroidogênese 25% animais não respondem ao ttt 25% animais não toleram a medicação

1º semana 5 mg/Kg/dia 2º semana 10 mg/Kg/dia

Tratamento: L-Deprinil

Inibidor da monoamina oxidase – controle ACTH

Medicamento de eleição em humanos Pq não é eficaz em cães???

37

Tratamento: Mitotano

op’DDD (inseticida DDT) Lisodren®500 mg

Quimioterápico: tropismo pela glândula adrenal

Efeito citotóxico sobre córtex adrenal: necrose e atrofia

Necrose seletiva e não seletiva Zona glomerulosa (aldosterona!!!)

38

Tratamento: Mitotano

• INDUÇÃO:

25mg/kg/bid com alimentos gordurosos Durante quanto tempo?????

Até animal diminuir apetite e/ou sede, tenha vômito e/ou diarréia e/ou apatia

7-10 dias....

39

Tratamento: Mitotano

• INDUÇÃO:

Monitorização intensiva! Proprietário deve ser cuidadoso

Indução inadequada compromete a fase de manutenção

Intolerância ao mitotano: geralmente nos primeiros 3 dias – vômitos!

40

Tratamento: Mitotano

• INDUÇÃO:

Após 5-7 dias de indução- diminuiu apetite, sede, vomito, diarréia....

Fazer teste de estimulação com ACTH (pós ACTH):

CORTISOL > 5 µg/dL CORTISOL 2-5 µg/dL CORTISOL< 2 µg/dL

Manter indução Repetir teste em 7 dias

Pausa de 7 dias Iniciar manutenção Suplementar prednisona Na e K : Suplementar fludro 41

Tratamento: Mitotano

• Mitotano – MANUTENÇÃO 25mg/Kg/bid - 1x semana

Início 7 dias após término da indução Controle em 30 dias: teste de estimulação ACTH

Ideal pós-ACTH: 2,0 à 5,0 µg/dL

Tratamento: Mitotano

• Mitotano – MANUTENÇÃO

• Teste estimulação com ACTH após 30 dias:

Cortisol < 2 µg/dL Cortisol 2-5 µg/dL Cortisol 5-17 µg/dL Cortisol > 17 µg/dL Hipoadreno parcial ou ins. adrenal Manter dose Repetir teste em 2 meses para 75mg/Kg/ semana. Repete teste em 2m Reinduzir! Repetir teste em 10d 43 • Trilostane • Vetoryl®, Modrenal®

inibidor da enzima 3-Beta-hidroxiesteróide desidrogenase Inibe a conversão da pregnenolona em progesterona Tratamento mais seguro para HAC

Dose:

0,5 - 3mg/kg/BID – junto com comida! 2 – 6mg/kg/SID (inicia com 2-3mg/kg) Tb pode causar intolerância

44

Tratamento: Trilostano

45

Tratamento: Trilostano

• Trilostano: CORTISOL ALDOSTERONA ANDRÓGENOS 46

Tratamento: Trilostano

• Trilostano Uso contínuo!

Após iniciar ttt, realiza teste estimulação com ACTH em 30 dias.

Se não mudar dose, repete teste a cada 60 dias Se mudar dose, repete em 30 dias

Tratamento: Trilostano

• Trilostano Efeitos colaterais: Sintomas gastroentéricos Fármaco? Hipocortisolismo?

Tratamento: Trilostano

• Monitorização

Teste de estimulação com ACTH 3 h após a administração do trilostano

49

Tratamento: Trilostano

• Como realizar o teste de monitorização do tratamento?

8h – trilostano

11h – coleta cortisol basal + aplicação ACTH 12h – coleta cortisol pós-ACTH

MITOTANO: qq horário do dia!

50

Tratamento: Trilostano

• Manutenção do ttt com Trilostano

• Pós ACTH Cortisol < 2 µg/dL Cortisol 2-5 µg/dL Cortisol > 5 µg/dL Hipoadreno parcial ou ins. adrenal Manter dose Repetir teste em 2 meses dose Repete teste em 30d 51

Monitorando o tratamento

• Teste estimulação com ACTH

• Na e K • Glicemia • Colesterol • Triglicérides • Urina • Ultrassonografia abdominal • PA!!!!! 52

Tratamento: Adrenalectomia

indicação: neoplasia adrenal profissional experiente

ACTH endogeno/tomografia crânio Tomografia abdominal pré-cirúrgica

Localização massa Aderência grandes vasos

53

Complicações do HAC

• Hipertensão • Diabetes mellitus • Cetoacidose diabética • Pielonefrite/ glomerulopatias

• Calculos de oxalato de cálcio

• ICC – secundário a hipertensão

• Sinais do SNC: macrotumor hipofisário

• Pancreatite – secundário a hiperlipidemia

• Tromboembolismo hemorragia intra ocular descolamento de retina

Meus casos complicados...

55

Caso clínico: Dolly, Labrador,

fêmea, 11 anos

Caso clínico: Dolly, Labrador,

fêmea, 11 anos

Caso clínico: Dolly, Labrador,

fêmea, 11 anos

• Apatia há 10 dias, anorexia há 2 dias, êmese

–Pressão arterial: 85 mmHg (ref. 120mmHg)

–Colesterol: 294 (ref. até 270)

–Creat: 0,9 (ref. 0.5-1.4) / uréia: 61 (ref. 21-60)

–Hg – sem alterações

• Exame físico: t. 38,4°C; hidratação normal

• Teste de estimulação com ACTH:

–Cortisol basal: 0,41

–Cortisol pós ACTH: 0,69 (ref. < 2 = hipoadreno!!!!)

• O que fazer????

Caso clínico: Dolly, Labrador,

fêmea, 11 anos

ANIMAL DIABÉTICO!!!!!!

• Aplicação insulina: não era constante devido a anorexia! Estava sem insulina há mais de 12 horas.... 17U /13U NPH, quando comia...

• Glicemia: 384mg/dL – CAD????

• Beta-hidroxibutirato: 0,6

Caso clínico: Dolly, Labrador,

fêmea, 11 anos

O que foi feito?

• Indicado:

–Fluidoterapia NaCl 0,9% iv

–Hidrocortisona- 5mg/kg/tid

–Prescrito: prednisolona 0,2mg/kg/sid

–NPH: 15U/BID

–Coletado sódio e potássio

Na: 128 K: 8

Relação Na/K: 16!!!!

O que foi feito?

• Prop. refere grande melhora do quadro.

• Prescrito fludrocortisona: 0,01mg/kg/bid

• Ajuste da dose da insulina: atualmente com 18U/bid NPH.