THEREZA CHRISTINA MONTEIRO DE LIMA NOGUEIRA
Im plicações com portam entais do
uso crônico de difenilhidantoína
Dissertação apresentada ao
Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo,
Departamento de Fisiologia e Farmacologia, para obtenção do título de Mestre.
SAO PAULO
FICHA CATALOGRÃFICA
(Preparada pela Biblioteca do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de Sao Paulo)
Nogueira, Thereza Christina Monteiro de Lima.
Implicações comportamentais do uso crônico de difenil hidantoína ' / Thereza Christina Monteiro de Lima No gueira. — Sao Paulo, 1979.
Bibliografia.
Dissertação (mestrado)— Instituto de Ciências Biomé dicas "da Universidade de Sao Paulo. Departamento de Fisiologia e Farmacologia.
Orientador: João Palermo Neto.
Unitermos: 1. Difenilhidantoína 2. Anticonvulsivan tes 3. Supersensibilidade 4. Convulsões 5. Plas ticidade neural
Ao
JOSE CA R L O S
Aos me u s pais
E D M U N D O E M E R I N A
Ori e n t a d o r
JOftO P A L E R M O NETO
Ao
GI L E S , H E L E N I C E E M A R T H A
A gradeço aos P r o f e s s o r D o u t o r F E R N A N D O V A R E L A DE C A R V A L H O P r o f e s s o r D o u t o r S É R G I O DE M O R A E S P r o f e s s o r D o u t o r F E R N A N D O S O GO RB SA N C H E S P r o f e s s o r a D o u t o r a P A U L I N A S A N N O M I Y A H E L E N I C E DE S O U Z A M A R I A M A R T H A B E R N A R D I M A R I A A N G É L I C A M O N T E I R O DE LIMA M A U R Í C I O PAK TS I N LIN L E D A M A R I A C U M M I N G S C H R I S T I A N O C U M M I N G S O A N I C E M A R I A PI RE S EL Z A A T H A N Â Z I O B E R N A R D I N I
e a todos a q u e l e s que de uma fo r m a ou outra p a r t i c i p a r a m na r e a l i z a ç ã o de st e t r ab al ho .
A g r a d e ç o ao Prof. Dr. J O L I O DA M O T T A S I N G E R e aos e s t a g i á rios do I n s t i t u t o de M a t e m á t i c a e E s t a t í s t i c a da U n i v e r s i d a d e de São Paulo, pela c o o p e r a ç ã o na e l a b o r a ç ã o da a n á l i s e e s t a t í s t i c a d e s t e t r a b a l h o .
I
0 p r e s e n t e t r a b a l h o foi r e a l i z a d o nos L a b o r a t ó r i o s da Dis ci p l i n a da T e r a p ê u t i c a C l í n i c a do D e p a r t a m e n t o de P a t o l o g i a e Clí
nica M é d i c a s da F a c u l d a d e de M e d i c i n a V e t e r i n á r i a e Z o o t e c n i a da U n i v e r s i d a d e de São Paulo.
Este t r a b a l h o re c e b e u ap o i o da F u n d a ç ã o de A m p a r o ã P e s q u ^ sa do E s t a d o de São Paulo, p r o c e s s o n9 77 /1 18 2, a qu e m a g r a d e c e m o s.
I N D l C E pãgs . 1 . I NTRODUÇÃO ... 1 2. O B J E T I V O S ... 18 3. M A T E R I A L E M É T O D O S 3.1. Animai s ... 20 3.2. D r o g a s ... 21 3.3. T r a t a m e n t o s ... 23 3.4. A p a r e l h o s 3.4.1. C a m p o - a b e r t o ... 25 3.4.2. Caixa de e s t i m u l a ç ã o a u d i o g ê n i c a ... 25 3.4.3. E s t i m u l a d o r de e l e t r o c h o q u e t r a n s c o r n e a l ... 25 3.4.4. Caixa para o b s e r v a ç ã o de c o n v u l s õ e s ... 26 3.5. D e l i n e a m e n t o e x p e r i m e n t a l 3.5.1 . E X P E R I M E N T O 1 ... 26 3.5.2. E X P E R I M E N T O 2 ... 29 3.5.3. E X P E R I M E N T O 3 ... 32 3.5.4. E X P E R I M E N T O 4 ... 33 3.5.5. E X P E R I M E N T O 5 ... 34 3.5.6. E X P E R I M E N T O 6 ... 35 3.5.7. E X P E R I M E N T O 7 ... 36 3.5.8. E X P E R I M E N T O 8 ... 37 3.6. A n á l i s e e s t a t í s t i c a 3.6.1. C a m p o - a b e r t o ... 38 3.6.2. C o n v u l s õ e s por som, e l e t r o c h o q u e t r a n s c o r n e a l m á x i m o e ã c i d o 3 - m e r c a p t o - p r o p i ô n i c o , peso c o r p or al e das g l â n d u l a s a d r e n a i s ... 42
3.6.3. C o n v u l s o e s por p e n t i 1e n o t e t r a z o l e p i c r o t o x i n a . 43 4. R E S U L T A D O S 4.1. E X P E R I M E N T O 1 ... ... 44 4.2. E X P E R I M E N T O 2 ... 67 4.3. E X P E R I M E N T O 3 ... 67 4.4. E X P E R I M E N T O 4 ... 73 4.5. E X P E R I M E N T O 5 ... 80 4.6. E X P E R I M E N T O 6 ... 83 4.7. E X P E R I M E N T O 7 ... 86 4.8. E X P E R I M E N T O 8 ... 8 8 5. D I S C U S S Ã O ... 91 6 . C O N C L U S O E S ... 110 7. R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Â F I C A S ... 112
I N T R O D U Ç Ã O
.A e p i l e p s i a é uma m a n i f e s t a ç ã o p a t o l ó g i c a do S i s t e m a N e r v o s o Central (SNC), que se c a r a c t e r i z a pela o c o £ r ê n c i a de cr ises, isto é, por d i s t ú r b i o s c r ô n i c o s e frequeji tes da c o n s c i i n c i a , a s s o c i a d a s ou não a c o n v u l s õ e s . Em sua tera p ê u t i c a são e m p r e g a d a s , c r o n i c a m e n t e , drogas e s p e c i f i c a s a n t^ convul s i v a n t e s ; de n t r e estas, a d i f e n i l h i d a n t o í n a . 0 uso crônico, de fo rm a a n á l o g a ao que ocor re com outras drogas psicotrõpicas,acarre_ ta a l t e r a ç õ e s de or d e m c o m p o r t a m e n t a l (TOMAN, 1970; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N ,1977). Essas a l t e r a ç õ e s c o m p o r t a m e n t a i s , as si m como os m e c a n i s m o s de ação dessas dr ogas, não f o r a m , a t é o m o m e n t o , e l u c ^ dados. De st e mo d o , o e s t u d o das mesmas, pode rá não sõ c o n d u z i r a um m e l h o r e n t e n d i m e n t o a c er ca dos m e c a n i s m o s de ação das drogas a n t i c o n v u l s i v a n t e s , e em e s p e ci al da d i f e n i l h i d a n t o í n a , como t a m b é m p r o p o r c i o n a r um e m p r e g o c l i n i c o que além de útil, seja s e g u r o .
A este re sp e i t o , a d i f e n i l h i d a n t o í n a (Di 1 ajri tin, f e n i t o í n a ; g e r a l m e n t e a b r e v i a d a como DPH) tem si d o emprega^ da a muitos anos no t r a t a m e n t o da e p i l e p s i a do tipo "g ra nd e mal " e "focal"(MERRITT & PU TN AM , 1938), sendo, na cl i n i c a m é d i c a , a droga de escolha para essas c o n v u l s õ e s .
Sua ação anti epi 1 epti ca í e x e r c i d a sem cau^ sar,em doses t e r a p ê u t i c a s , d e p r e s s ã o do SNC, e m b o r a e x i s t a m alg_u mas e v i d ê n c i a s de que possa ter e f i c á c i a como agen te t r a n q u i l ^ za n t e (F IN K & S W I N Y A R D , 1962 ; I D E S T R O M et alii, 1972). De fato, a DPH jã foi u t i l i z a d a com s u c e s s o em pa ci e n t e s p s i q u i á t r i c o s não e p i l é p t i c o s ( K A L I N O W S K Y , 1942; FR EY HA N, 1945). Atua, ao que pa r e c e , m o d i f i c a n d o o p a d r ã o das crises m á x i m a s (t ônico - clôni^ cas) i n d u z i d a s por e l e t r o c h o q u e s u p r a m ã x i m o em a n i m a i s , te nd o ação e s t a b i 1 i z a d o r a so b r e o p o te nc ia l l i mi ar da m e m b r a n a ne ur o nal , uma vez que a l t e r a a p e r m e a b i l i d a d e de st a ao sódi o, promc)
vendo, p r i n c i p a l m e n t e , a saída deste íon; por outro lado, altera t a m b é m a p e r m e a b i l i d a d e desta ao cálc io (WOODB UR Y & FINGL,1975). A s s i m a g i n d o , a DPH abole a fase tônica das c o n v u l s õ e s máximas, não e l e v a n d o o limiar nem a n t a g o n i z a n d o as c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s q u i mi ca me n te ; diminui as d e s c a r g a s mo n o e pol i s s i nápti cas , redjj zi nd o p r i m a r i a m e n t e o e s p a l h a m e n t o cortical da d e s c a r g a convul^ siva, a t r a v é s de um e f e i t o de r e du çã o na p o t e n c i a ç ã o p õ s - t e t a n ^ ca ( W O O D B U R Y & ES PL IN , 1959). A d e s c a r g a c o n v u l s i v a de um foco p r i m á r i o , no e n t a nt o, não é su p r i m i d a , bem como a p r o j e ç ã o do m e s m o no d i e n c é f a l o (M OR RE LL et alii, 1959). Este fato, parece ser s i g n i f i c a n t e ,p a r t i c u l a r m e n t e , p a r a sua ação cl ín ic a, uma vez que se c o r r e l a c i o n a p o s i t i v a m e n t e com a o b s e r v a ç ã o de que pa c i e n t e s em t e r a p i a com DPH tem c o m p l e t a r e m i s s ã o não so da con; v u l s ã o do tipo "g rande m a l " , c o m o ta m b é m de vários d i s t ú r b i o s con v u l s i v o s m e n o r e s , e x c e t o os do tipo " p e q u e n o mal"; a DPH não abole, no e n t a n t o , a aura sensor ia l e outros sina is p r o d o m i a i s ( W O O D B U R Y & KEMP , 1971 ) .
Em ad ição, tem sido e s p e c u l a d o que o efei to a n t i - e s p a l h a m e n t o seja r e s u l t a n t e de sua c a p a c i d a d e de b l o q u e a r a p o t e n c i a ç ã o p õ s - t e t a n i c a , i n i b i n d o o r e c r u t a m e n t o das cé lulas a d j a c e n t e s ao foco, não a f e t a n d o , no e n t a n t o , o mesmo; esta cji p a c i d a d e d e v e r - s e - i a a uma e s t i m u l a ç ã o da bomba s õ d i o - p o t a s s i o , a t r a v é s de uma ação na A T P a s e de m e m b r a n a , parte i n t e g r a n t e des^ ta bo m b a ( F E S T O F F & APPE L, 1968). Sem d ú v i d a , todos esses fato res e s t ã o i n t i m a m e n t e r e l a c i o n a d o s ao c o n h e c i d o e f e i t o da DPH em e s t a b i l i z a r m e m b r a n a s , p a r t i c u l a r m e n t e q u a n d o estas es t ã o hj[ pe re xc i tãvei s (W A R D , 1969 ; FR EE MA N & L I E T M A N , 1973; W O O D B U R Y & FINGL , 1975 ).
As m a n i f e s t a ç õ e s tõ xi ca s do uso c r ô n i c o de DPH tem si d o d o c u m e n t a d a s por vários au to re s. Seus e f e i t o s tõxj_ cos no S i s t e m a N e r v o s o P e r i f é r i c o , como h i p e r p l a s i a ge ngiva! e h i p e r t r i c o s e tem sido d e s c r i t o s (M ORREL et alii, 1958; N O R R I S
et alii, 1 964 ; L O V E L A C E & H O R W IT Z, 1 968; FR EE MA N & L I E T M A N , 1970 ; KUTT & LOUIS, 1 972 ; A N D R E W et alii, 1 974 ; J E A V ON S, 1 9 7 6 ) . Entre os p r i n c i p a i s e f e i t o s t ó xi co s cent ra is d e s t a c a m - s e os sinais v e s t i b u l o c u l a r e s , como n i s t a g m o , v e r t i g e m e d i p l o p i a ( TOMAN, 1 970 ; G A R R E T S O N , 1 972 ; PLAA, 1 975 ; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N , 1977); os d i s t ú r b i o s p o s t u r a i s , como atax ia e r i gi de z de d e s c e r e b r a ç ã o (T OM AN , 1970; PLAA, 1975; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N , 1977); as en c e f a l o p a t i a s (C U L V E R & V E R N A D A K I S , 1979 ), com m u d a n ç a s nos pa^ drões c o n v u l s i v o s e a u m e n t o na f r e q u ê n c i a de c o n v u l s õ e s (LEVY & F E N I C H E L , 1965 ; N I E R D E R M E Y E R et alii, 1970); al gu ma s mudan ças c o m p o r t a m e n t a i s , como c o n f u s ã o , a l u c i n a ç ã o e h i p e r a t i v i d a d e (TOMAN, 1970; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N , 1977); d i s t ú r b i o s de m o v i m e n t o s i n v o l u n t á r i o s , i n c l u i n d o não só a c o r e o a t e t o s e e as d i s c i n e s i a s o r o f a c i a i s , como t a m b é m as d i s c i n e s i a s ta rd ia s ou s í n d r o m e s b u c o - l i n g u o - m a s t i g a t õ r i a s , alem de outros d i s t ú r b i o s de m o v i m e n t o s , como d i s t o n i a s , h e m i b a l i s m o e c o n v u l s õ e s m i o c l õ ni ca s (SH U T T E W O R D et alii, 1974; C H A D W I C K et alii, 1976 ;ELLIOTT et alii, 1977 ; L U D H O R F & L U N D , 1977 ; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N 1977); f i n a l m e n t e > u m a d e p r e s s ã o geral do SNC le v a n d o 5 mo r t e , jã foi t a m b é m d e s c r i t a ( T E N C K H O F F et alii, 1968; PLAA, 1975).
As r e a ç õ e s i n d e s e j á v e i s de drog as que po£ s u e m p r o p r i e d a d e s p s i c o t r õ p i c a s no S i s t e m a N e r v o s o p o d e m m i m e t ^ zar os s i n a i s e s i n t o m a s de alguns síndromes n e u r o l ó g i c o s c o n h £ cidos. Elas p o d e m ser c a u s a d a s por q u a l q u e r r o m p i m e n t o na fuji ção n e u r o n a l norm al i n d u z i d o pela droga. D e n t r e es ta s re ações e n c o n t r a m o s com f r e q u ê n c i a os s í n d r o m e s e x t r a p i r a m i d a i s como d i s t o n i a , P a r k i n s o n i s m o , a c a t i s i a e d i s c i n e s i a t a r d i a , que po dem ser r e s u l t a n t e s de um d e s b a l a n ç o entre os s i s t e m a s c o l i n Í £ gi c o - d o p a m i n ê r g i c o , o que a l t e r a r i a a f u n ç ã o m o t o r a normal ( S O V N E R & Dl M A S C I O , 1978). Esse d e s b a l a n ç o por sua v e z , p o d e r i a ser d e c o r r e n t e de um f e n ô m e n o de su p e r s e n s i bi 1 i dade em um de:s ses s i s t e m a s , em p a r t i c u l a r , o dopami nérgi co ( K L A W A N S & RUBOVITS, 1972).
Embo ra essas e v i d ê n c i a s cl in ic as e experi_ m e n t a i s i n d i q u e m o d e s e n v o l v i m e n t o de um f e n ô m e n o de supersensi_ b i l i d a d e c e n t r a l , i n d u z i d o pela a d m i n i s t r a ç ã o p r o l o n g a d a de DPH, fato que pode ser de e x t r e m a i m p o r t â n c i a cl ínica, pouca impo_r tã ncia, na v e r d a d e , tem sido dada a estes e s t u d o s , apes ar dos v á ri os r e l a t o s de d i s t ú r b i o s n e u r o l ó g i c o s o b s e r v a d o s em pacieji tes e p i l é p t i c o s . De f a t o , u m a h i p e r c i n e s i a i n c o n t r o l ã v e l é um s i n t o m a f r e q ü e n t e do uso cr ô n i c o de DPH, que d e s a p a r e c e com a r e t i r a d a do t r a t a m e n t o ( S H U T T E W O R D et alii, 1974; C H A D W I C K et alii, 1976 ; E L L I O T T et a 1 i i , 1977; L U H D O R F & L U N D , 1977 ; RASMUSSEN & K R I S T E N S E N , 1977). Essa h i p e r c i n e s i a não é d i f e r e n c i a d a não sÕ d a q u e l a s que são i n du zi da s pelo uso c r ô n i c o de neurolêpticos, como das que o c o r r e m em pa ci e n t e s P a r k i n s o n i a n o s tr at ad os com L-DOPA. E m b o r a , o m e c a n i s m o at ra vé s do qual a DPH induz esse s í n d r o m e se j a ai nd a d e s c o n h e c i d o , pare ce razoável a s s u m i r uma e x p l i c a ç ã o p a t o - a n a t o m o - b i o q u í m i c a co mu m para esses síndromes. As s i m , é s e n s a t o a s s u m i r que se d e v a m ã d i s f u n ç ã o dos gâ nglios da base do c é r e b r o , uma vez que esses s í n d r o m e s es tã o clarameji te r e l a c i o n a d o s com uma su pe rs en si bi 1 i dade d e s e n v o l v i d a nos mes^ mos ( K L A W A N S & R U B O V I T S , 1972 ; KLAWANS,1973). Este fato pode ser ver d a d e i r o > u m a vez que K O K E N G E et alii (1965) d e m o n s t r a r a m ser a c o n c e n t r a ç ã o de DPH m a i o r nestes locais que nos h e m i s f é r i o s ce r e brais. Em ad i ç ã o , e x i s t e m al gu ma s e v i d ê n c i a s de que a DPH p£ de p o s s u i r p r o p r i e d a d e s farmacol õgi cas s e m e l h a n t e s ã dos neuno l é p t i c o s , uma vez que reduz a r e s p o s t a t e r a p ê u t i c a ã L - D O P A na d o e n ç a de P a r k i n s o n em ho mens, e inibe o ro d a r i n d u z i d o por ago ni s t a s d o p a m i n é r g i c o s em r o e d o r e s com lesões u n i l a t e r a i s n i g r ^ estriatais ( M E N D E Z et alii, 1975). Por o u t r o l a d o , i n i b e não sõ a e s t e r e o t i p i a p r o d u z i d a pela a p o m o r f i n a em ratos ( E L L I O T T et alii, 1977; DE LI M A & PA L E R M O NETO, 1979), como t a m b é m a a t i v ^ dade l o c o m o t o r a de c a m u n d o n g o s r e s e r p i n i z a d o s e t r a t a d o s com a p o m o r f i n a (ELL IO TT et alii, 1977). Estes ef e i t o s s u g e r e m para a DPH uma ação b l o q u e a d o r a de r e c e p t o r e s d o p a m i n é r g i c o s . Estudos
b i o q u í m i c o s , porém, nao tem c o n f i r m a d o essa açao ( E L L IO TT et alii , 19 77).
Em b o r a pa r e ç a razoável a s s u m i r que a DPH e x e r ç a a l g u m ( n s ) e f e i t o ( s ) nos s i s t em as d o p a m i n é r g i c o s centrais, a n a t u r e z a d e s s a( s) aç ão ( õ e s ) c o m p l e x a ( s ) e não foi (ram) es c l a r e c i d a ( s ) . A este re sp e i t o , sa b e - s e da e x i s t ê n c i a de dois ou mais tipos de r e c e p t o r e s d o p a m i n é r g i c o s ce n t r a i s (COS TA LL & NAYLOR, 1975; CO O L S & VAN ROSSUM, 1976) o que pode ser i m p o r t a n t e para a c a r a c t e r i z a ç ã o dos ef e i t o s da DPH, uma vez que uma eventual aç ã o p r e f e r e n c i a l da mesma em um destes tipos de re c e p t o r e s d o
pami nérgi cos , poderi a ser r e s p o n s á v e l pela p r o d u ç ã o das manifes^ t a ç õ e s e x t r a p i r a m i d a i s . A l t e r n a t i v a m e n t e , a DPH po de ri a agir em o u t r o s s i s t e m a s n e u r o n a i s não d o p a m i n é r g i c o s e, d e s t a forma, mime^ t i z a r a l g u n s dos e f e i t o s dos b l o q u e a d o r e s de r e c e p t o r e s dopami_ n é r g i c o s . N e s t e c o n t e x t o , a m o d u l a ç ã o da f u n ç ã o e s tr ia ta l pelos s i s t e m a s n e u r o n a i s GABAmi nérgi cos , se ro to ni nérgi cos , noradrenér^ gi co s e c o l i n é r g i c o s deve ser c o n s i d e r a d a , pois s a b e - s e que os s í n d r o m e s h i p e r c i n é t i c o s po de m ser s e v e r a m e n t e i n f l u e n c i a d o s ta n t o pela a t i v i d a d e c o l i n é r g i c a como pela s e r o t o n i n é r g i c a , no co r p o e s t r i a d o . De fato, o a u m e n t o da a t i v i d a d e c o l i n é r g i c a in^ be a h i p e r c i n e s i a (K L A W A N S & R U B O V I T S , 1972), e n q u a n t o que ideji tico p r o c e d i m e n t o no s i s t e m a s e r o t o n i n e r g i c o a ag r a v a ( BIRKMAYER et alii, 1 9 7 5 ) o u , c o n v e r s a m e n t e , a reduz (CHASE, 1972; KLAWANS et al ii , 1977). 0 m e c a n i s m o pelo qual a DPH atua nesse si st em a c o m p l e x o de b a l a n ç o não e c o n h e c i d o até o mo m e n t o .
S a b e - s e que apõs o t é r m i n o da a d m i n i s t r a ç ã o c r ô n i c a da DPH o c or re um a u m e n t o s i g n i f i c a n t e na a t i v i d a d e coji v u l s i v a g e n e r a l i z a d a de ratos com e p i l e p s i a e x p e r i m e n t a l induzi^ da po r c o b a l t o (C R A I G et alii, 1976). Por ou tr o lado, a DPH é i n e f e t i v a não sõ em p r o t e g e r as c o n v u l s õ e s da a b s t i n ê n c i a barbj^ t ú r i c a ( E S S I G & CA RT ER , 1962; 0 K A M 0 T 0 et alii, 1 9 7 7 ) , como tam bém n a q u e l a s que o c o r r e m apõs a r e t i r a d a a b r u p t a do álcool etí
Tico ( 0 K A M 0 T 0 et alii, 1977); neste p a r t i c u l a r , in c r e m e n t a sen s i v e l m e n t e a s e v e r i d a d e dessas c o n v u l s õ e s , p i o r a n d o os sinais de a b s t i n ê n c i a e a u m e n t a n d o a m o r t a l i d a d e dos animais privados das r e s p e c t i v a s d r og as (0 KA M0 T0 et alii, 1977).
0 a p a r e c i m e n t o de sinais i n d i c a t i v o s de pro vãvel s u p e r s e n s i b i 1 idade central ã DPH tem sido d e s c r i t o tanto d u r a n t e a a d m i n i s t r a ç ã o como apõs a r e t i r a d a do t r a t a m e n t o crô nico com a m e s m a (N I E R D E R M E Y E R et alii, 1970; CR AI G et alii , 1976 ; L U D H O R F & L U N D , 1977 ; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N , 1 977). Este fato p a r e c e ser c o n t r a d i t o r i o >uma vez que este f e n ô m e n o tem sj_ do c l a s s i c a m e n t e r e l a c i o n a d o com a p r i v a ç ã o ab r u p t a de drogas, u s a d a s c r o n i c a m e n t e (C ANNON, 1939). A este r e s p e i t o , sabe - se que d u r a n t e o t r a t a m e n t o com alguns a n t i c o n v u l s i v a n t e s , entre eles a DPH, os p a c i e n t e s n e c e s s i t a m de a u m e n t o g r a d a t i v o nas d£ ses d e s s a s dr og as , o que sugere, f o r t e m e n t e , o d e s e n v o l v i m e n t o de t o l e r â n c i a (G OO DM AN & GILMAN, 1958; W 0 0 D B U R Y & F I N G L , 1975) . Essa t o l e r â n c i a que foi t a m b é m o b s e r v a d a e x p e r i m e n t a l mente para a DPH, a t r a v é s de m u d a n ç a s nos l i m i ar es para c o n v u l s õ e s induzi_ das por e l e t r o c h o q u e e p e n t i l e n o t e t r a z o l (DE SALVA, 1956; FREY & K A M P M A N N , 1965 ), po d e r i a ser do tipo f u n c i o n a l , isto e, ocojr re r i a a t r a v é s de uma a d a p t a ç ã o ne u r o n a l central ao a c ú m u l o da dr o g a no o r g a n i s m o , que i n c l u i r i a m u d a n ç a s nas p r o p r i e d a d e s e f u n ç õ e s do t e c i d o alvo, que desta fo rm a f i c a r i a menos sensível ao m e s m o gr a u de e x p o s i ç ã o i droga ( B E L K N A P et alii, 1 9 7 7 ) , fato jã c o r r e l a c i o n a d o com uma supersensibilidade central (COLLIER, 1966, 1968). No e n t a n t o , fato i m p o r t a n t e ê que uma t o l e r â n c i a metabíi lica nã o pode ser e x c l u í d a , uma vez que a droga se nd o metaboli^ zada pe l o f í g a d o p o d e r i a in d u z i r a f o r m a ç ã o de e n z i m a s r e s p on sa veis pela sua d e g r a d a ç ã o (W 00 D B U R Y & KEMP, 1971).
0 f e n ô m e n o de s u p e r s e n s i b i 1 idade m e r e c e a a t e n ç ã o que tem r e c e b i d o u l t i m a m e n t e , por ter sido e n v o l v i d o em d i v e r s o s f e n ô m e n o s f i s i o p a t o l õ g i c o s como a d i s c i n e s i a tardia,
que ocorre após a re d u ç ã o na dose ou r e t i r a d a ab ru pt a de drogas n e u r o l é p t i c a s , e m p r e g a d a s prol o n g a d a m e n t e ( K L A WA NS & RUB0VITS,1972, G E R L A C H et alii, 1974; CA R L S O N & E I B E R G E N , 1 976 ; CA RLS0N, 1 977 ; COYLE et alii, 1977; GE RL AC H, 1977; DAVIS et alii, 1978; LAVY et alii, 1978). Como a p o n t a d o anteri or m e n t e , a s u p e rs en si bi 1 i da^ de de s i s t e m a s n e u r o n a i s d o p a m i n é r g i c o s c e n t r a i s , s e c u n d á r i a ao b l o q u e i o p r o l o n g a d o dos r e c e p t o r e s desses si st e m a s , tem sido a v e n t a d a como o p o s s T v e 1 m e c a n i s m o para os ef ei to s c o l a t e r a i s ex t r a p i r a m i d a i s dos n e u r o l é p t i c o s , que se r e f l e t e m através de uma v a r i e d a d e de m o v i m e n t o s c o r e i f o r m e s i n v o l u n t á r i o s anor ma is ( K L A W A N S & R U B O V I T S , 1972; CRANE, 1973; K L A W A N S , 1973; SA Y E R S et alii, 1976). Em ad ição, o e s t u d o de c o r r e l a ç õ e s clínico- far m a c o l õ g i c a s tem m o s t r a d o e x i s t i r uma c o r r e l a ç ã o p o s i t i v a entre a s e v e r i d a d e da s i n t o m a t o l o g i a da doen ça de P a r k i n s o n e a res^ p o n s i v i d a d e dos p a c i e n t e s do t r a t a m e n t o com L- DOPA, su ge ri nd o, pois, que na d o e n ç a de P a r k i n s o n os r e c e p t o r e s d o p a m i n é r g i c o s da área n i g r o - e s t r i a t a i t o r n a r - s e - i a m s u p e r s e n s í v e i s ã dopami^ na e n d õ g e n a ( H O R N Y K I E W I C Z , 1975; L L O Y D & H O R N Y K I E W I C Z , 1977 ; DAVIS et alii, 1978). Assi m, o f e n ô m e n o de supersens.ibi 1 i dade tem si d o e n c a r a d o como parte das m u d a n ç a s c o m p e n s a t ó r i a s deseji c a d e a d a s pela e x t e n s a perda da i n e r v a ç ã o d o p a m i n é r g i c a do corpo e s t r i a d o no do e n t e de P a r k i n s o n .
Por o u t r o lado, na "c or éi a de H u n t i n g t o n " tem se o b s e r v a d o uma r e d u ç ã o na d e n s i d a d e dos r e c e p t o r e s dopami_ n é r g i c o s nos g â n g l i o s da base, fato que pa r e c e i n d i c a r ser essa a ca us a das d e s o r d e n s m o t o r a s e x t r a p i r a m i d a i s o b s e r v a d a s nesta p a t o l o g i a ( R E I S I N E et alii, 1977). O u t r o s f e n ô m e n o s nos quais a s u p e r s e n s i bi 1 i dade parece es t a r , d i r e t a ou i n d i r e t a m e n t e , envol^ vida nos seus m e c a n i s m o s b á s i c o s são a t o l e r â n c i a a certas dro gas h i p o t e n s i v a s (BOURA & GREE N, 1962); as r e s p o s t a s idiossiji c r ã t i c a s a drog as em i n d i v í d u o s com lesões c e r e b r a i s ; os fenôme nos e 1 e t r o f i s i o l õ g i c o s e p e r c e p t u a i s ,apõs d e p r i v a ç ã o sensorial
p r o l o n g a d a (HERON, 1961); a r e c u p e r a ç ã o do choque es pinhal (C A N N O N & R O S E N B L U E T H , 1949); a r e s t i t u i ç ã o da fu n ç ã o após le^ sões c e r e b r a i s (C ANNON & ROSENBLUETH., 1949), e a e p i l e p s i a fc> c a l , c o m o r e s u l t a n t e de um i s o l a m e n t o p a t o l ó g i c o de certos ne ur õ n i os (C A N N O N & R O S E N B L U E T H , 1949 ; E C H L I N , 1959)
Sa b e - s e que a i n t e r r u p ç ã o c r ôn ic a da trans^ m i s s ã o s i n ã p t i c a , tanto no S i s t e m a N e r v o s o A u t ô n o m o (SNA) como no SNC , por me io s c i r ú r g i c o s ou f armacol õgi cos (como a admi^ n i s t r a ç ã o c r ô n i c a de d r o g as ), pode r e s u l t a r num a u m e n t o da res^ p o s t a , isto é, em uma s u p e rs en si bi 1 i dade , dos Órgã os perifêri^ cos ou do SNC, r e s p e c t i v a m e n t e , ã s u b s e q u e n t e a d m i n i s t r a ç ã o do c o r r e s p o n d e n t e n e u r o t r a n s m i s s o r , p r e c u r s o r e s do n e u r o t r a n s m i ^ sor ou, por vezes, de outras s u b s t â n c i a s a g o n i s t a s nesses r e c e £ to re s (C ANNON, 1939).
No SNA este f e n ô m e n o tem sido bem c a r a c t e r ^ za d o em d i v e r s o s te c i d o s e por d i v e r s a s m e t o d o l o g i a s de d e s n e r v a ç ã o ( F L E M I N G , 1976). As s i m , a d e s n e r v a ç ã o c i r ú r g i c a de órgãos, i n e r v a d o s c o l i n é r g i c a ou a d r e n é r g i c a m e n t e , leva ao desenvolvi^ m e n t o de s u p e r s e n s i b i l i d a d e , tendo sido es te f e n ô m e n o o b s e r v a d o por d i v e r s o s au t o r e s (E M M E L I N , 1959, 1961; FL E M I N G , 1963*; TREN D E L E N B U R G , 1963a, 1963b; L A N G E R et alii, 1967; W E S T F A L L et alii, 1975). T R E N D E L E N B U R G , ( 1963*, 1963&) d e s c r e v e u a i n d u ç ã o de su p e r s e n s i b i 1 idade por m é t o d o s c i r ú r g i c o s , en tr e os qu ai s a secção neural p r é - g a n g l i o n a r , as lesões g a n g l i o n a r e s e a s e c ç ã o neural p e r i f é r i c a . 0 m e s m o f e n ô m e n o foi o b s e r v a d o com o uso de drogas que b l o q u e i a m o i m p u l s o neural i n t e r f e r i n d o desta forma, com o a r m a z e n a m e n t o , l i b e r a ç ã o e/ou ação dos n e u r o t r a n s m i s s o r e s , isto é, com a t r a n s m i s s ã o s i n ã p t i c a (EMMELIN, 1959; 1961 ;TRENDELENBURG & W E I N E R , 1962). As e v i d ê n c i a s i n d i c a m que tal b l o q u e i o p r o d u z um e s t a d o de s e n s i b i l i d a d e a u m e n t a d a nos vários ó r g ã o s efetores, fa t o que se m a n i f e s t a por um d e s l o c a m e n t o a e s q u e r d a da curva d o s e - r e s p o s t a ãs s u b s t â n c i a s a g o n i s t a s dest es r e c e p t o r e s , antes
b l o q u e a d o s ( T R E N D E L E N B U R G , 1 9 6 3 a , 1966; L A N G E R et alii, 1967). Dois tipos de c o m p o n e n t e s de supersensibili_ dade são d i s t i n g u í v e i s apõs a d e s n e r v a ç ã o c i r ú r g i c a ( LA N G E R & T R E N D E L E N B U R G , 1966; L A N G E R et alii, 1967). Um c o m p o n e n t e é do tipo " p r é -j un ci o n a l ", e se d e s e n v o l v e r a p i d a m e n t e d u ra nt e os pri^ m e i r o s dias apos a d e s n e r v a ç ã o , te nd o um alto grau de especifi_ ci d a d e ã n o r a d r e n a l i n a e a outras amin as s i m p a t o m i m é t i c a s . 0 s e g u n d o é do tipo " p õ s - j u n c i o n a l ", d e s e n v o l v e n d o - s e l e n t am en te com o te m p o e não sendo e s p e c í f i c o aos a g o n is ta s. 0 termo " pre s i n ã p t i c o " foi i n d u z i d o por T R E N D E L E N B U R G ( 1 9 6 3 a , 1966) para d i s t i n g u i r o p r i m e i r o do s e g u n d o c o m p o n e n t e da su pe r s e n s i b i 1 i d<a de por d e s n e r v a ç ã o , que se r i a o "p õs -j un ci o n a l " ou "põs-sinapti^ c o ".
A s u p e r s e n s i b i 1 idade p r é - s i n a p t i c a d e v e r- se -ia ã perda da c a p t a ç ã o de n o r a d r e n a l i n a pelas v e s í c u l a s na te£ m i n a ç ã o p r é - s i n ã p t i c a , r e s u l t a n t e da d e g e n e r a ç ã o dos nervos a d r e n é r g i cos . Desta forma, a c o n c e n t r a ç ã o de a g o n i s t a que alcaji ça os r e c e p t o r e s do õrgão e f e t o r é a s s i m a u m e n t a d a , le va nd o a uma r e s p o s t a m a i o r , uma vez que tudo indi ca ser a c a p t a ç ã o neju ronal o p r i n c i p a l m e c a n i s m o de i n a t i v a ç ã o da n o r a d r e n a l i n a (TREN D E L E N B U R G , 1966; L A N G E R et alii, 1967 ; L A N G E R & T R E N D E L E N BURG, 1969). Por o u t r o lado, o c o m p o n e n t e "põs-junci o n a l " da sjj p e r s e n b i 1 id a d e p o d e r i a ser d e c o r r e n t e de d i f e r e n t e s m e c a n i s m o s c e l u l a r e s ao nível do õr g ã o ef etor. Estes m e c a n i s m o s i n c l u i r i a m um ou mais dos s e g u i n t e s p r o c e s s o s : m u d a n ç a s nos r e c e p t o r e s , co mo a u m e n t o do n ú m e r o de s t e s ; m u d a n ç a s nas p r o p r i e d a d e s e l é t r ^ cas da m e m b r a n a , como r e d u ç ã o no po te n c i a l de r e p o u s o da membra^ na; m u d a n ç a s na p a s s a g e m iô n i c a c e l u l a r , como p e r m e a b i l i d a d e a^ t e r a d a ao s ó d i o , p o t ã s s i o e/ o u c ã l c i o e li g a ç ã o a l t e r a d a do c ã ^ cio ã c é l u l a ;mudanças b i o q u í m i c a s ,como no s i s t e m a da a d e n i l c ^ cl a s e , e do A T P , e m u d a n ç a s m o r f o l õ g i c a s na u l t r a - e s t r u t u r a c e l £ lar ( F L E M I N G , 196 3b , 1972 , 1976 ; L A N G E R & T R E N D E L E N B U R G , 1968 ;
N A H O R S K I , 1975). Estes m e c a n i s m o s d e p e n d e r i a m da célula ef et £ ra, parti cul ar m e n t e e n v o l v i d a , uma vez que a s e n s i b i l i d a d e no£ mal v a r i a ,provável m e n t e , de teci do para tecido, d e p e n d e n d o ,este fato, não sõ do grau de r e g u l a ç ã o neural que n o r m a l m e n t e rece be e s t e te ci do , como também da e x t e n s ã o das m u d a n ç a s nele pro v o c a d a s .
£ provável que a m a i o r i a das células excitã veis t e n h a m um s i s t e m a de retro-al i m e n t a ç ã o in terna, que permi_ ta a j u s t a r a s e n s i b i l i d a d e das me s m a s para mais ou para menos na t e n t a t i v a de c o m p e n s a r as m u d a n ç a s cr ôn ic as p r o d u z i d a s no nT vel do e s t í m u l o recebido. F L E M I N G ( 1972), s u g e r i u uma modifica^ ção da "lei de d e s n e r v a ç ã o " p r o p o s t a por CANN ON ( 1939 ), que fi_ ca a s s i m enunci ada: "Q u a n d o a a t i v i d a d e n e r v o s a funcio na l é a£ m e n t a d a ou d i m i n u í d a ( c i r ú r g i c a , f i s i o l ó g i c a , p a t o l ó g i c a ou fa £ macol ogi c a m e n t e ) a s e n s i b i l i d a d e dos e f e t o r e s di st ai s a qual^ q u e r p r o c e s s o que inicia uma r e s p o s t a no e f e t o r é , g e r a l m e n t e ,mo d i f i c a d a na d i r e ç ã o que c o m p e n s a o i n f l u x o neural a l t e r a d o " N e s t e p a r t i c u l a r , o fator c o n t r o l a d o r e s p e c í f i c o na r e g u l a ç ã o da s e n s i b i l i d a d e da c é l u l a e f e t o r a pela i n e r v a ç ã o p o d e r i a ser uma s u b s t â n c i a t r õ f i c a l i b e r a d a pelo n e r v o (GUTH, 1968), o nível de a t i v i d a d e das cé l u l a s e f e t o r a s de "per se" (S HA RP L E S S , 1975) , ou o p r ó p r i o n e u r o t r a n s m i s s o r (F LE MI NG , 1976).
A p e s a r dos i n ú m e r o s p r o b l e m a s e n c o n t r a d o s para t e s t a r a h i p ó t e s e da e x i s t ê n c i a de s u p e r s e n s i b i 1 idade no S i s t e m a N e r v o s o Central, devi do ã g r a n d e c o m p l e x i d a d e do encéfa lo ( I V E R S E N & C R EE SE , 1975; S H A R P L E S S , 1 9 7 5 ) , o d e s e n v o l v i m e n t o d e s s e f e n ô m e n o tem sido d e m o n s t r a d o . E n t r e as p r i m e i r a s preparji ções e m p r e g a d a s para tal, está o c o r t e x ce rebral i s o l a d o . A s s i m , duas a tres se m a n a s após a d e s n e r v a ç ã o c i r ú r g i c a , o cõrt ex ce r £ brai de g a t o t o r n a - s e não sõ mais s u s c e p t í v e l ã a t i v i d a d e epi^ l e p t i f o r m e i n d u z i d a por e s t i m u l a ç ã o e l é t r i c a di reta, como tam bé m c a p a z de s u s t e n t a r p õ s - d e s c a r g a s e p i 1 e p t i f o r m e s por longos p e r í o d o s ( S H A R P L E S S & JAFFE, 1966; S H A R P L E S S & H A L P ER N, 1962) .
A este f e n ô m e n o S H A R P L E S S (1964) d e n o m i n o u s u p e r s e n s i b i 1 idade por " d es us o" , s u g e r i n d o ser esta s e m e l h a n t e àque la "põs - juncio n a l 11, descri ta por T R E N D E L E N B U R G (1966). Q u a i s q u e r que s e j a m as m o d i f i c a ç õ e s m o r f o l õ g i c a s 'ou b i o q u í m i c a s r e s p o n s á v e i s no cortex, c r o n i c a m e n t e isol ad o, pela s u s c e p t i b i l i d a d e a u m e n t a d a ãs convul_ sões, o " d e s us o" é fator e s s e n c i a l n e c e s s á r i o para que essas mu da n ç a s ocor ra m.
As s i m , o c o n c e i t o de s u p e r s e n s i b i 1 idade de r e c e p t o r e s pa r e c e bem e s t a b e l e c i d o no SNC at ravés de es t u d o s c o m p o r t a m e n t a i s ( G I A N U T S O S et alii, 1974; TARSY & B A L D E S S A R I N I 1974; U N G E R S T E D T , 1974), e 1 e t r o - f i s i o 1Õgic os ( U N G E R S T E D T et alii, 1975) e b i o q u í m i c o s (FUXE et alii, 1975; BA U D R Y et alii , 1976 ). Na v e r d a d e , tem sido m o s t r a d o r e p e t i d a m e n t e que um estji do de r e s p o n s i v i d a d e a u m e n t a d a as c a t e c o l a m i n a s d e s e n v o l v e - s e q u a n d o a t r a n s m i s s ã o catecol ami nérgi ca é im p e d i d a por desnerva_ ção (T H O R N B U R G & M O O R E , 1 975 ; U N G E R S T E D T et alii, 1975), por di^ m i n u i ç ã o da l i b e r a ç ã o de t r a n s m i s s o r ( K A L I S H E R et alii, 19 7 3 ) o u por b l o q u e i o c r ô n i c o dos r e c e p t o r e s (F RI E D M A N et alii, 1969 ; TA R S Y & B A L D E S S A R I N I , 1973; G I A N U T S O S et alii, 1974). Esse fenô m e n o tem s i d o c a r a c t e r i z a d o para s i s t e m a s n o r a d r e n é r g i c o s (ST O L K &R E C H , 1968; D O M I N I C & MO O R E , 1969 ; B E U T H I N et alii, 1972;FRENCH & P A L M E R , 1973; H U A N G et alii, 1973; K A L I S H E R et alii , 1973 ; SE GA L & BL O O M , 1974; D U N S T A N & O A C K S O N , 1976; SEGAL & GE Y E R , 1976), c o l i n é r g i c o s ( F R I E D M A N et alii, 1969; W A H L S T R O M & EKWALL, 1976 ) e d o p a m i n é r g i c o s (FE LT Z & DE C H A M P L A I N , 1972 ; G I A N U T S O S et alii, 1974; T H O R N B U R G & MO O R E , 1975; C H R I S T E N S E N et alii, 1976; C O S T A L L et alii, 1976; H E R M A N N et alii, 1976; S A Y E R S et alii, 1976; M A R T R E S et alii, 1977; CHOI & R O T H , 1978; LAVY et alii, 1978; T A B A K O F F et alii, 1978; T U F I K et alii, 1978).
En tr e d i v e r s o s t r a b a l h o s po d e - s e ci t a r al^ guns e s t u d o s f a r m a c o l õ g i c o s em c o m p o r t a m e n t o animal, como o pré t r a t a m e n t o c r ô n i c o de c a m u n d o n g o s e ratos com a l f a - m e t i l - para- t i r o s i n a ou r e s e r p i n a , que l e v a m a um a u m e n t o de a t i v i d a d e loco
m o t o r a desses an i m a i s em r e s p o s t a ã a p l i c a ç a o de a n f e t a m i n a , em c o m p a r a ç ã o a a n i m a i s c o n t r o l e s , sem p r é - t r a t a m e n t o , e tr at ad os t a m b é m com a n f e t a m i n a (S T O L K & R E C H , 1968; D O M I N I C & MOORE, 1969; B E U T H I N et alii, 1 972 ; MOORE & T H O R N B U R G , 1975 ). E m bo ra esses e s t u d o s s e j a m i n t e r p r e t a d o s a fa vo r da o c o r r ê n c i a de supersensi_ b i 1 i dade por "d e s u s o " de r e c e p t o r e s c a t e c o l a m i n é r g i c o s , o uso de a n f e t a m i n a ,que possui i n ú m er as outr as ações, pode le va r a c o n c l u s õ e s e r r ô n e a s . Por esta razão, é p r e f er ív el , para m e l h o r o b s e r v a ç ã o , o uso de uma droga que aja d i r e t a m e n t e em r e ce pt o res p õ s - s i n ã p t i c o s c o m o , p o r e x e m p l o , a a p o m o r f i n a . Esta droga tem sido p o s t u l a d a como um a g o n i s t a d o p a m i n é r g i c o d i r e t o (ANDEN et alii, 1967; E R N S T , 1967 ; U N G E R S T E D T , 1971; B U N N E Y et alii ,
1973), que i n d u z c o m p o r t a m e n t o e s t e r e o t i p a d o (TARSY & B A L D E S S A RINI, 1973) e c o m p o r t a m e n t o a g r e s s i v o (SENAU LT , 1970), po de nd o, de st a form a, ser útil para o e s t u d o c o m p o r t a m e n t a l da superseji s i b i l i d a d e ce ntral. De fato, a r e t i r a d a a b r u p t a de h a l o p e r i d o l , c o n h e c i d o b l o q u e a d o r d o p a m i n é r g i c o ( J AN SS EN , 1967; A N D Ê N & FUXE, 1971), apõs sua a d m i n i s t r a ç ã o c r ô n i c a , pare ce r e s u l t a r em s u p e r s e n s i b i 1 idade desses r e c e p t o r e s . Esse f e n ô m e n o , p r o d u z ^ do pela b u t i r o f e n o n a , m a n i f e s t a - s e pelo a p a r e c i m e n t o de este r e o t i p i a e a g r e s s ã o , apõs a a d m i n i s t r a ç ã o de p e q u e n a s doses de a p o m o r f i n a , isto é, m e n o r e s que aq ue la s n e c e s s á r i a s para prodjj ção de tais c o m p o r t a m e n t o s em a n im ai s c o n t r o l e s , ou seja, que não f o r a m p r é - t r a t a d o s c r o n i c a m e n t e com o h a l o p e r i d o l ( GIANUTSOS et alii, 1974; T H O R N B U R G & MOOR E, 1975; E I B E R G E N & C A R L S O N ,1976; H Y T E L L & M O L L E R - N I E L S E N , 1976 ; SA Y E R S et alii, 1976). A este r e s p e i t o , B E R N A R D I & P A L E R M O NETO (1979) o b s e r v a r a m um a u m e n t o na a t i v i d a d e geral de ratos apõs a r e t i r a d a a b r u p t a de h a l o p e r ^ dol . a d m i n i s t r a d o croni c a m e n t e . Os a u t o r e s s u g e r i r a m ser este cojn s e q u e n t e de um q u a d r o de s u p e r s e n s i b i 1 idade de r e c e p t o r e s dopa. m i n é r g i c o s no SNC, o que não oc o r r i a q u a n d o da r e t i r a d a progres^ siva da d r o g a em q u e s t ã o . De fato, DE S O U Z A (1979) o b s e r v o u um s i g n i f i c a n t e d e s v i o ã e s q u e r d a da cu rv a d o s e - r e s p o s t a ã apomor^
fina em ratos, 48 horas apõs a r e t i r a d a ab r u p t a de i d ê n t i c o tra t a m e n t o c r ô n i c o com h a l o p e r i d o l , este fato c o n f i r m a a p r e s en ça de s u p e r s e n s i b i l i d a d e . d e s i s t e m a s d o p a m i n é r g i c o s centra is . 0 p r é - t r a t a m e n t o c r ô n i c o com outros n e u r o l é p t i c o s , como a cl orpro m a z i n a e a lo xa p i n a , leva a r e s u l t a d o s s e m e l h a n t e s , respectivíi m e n t e , e m co ba io s e ratos (K LA WA NS & R U B O V I T S , 1972; S A YE RS et alii, 1976 ) .
Do que foi e x p o s t o d e p r e e n d e - s e que os orga^ n i s m o s são ca p a z e s de se a d a p t a r a m u d a n ç a s do me i o a m b i e n t e , como, por e x e m p l o , a p r e s e n ç a de m o l é c u l a s e s t r a n h a s , como as drog as (HILL & B A N G H A M , 1975).
De fato, e x i s t e uma e s t r e i t a c o r r e l a ç ã o eji tre a s e n s i b i l i d a d e e x a c e r b a d a dos órgãos e f e t o r e s , s u j e i t o s a um p r o l o n g a d o b l o q u e i o f armacol Õgi c o , e o s í n d r o m e de abstinêji cia o b s e r v a d o apõs a r e m o ç ã o a b r u p t a da a d m i n i s t r a ç ã o cr ônica de d r og as d e p r e s s o r a s do SNC, como m o r f i n a e s e d a t i v o s - hipnoti^ cos ,como o etanol e os b a r b i t ú r i c o s (S HA RP L E S S , 1964, 1969 ,1975; C O L L I E R , 1966 , 1968). A a d m i n i s t r a ç ã o cr ô n i c a dessas drog as pa^ rece le va r ã m u d a n ç a s a d a p t a t i v a s nos m e c a n i s m o s n e u r o f i s i o l õ g ^ cos n o r m a i s dos o r g a n i s m o s , em uma di r e ç ã o e i n t e n s i d a d e tal, que c o m p e n s e , f u n c i o n a l m e n t e , a ação da droga ( t o l e r â n c i a ) , le va n d o ã h i p e r e x c i t i b i 1 idade q u a n d o da r e t i r a d a da m e s m a ( depeji d ê n c i a fí s i c a ) . Não foi p o s s í v e l , no e n t a n t o , i d e n t i f i c a r , até o m o m e n t o , o s í t i o p r i m á r i o dess as m u d a n ç a s a d a p t a t i v a s , se nd o que o a p a r e c i m e n t o dos s i n t o m a s e sinais de a b s t i n ê n c i a depeji dem não só da p r o p o r ç ã o do d e c a i m e n t o dos p r o c e s s o s a d a p t a t i v o s como t a m b é m da e l i m i n a ç ã o da droga de seus síti os de a ç ã o ( KA LANT et alii , 1971).
Como o b s e r v a d o por vários r e v i s o r e s (JAFFE, 1965; K A L A N T et al i i ,1971; M E N D E L S O N ,1971) a m a i o r i a das te orias p r o p o s t a s na l i t e r a t u r a para e x p l i c a r o d e s e n v o l v i m e n t o de t o l £ r â n c i a e d e p e n d ê n c i a fí s i c a i m p l i c a m em um modelo homeostático . Du
rante o uso c r ô n i c o da droga, certos m e c a n i s m o s se d e s e n r o l a m no SNC, r e s t a u r a n d o p a r c i a l , o u to t a l m e n t e ,o f u n c i o n a m e n t o nor mal dos s i s t e m a s n e u r o n a i s p r e v i a m e n t e d e p r i m i d o s pela droga (aquisição de t o l e r â n c i a funci o n a l ). Q u a n d o se reti ra a droga, es^
ses m e c a n i s m o s i n i c i a l m e n t e c o m p e n s a t ó r i o s , e o b s e r v a d o s como t o l e r â n c i a f u n c i o n a l , tornam-se agora ."super-compensatõrios", 1 ev a n d o a m a n i f e s t a ç õ e s do s í n d r o m e de a b s t i n ê n c i a .
T e o r i c a m e n t e , as drogas que agem em di f e r e n tes síti os ou o c u p a m d i f e r e n t e s re c e p t o r e s p o d e r i a m p r o d u z i r o m e s m o f e n ô m e n o de a b s t i n ê n c i a por causar em , d i re ta ou indireta^ m e n t e , u m a d i m i n u i ç ã o no fl ux o de i m p u l s o s ao lo ng o das mesmas vias ne rv o s a s . A s s i m , a i g u a l d a d e e n c o n t r a d a no s í n d r o m e de abs^ t i n ê n c i a i n d u z i d o por ag en te s q u i m i c a m e n t e di f erentes, como eta^ nol , b a r b i t ú r i c o s , m e p r o b a m a t o , p a r a l d e i d o s , c l o r d i a z e p õ x i d o , f e n o t i a z i n a s e a n a l g é s i c o s n a r c ó t i c o s , bem como a capaci dade des^ ses a g e n t e s de s u b s t i t u i r e m - s e uns aos outros na s u p r e s s ã o do f e n ô m e n o de a b s t i n ê n c i a e s p e c í f i c a ( d e p e n d ê n c i a cruzada), poderi a ser a t r i b u í d a ã d e p r e s s ã o da a t i v i d a d e ne r v o s a nas m e s m a s vias c e n t r a i s (N OR TO N, 1970). Parece não ser n e c e s s á r i o , p o i s , q u e as d r og as o c u p e m os m e s m o s r e c e p t o r e s , ou que i n t e r f i r a m com a nui q u i n a r i a c e l u l a r do m e s m o m o d o (S HA RP L E S S , 1975). E n t r e t a n t o , d e v e - s e ser c a u t e l o s o nas generalizações de p r o c e s s o s in du z i d o s por drog as de g r u p o s f a r m a c o l õ g i c o s d i f e r e n t e s , p o i s , m e c a n i s m o s de ação d i s t i n t o s po d e m e s t a r e n v o l v i d o s , em a d iç ão , aos que são comuns. .
Até p o u c o te mp o atrás a c r e d i t a v a - s e que o S i s t e m a N e r v o s o era e s t a b e l e c i d o de d e t e r m i n a d o m o d o d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o do o r g a n i s m o , e que, uma vez f o r m a d o , as mudaji ças que o c o r r i a m em seus c i r c u i t o s eram d e c o r r e n t e s apen as das pe r d a s n e u r o n a i s . Esse c o n c e i t o de um S i s t e m a N e r v o s o a l t a m e n t e e s t á t i c o e im utável impôs, por m u i t o tempo, l i m i t a ç õ e s não sõ ao e n t e n d i m e n t o da p l a s t i c i d a d e c o m p o r t a m e n t a l dos o r g a n i s m o s ,
como t a m b é m dos f e n ô m e n o s como a r e c u p e r a ç a o de funções apõs o c o r r ê n c i a de danos. A c h a d o s r e c e n t e s , e n t r e t a n t o , m o s t r a m de forma i n e q u í v o c a que os c i r c u i t o s n e u r o n a i s são al ta m e n t e adaj? t ã v e i s , t a n t o ao nível e s t r u t u r a l q u a n t o ao f u n c i o n a l ,mesmo no S i s t e m a N e r v o s o já m a d u r o (C OTMAN, 1978). De fato, em re sposta a p e r t u r b a ç õ e s i n te rn as , tais como lesões, ou e x t e r n a s , como am b i e n t e s a l t e r a d o s du ra nt e o d e s e n v o l v i m e n t o , os ci rc u i t o s neuro nais r e o r g a n i z a m - s e a t i v a m e n t e pela f o r m a ç ã o de novas sinaps es , ou por q u a i s q u e r outros m e c a n i s m o s p l á s t i c o s e s t r u t u r a i s e / ou f u n c i o n a i s , de m o d o a m a n t e r as c o n d i ç õ e s de ho me st a s i a .
A este r e s p e i t o , cada r e s p o s t a p l á s ti ca d£ ve ser e x a m i n a d a e e n t e n d i d a s e m p r e ã luz de sua função, e da e s t r u t u r a e q u í m i c a do s i s t e m a na qual ocorre. De modo geral, a e x p e r i ê n c i a m o s t r a que as m u d a n ç a s e s t r u t u r a i s e fu n c i o n a i s mais d r á s t i c a s , e mais u n i v e r s a i s , são as que o c o r r e m em r e s p os ta ã d e s n e r v a ç ã o parcial ou total das e s t r u t u r a s . Dentre as m u d a n ç a s e s t r u t u r a i s c i t a m o s , c o m o e x e m p l o , o b r o t a m e n t o axonal e a s i n a £ t o g ê n e s e r e a t i v a , que pa r e c e o c o r r e r em todos os níveis do nejj r o e i x o ( M E R R I L & WALL, 1978).
Assi m, o SNC, em p a r t i c u l a r , não é mais cori s i d e r a d o um s i s t e m a fixo com p o u c a s p o s s i b i l i d a d e s ^de p r o m o v e r p r o c e s s o s de r e p a r a ç ã o . A l g u n s e s t u d o s (R AI SS M A N N , 1970 ),i ndi cam que o da n o de um dado gr u p o de n e u r ô n i o s , numa d e t e r m i n a d a área, pode le v a r ã s u b s t i t u i ç ã o d e s t e por o u tr os s i s t e m a s neuro nais i n t a c t o s , d e m a n e i r a s e m e l h a n t e ã r e i n e r v a ç ã o colateral que o c o r r e no m ú s c u l o e s q u e l é t i c o . Desta forma, apõs o dano e/ ou d e g e n e r a ç ã o de s i n a p s e s , pode h a v e r r e c u p e r a ç ã o do in f l u x o ne u r o n a l pe la s c o n e x õ e s s i n ã p t i c a s r e m a n e s c e n t e s . Isto pode ser r e s u l t a d o de um ou de um n ú m e r o de gr u p o ( s ) de n e u r ô n i o ( s ) que p o s s u e m a f e r ê n c i a co mu m s o b r e uma m e s m a cé lula, ou um dado grjj po de c é l u l a s , ou, c o n v e r s a m e n t e , de um gr u p o de a f e r ê n c i a tj) t a l m e n t e d i f e r e n t e s na q u e l a c é l u l a ou área. Assim, af e r ê n c i a s
p r e v i a m e n t e i n i b i t ó r i a s po de m ser t r a n s f o r m a d a s em e x c i t a t Õ r i a s (F RE EM AN & L I E T M A N , 1973 ), como ta m b é m p r o p o s t o por PA LERMO NE_ TO (1979). Este autor, s u g e r i u que d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o de t o l e r â n c i a e / o u d e p e n d ê n c i a ao barb it al s õ d i c o em r a t o s , h a v e r i a no S i s t e m a N e r v o s o Central dos mesm os uma i n t e r c o n v e r s ã o f ujn cional dos a d r e n o c e p t o r e s beta em alfa, em c o n s e q ü e n t e d i m i n u ^ ção dos p r o c e s s o s i n i b i t õ r i o s m e d i a d o s pelos a d r e n o c e p t o r e s be ta, e a u m e n t o dos p r o c e s s o s e x c i t a t õ r i o s m e d i a d o s pelos adre no c e p t o r e s alfa. Este fato p e r m i t i r i a a a d a p t a ç ã o funcio na l do SNC â p r e s e n ç a da droga d e p r e s s o r a e, desta forma, p e r m i t i r i a a m a n u t e n ç ã o da h o m e s t a s i a .
Outros e s t u d o s (ORKAND, 1970), t a mb ém mo:s tram um papel p o te nc ia l das cé lu la s gliais na m a n u t e n ç ã o do im pulso q u í m i c o a p r o p r i a d o para a f u n ç ã o n e u r o n a l . A s s i m , a gliose o b s e r v a d a nu m a área de le sã o c e r e b r a l , pode r e s u l t a r em células gliais a n o r m a i s , a l t e r a n d o as fu n ç õ e s dos n e u r ô n i o s normais re^ m a n e s c e n t e s ou as suas i n t e r c o n e x õ e s .
As p r o p r i e d a d e s p l á s t i c a s do S i s t e m a Nervo so como um t o d o po de m ta mb ém , ser v i s u a l i z a d o s por pr oc es so s como a p r e n d i z a d o , h a b i t u a ç ã o , r e g e n e r a ç ã o , r e c u p e r a ç ã o de uma fu n ç ã o e f e n ô m e n o s semel hantes no S i s t e m a N e r v o s o adulto. Aceita^ se, de um m o d o geral, que o "uso" r e d u z a , e o "d es us o" au m e n t e a p o t ê n c i a dos p r o c e s s o s e x c i t a t o r i o s r e s p o n s á v e i s pela transmis^ são s i n ã p t i c a no S i s t e m a N e r v o s o P e r i f é r i c o e C e n t ra l, sendo o termo "uso" e m p r e g a d o como s i n ô n i m o de " a t i v i d a d e de células e f e t o r a s " . A s s i m , p r a t i c a m e n t e , e x i s t e uma lei de ação nervosa, que nos m o s t r a que uma m u d a n ç a radical e m a n t i d a no nível de in fl ux o a uma e s t r u t u r a e x c i t á v e l i n i c i a p r o c e s s o s compensatórios, que t e n d e m a a l t e r a r a e x c i t a b i l i d a d e de s t a e s t r u t u r a de modo tal que o nível normal de a t i v i d a d e seja g r a d u a l m e n t e restaurji do. Os f e n ô m e n o s de " h a b i t u a ç ã o " e " s u p e r s e n s i b i 1 idade por des^ n e r v a ç ã o " r e p r e s e n t a m , e n tã o, p r o c e s s o s c o m p e n s a t ó r i o s , pelos
qu ai s os e l e m e n t o s e x c i t á v e i s do Si s t e m a N e r v o s o a j u s t a m - s e , r e s p e c t i vãmente, a um in fl ux o m a i o r ou m e n o r de e s t T m u l o s . O cres^ c i m e n t o c o la te ra l pode r e p r e s e n t a r um p r o c e s s o c o m p e n s a t ó r i o si_ m i l a r , at r a v é s do qual o S i s t e m a N e r v o s o a j u s t a - s e ao in fluxo r e d u z i d o c o n s e q ü e n t e aos danos o c o r r i d o s . 0 r e s u l t a d o final de todas essas m u d a n ç a s seria a m a n u t e n ç ã o , c o n s t a n t e , d o nTvel de a t i v i d a d e das e s t r u t u r a s e x c i t á v e i s .
.A a d m i n i s t r a ç ã o cr ônica de q u a l q u e r droga ao o r g a n i s m o leva a m u d a n ç a s a d a p t a t i v a s do m e s m o em todos os nTve is para a m a n u t e n ç ã o da sua ho me s t a s i a . Assi m, drogas que d e p r i m e m o S i s t e m a N e r v o s o C e n t ra l, como n e u r o l ê p t i c o s , narco ticos e b a r b i t ú r i c o s , po de m levar ao d e s e n v o l v i m e n t o de supe_r s e n s i b i l i d a d e em algum(s) s i s t em a( s) de n e u r o t r a n s m i ssor( es ) ceji t r a l ( a i s ) , como um m e c a n i s m o c o m p e n s a t ó r i o ao p r o l o n g a d o ef e i t o d e p r e s s o r central da droga, o que se t r a d u z i r i a , q u a n d o da retj_ rada a b r u p t a da droga, pelos s i n t o m a s e sina is de a b s t i n ê n c i a ( B E U T H I N et alii, 1972; D O M I N I C & MOORE, 1969; G I A N U T S O S et alii, 1974 ; JAFFE , 1975 ; MORG AN , 1976 ; STOLK. & RECH , 1 968; T A R S Y & B A R L D E S S A R INI , 1974). Entre esses s i n t o m a s o mais c a r a c t e r í s t i c o seria uma s e n s i b i l i d a d e e x a c e r b a d a a c o n v u l s õ e s
(S H A R P L E S S , 1 969 ).
Hã al g u m a s e v i d ê n c i a s que a d i f e n i 1h i d a n t o í na (DPH), uma droga a n t i c o n v u l s i v a n t e a m p l a m e n t e e m p r e g a d a na c l í n i c a m é d i c a , pr o m o v a algu ns sinais i n d i c a t i v o s de supersensi^ b i l i d a d e ce ntral (CRA IG et alii, 1976; EL L I O T T et alii, 1977 ; R A S M U S S E N & K R I S T E N S E N , 1 977 ). Assim, p r o p o m o - n o s a:
2 . O B J E T I V O S
2.1. V e r i f i c a r a p r e s e n ç a de a l t e r a ç õ e s q u a l i t a t i v a s e/ou quaji t i t a t i v a s na a t i v i d a d e geral de ratos s u b m e t i d o s ã retira_ da a b r u p t a , apos a d m i n i s t r a ç ã o cr ô n i c a de DPH, uma vez que o r e g i s t r o da a t i v i d a d e geral de ratos, em um campo-aberto, m o s t r o u - s e capaz de r e v e l a r a l t e r a ç õ e s de s e n s i b i l i d a d e de r e c e p t o r e s c e n t r a i s , apõs a p r i v a ç ã o de h a l o p e r i d o l adiTn n i s t r a d o c r o n i c a m e n t e (BERNARDI & P A L E R M O NETO, 1979).
V e r i f i c a r o p o s s í v e l d e s e n v o l v i m e n t o de um q u a d r o de s u p e r s e n s i b i l i d a d e c e n t r a l , a p õ s o t r a t a m e n t o c r ô n i c o e p o s t e r i o r r e t i r a d a do a n t i c o n v u l s i v a n t e m e n c i o n a d o , q u a n t i f i c a r ^ d o - s e a s e n s i b i l i d a d e do s a n i m a i s p r i v a d o s de D P H a v á r i o s t i p o s de c o n v u l s õ e s .
M A TE Rj. AL E Mí T 0 DOS 3 .1 . AN I M A IS F o r a m u t i l i z a d o s 2 8 6 r a t o s W i s t a r m a c h o s , p r o v e n i e n t e s de u m a m e s m a p r o l e do B i o t e r i o C e n t r a l da Fa_ c u l d a d e de M e d i c i n a da U n i v e r s i d a d e de S ã o P a u l o , c o m cer _ ca de 7 5 - 8 0 d i a s de i d a d e , e p e s a n d o e n t r e 2 2 0 - 2 7 0 g r a m a s ao i n í c i o do s e x p e r i m e n t o s . Os a n i m a i s f o r a m a l o j a d o s i n d j v i d u a l m e n t e e m g a i o l a s m e t á l i c a s , m e d i n d o 16 x 30 x 18 cm, e m u m r e c i n t o c o m t e m p e r a t u r a c o n t r o l a d a ( 2 2 - 2 4 ° C ) , c o m á g u a e r a ç ã o f o r n e c i d a s " a d l i b i t u m " . A r a ç ã o u t i l i z a d a foi u m a r a ç ã o b a l a n c e a d a , e m " p e l l e t s " , p a r a a n i m a i s de l a b o r a t ó r i o do M o i n h o S ã o C r i s t ó v ã o L t d a ^ 1 ^. E m um experj_ m e n t o , E X P E R I M E N T O 3, foi f e i t a p r i v a ç ã o de c o m i d a p o r 23 h o r a s d i á r i a s . 0 m a n u s e i o d o s a n i m a i s c o n s i s t i u e m l i m p e z a da s g a i o l a s e p r o v i m e n t o de á g u a e c o m i d a t r ê s v e z e s p o r s e m a n a . U m a s e m a n a , p e l o m e n o s , t r a n s c o r r e u e n t r e a c h e g a d a d o s a n i m a i s ao l a b o r a t ó r i o e q u a l q u e r m a n i p u l a ç ã o e x p e r i m e n t a l . 0 c i c l o c l a r o / e s c u r o de 12 h o r a s foi revertj_ do , s e n d o a l u z l i g a d a ãs 1 2 : 0 0 h o r a s , d e v i d o ao i n t e r e s s e de se o b s e r v a r os a n i m a i s no s e u p e r í o d o de m a i o r a t i v i d a d e , o n o t u r n o ( R E E D , 1 9 4 7 ) . A o i n í c i o do t r a t a m e n t o os anj_ m a i s f o r a m d i v i d i d o s , ao a c a s o , e m d o i s g r u p o s d i s t i n t o s , o e x p e r i m e n t a l e o c o n t r o l e q u e c o m e ç a r a m a r e c e b e r os tra^ t a m e n t o s c o r r e s p o n d e n t e s . ( 1 ) : M a r c a R e g i s t r a d a G r a n j a , S a o P a u l o .
- Â c i d o 3 - m e r c a p t o - p r o p i ô n i c o ( S i g m a C h e m . C o m p a n y ) : s o 1 u ç ã o de 30 m g / m l . - D i f e n i 1 h i d a n t o í n a ( D i 1 a n t i n ( R ) , L a b o r a t ó r i o P a r k e - Da v i s L t d a ) : S u s p e n s õ e s de 5 , 1 0 , 2 0 , 5 0 , 1 0 0 e 2 0 0 m g / m l . - P e n t i 1 e n o t e t r a z o l ( I n d . e C o m . K n o l l S / A ) : S o l u ç õ e s de 4 0 , 5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 m g / m l . - P i c r o t o x i n a ( S i g m a C h e m . C o m p a n y ) : S o l u ç õ e s de 2 . 5 ; 5 . 0 ; 7 . 5 ; 1 0 . 0 e 1 5 . 0 m g / m l . As s o l u ç õ e s f o r a m p r e p a r a d a s e m á g u a d e s t ^ l a d a e as s u s p e n s õ e s , e m s o l u ç ã o s a l i n a 0 . 9 % e m T w e e n 80. 3 . 2 . D R O G A S ( P a r a m e c a n i s m o s de a ç ã o v e j a T A B E L A I) ( 2 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o P r o f . D r . J . R . L E I T E , P r o f e s s o r A s s i s t e n t e D o u t o r d o D e p a r t a m e n t o d e P s i c o b i o l o g i a d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a , S a o P a u l o . ( 3 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o L a b o r a t ó r i o P a r k e - D a v i s L t d a , R i o d e J a n e i r o . 21
22
.
T A B E L A I - P R O V Á V E I S M E C A N I S M O S DE A Ç Â O D A S D R O G A S U T I L I Z A D A S DROGAS ÂCIDO 3-MERCAPTO-PROPIÕNICO DIFENILHIDANTOlNA PENTILENOTETRAZOL PICROTOXINAPROVÁVEL MECANISMO DE AÇAO
estimulante do SNC; inibidor da glutamato descarboxilase; indutor de convulsões
anticonvulsivante, não seda
tivo, eleva o limiar para con vulsões induzidas por eletn? choque máximo em animais. estimulante do SNC; indutor de convulsões clõnicas.
estimulante do SNC; antagonis^ ta dos receptores do ácido ga^ ma-aminobutTrico; indutor de convulsões
REFERÊNCIAS
Horton & Meldrum (1973) ; Karlsson et alii (1974) ; Taberner (1975); Taberner
et alii (1977).
Merritt & Putnam (1938) ; Woodbury & Fingi (1975)
Ki 1i am & Frey (1973); Swinnyard (1973); P l o t m koff et alii ( 1975 );
Galindo (1969): Obata & Highstein (1970) ;Biscoe ec alii (1972); Hill et alii
Os a n i m a i s do g r u p o e x p e r i m e n t a l r e c e b e r a m d i f e n i l h i d a n t o í n a , e m v o l u m e q u e n u n c a u l t r a p a s s o u 0 , 2 m l / 1 0 0 g r a m a s de p e s o c o r p o r a l do a n i m a l . A d i f e n i l h i d a n t o í n a ( D P H ) foi a d m i n i s t r a d a c r o n i c a m e n t e d u r a n t e 20 d i a s , e m do s e s c r e s c e n t e s de 10 a 4 0 0 m g / K g s e g u n d o e s q u e m a a p r e s e n t a do na T A B E L A II. 0s a n i m a i s r e c e b e r a m d u a s i n j e ç õ e s dijí r i a s de D P H (ãs 0 8 : 3 0 e 1 7 : 3 0 h o r a s ) , p o r v i a i n t r a p e r i t o n e - al . A p õ s 2 0 9 d i a de t r a t a m e n t o c r ô n i c o , a d r o g a foi retira^ da a b r u p t a m e n t e , e as d i f e r e n t e s o b s e r v a ç õ e s c o m p o r tameji t a i s f o r a m f e i t a s a p a r t i r d e s s e m o m e n t o (0 h o r a s ) . Os a n i m a i s do g r u p o c o n t r o l e r e c e b e r a m p e l o m e s m o t e m p o e p e l a m e s m a v i a N a C l 0 , 9 % a d i c i o n a d o de T w e e n 80 . 0 t r a t a m e n t o c r ô n i c o a q u i d e s c r i t o foi a p l ^ c a d o a o s a n i m a i s de t o d o s os e x p e r i m e n t o s , e x c e t o a q u e l e s do E X P E R I M E N T O 3. As o b s e r v a ç õ e s c o m p o r t a m e n t a i s f o r a m f e i t a s a p õ s a r e t i r a d a a b r u p t a da d i f e n i l h i d a n t o í n a ou da s o l u ç ã o c o n t r o l e e s e m p r e n o m e s m o p e r í o d o d o d i a p a r a e v i t a r iji f l u i n c i a do r i t m o c i r c a d i a n o n o c o m p o r t a m e n t o d o s a n i m a i s ( H INDE, 1 9 7 0 ; S C H R E I B E R & S C H L E N S I G E R , 1 9 7 2 ) . C a d a a n i m a l foi t e s t a d o a p e n a s u m a v e z , e x c e t o no E X P E R I M E N T O 1. 3.3. T R A T A M E N T OS -23.
2 4 . T A B E L A I I - E S Q U E M A DE T R A T A M E N T O C R Ô N I C O C O M D I F E N I L H I D A N T O l N A ( DPH) E M P R E G A D O E M R A T O S . P E R Í O D O DE A D M I N I S T R A Ç Ã O (DIAS) D O S E DE D P H / I N J E Ç Ã O (mg/Kg) 1 --- 3 5 4 --- 6 10 7 --- 9 20 10 --- 12 50 13 --- 15 100 16 --- 20 200
Lu , L HOS 1. C A M P O - A _ B E R T 0 0 c a m p o - a b e r t o u t i l i z a d o ê s e m e l h a n t e a q u e le d e s c r i t o p o r B R O A D H U R S T ( 1 9 6 0 ) , c o n s t i t u i d o de u m a a r e n a c i r c u l a r de m a d e i r a de 9 7 , 0 cm de d i â m e t r o e 3 2 , 5 c m de a l t u r a , p i n t a d a t o d a de b r a n c o . 0 c h ã o d e s s a a r e n a e d i v i d i d o p o r t r e s c í r c u l o s co n c i n t r i c o s , e e s t e s , p o r s u a v e z , s ã o s u b d i v i d i d o s e m 19 p a r t e s . A p a r t e s u p e r i o r d e s s e , d i s t a n t e 74 cm do c h ã o da arena contém uma lâmpada vermelha de 15 VJatts q u e p r o v ê i l u m i n a ç ã o c o n s t a n t e . A f a c e f r o n t a l do a p a r e l h o é a b e r t a , e r e c o b e r t a p o r u m a c o r t i n a , q u e p e r m i t e ao o b s e r v a d o r u m a v i s ã o g l o b a l da a r e n a e d o a n i m a l , d i f i c u l t a n d o a e s t e a p e r c e p ç ã o da p re s e n ç a do o b s e r v a d o r . 2. C A I X A DE E S T I M U L A Ç Ã O A U D I O G E N I C A U m a c a i x a r e t a n g u l a r , f e c h a d a de 25 x 56 x 30 cm , c o m p a r e d e s e t e t o de v i d r o , ã q u a l e s t ã a c o p i a d a u m a c a m p a i n h a , q u e f o r n e c e u m r u í d o de 100 db. E s s a c a m p a i n h a ê d i s p a r a d a e x t e r n a m e n t e ã c a i x a , p o r m e i o de u m a c h a v e de c i r c u i t o . 3. E S T I M U L A D O R DE E L E T R O C H O Q U E T R A N S C 0 R N E A L 0 a p a r e l h o p a r a i n d u ç ã o d e c o n v u l s ã o p o r
e l e t r o c h o q u e t r a n s c o r n e a l c o n s i s t i a de u m a f o n t e es t i m u l a d o r a P L A T - 2 , a c o p l a d a a d o i s e l e t r o d o s . 3 . 4 . 4 . C A I X A P A R A O B S E R V A Ç Ã O DE C O N V U L S Ü E S P a r a o b s e r v a ç ã o d a s c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s p o r c a r d i a z o l , p i c r o t o x i n a ou á c i d o 3 - m e r c a p t o - p r £ p i õ n i c o , foi u s a d a u m a c a i x a r e t a n g u l a r m e d i n d o 1 5 x 27 x 18 cm , c o m p a r e d e s e t a m p a de v i d r o , e c h ã o te_ l a d o . 3 . 5 . D E L I N E A M E N T O E X P E R I M E N T A L 3 . 5 . 1 . E X P E R I M E N T O 1. E f e i t o s da r e t i r a d a a b r u p t a de dife^ n i l h i d a n t o T n a ( D P H ) , a d m i n i s t r a d a c r o n i c a m e n t e , e m d o s e s c r e s c e n t e s ,na a t i v i d a d e g e r a l de r a t o s , o b s e r v a d o s e m u m c a m p o - a b e r t o . F o r a m u t i l i z a d o s 16 r a t o s m a c h o s de 75 - 80 d i a s de i d a d e n o i n í c i o do e x p e r i m e n t o e d i v i d i d o s ao a c a s o e m d o i s g r u p o s : e x p e r i m e n t a l e c o n t r o l e . O s a n i m a i s d o s g r u p o s c o n t r o l e e e x p e r i m e n t a l recebe^ r a m t r a t a m e n t o c r ô n i c o p o r 20 d i a s , c o m o d e s c r i t o e m 3 . 3 . . I m e d i a t a m e n t e a p õ s a ú l t i m a a d m i n i s t r a ç ã o de d i f e n i 1 h i d a n t o í n a ( D P H ) ou v e i c u l o (0 h o r a s ) , os a n i m a i s f o r a m i n d i v i d u a l m e n t e o b s e r v a d o s d u r a n t e 15 m i n u t o s no c a m p o - a b e r t o . E s t e p r o c e d i m e n t o foi repe^ t i d o p o r 8 d i a s ( s e s s õ e s ) c o n s e c u t i v o s . 26 .
