Terapêutica neo-adjuvante e adjuvante do cancro do reto

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Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina

Terapêutica Neo-adjuvante e Adjuvante do Cancro do

Recto

Adriano Manuel de Sousa Soares

Mestrado Integrado em Medicina - 6º ano profissionalizante

Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar

Universidade do Porto

Morada: Rua do Memorial Nº221

4575-032 Alpendurada – Porto

sena9amss@hotmail.com

ORIENTADOR:

Dr. António Moreira Pinto

Especialista de Oncologia Médica

Assistente Hospitalar Graduado

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I

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

LISTA DE ABREVIATURAS

5-FU – 5-fluoro-uracilo AC - Antígeno Cancerígeno

ACE - Antígeno Carcinoembrionário

ASCO - American Society of Clinical Oncology ESMO - European Society of Medical Oncology

HART - Radioterapia Hiperfracionada Acelerada Pré-operativa NCCN - National Comprehensive Cancer Network

PET – Tomografia de Emissão de Positrões RM – Ressonância Magnética

TC – Tomografia Computorizada TMN - “Tumor Node Metastases “

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II

RESUMO

O cancro do recto é uma doença em que as células carcinogéneas se formam nos tecidos do recto. Os adenocarcinomas respondem pela grande maioria (98%) dos cancros do cólon e do recto, sendo mais raro o linfoma (1,3%), o carcinóide (0,4%) e o sarcoma (0,3%).

As taxas de incidência e de mortalidade do cancro colo-rectal variam muito de país para país, sendo que quase 60% ocorrem em países desenvolvidos. Globalmente, o cancro colo-rectal é o terceiro cancro mais diagnosticado em homens e o segundo em mulheres, com mais de 1,2 milhões de novos casos e mais de 600.000 mortes estimadas em 2008 sendo o quarto cancro mais mortal a nível mundial.

O objectivo principal deste trabalho consiste numa revisão bibliográfica sobre a terapêutica adjuvante e neoadjuvante desta doença.

A hemorragia é o sintoma mais comum do cancro rectal em 60% dos doentes. Outros sinais e sintomas do cancro rectal podem ocorrer: alterações do trânsito intestinal, astenia, anorexia, emagrecimento, dor abdominal ou pélvica, presença de sangue oculto nas fezes, sintomas urinários, entre outros.

Não incluindo indivíduos com factores de risco acrescido o rastreio em Portugal está protocolado para indivíduos entre os 50 e os 75 anos recorrendo-se a exames como pesquisa de sangue oculto nas fezes ou rectosigmoidoscopia flexível.

Após o diagnóstico histológico de cancro rectal é necessário definir a extensão local e à distância para decisão terapêutica e prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante para esta doença é diverso e não consensual.

Palavras-chave: cancro do recto, incidência, sintomas, rastreio, diagnóstico,

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III

ABSTRACT

The rectum cancer is a disease in which carcinogenic cells are formed in the tissues of the rectum. Adenocarcinomas account for the vast majority (98%) cancers of the colon and rectum, more rare lymphoma (1.3%), the carcinoid (0.4%) and sarcoma (0.3%).

The incidence and mortality of colorectal cancer vary widely from country to country, with almost 60% occur in developed countries. Overall, colorectal cancer is the third most commonly diagnosed cancer in men and the second in women, with more than 1.2 million new cases and over 600,000 deaths estimated in 2008 being the fourth most deadly cancer worldwide.

Bleeding is the most common symptom of rectal cancer in 60% of patients. Other signs and symptoms of rectal cancer may occur: changes in bowel habits, asthenia, anorexia, weight loss, presence of occult blood in the stool, abdominal or pelvic pain, urinary symptoms, among others.

The main objective of this work consists of a literature review on the adjuvant and neoadjuvant therapy in regard to this disease.

Not including individuals with increased risk factors, screening in Portugal is filed for individuals between 50 and 75 years using periodic examinations as occult blood in the stool or flexible rectumsigmoidoscopy.

After the diagnosis of rectal cancer, urges to study his local extension or distant to be discussed the therapy and prognosis. Adjuvant and neoadjuvant treatment for this disease is diverse and not consensual.

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IV

ÍNDICE

MÉTODOS ... 1

OBJECTIVOS ... 2

INTRODUÇÃO ... 3

DESENVOLVIMENTO ... 6

Considerações gerais sobre o tratamento ... 6

Radioterapia Pré-Operatória vS Quimiorradioterapia Pré-Operatória ... 8

Quimiorradioterapia Pré-Operatória vS Quimiorradioterapia Pós-Operatória ... 9

Radioterapia Pré-Operatória vS Quimiorradioterapia Pós-Operatória ... 10

Radioterapia de curta duração vS Radioterapia de longa duração ... 10

Intervalo entre a administração de radioterapia e a cirurgia ... 11

Radioterapia Intraoperatória ... 11

Que doentes não precisam de radioterapia? ... 12

Agentes quimioterápicos durante a radiação pélvica ... 12

Dose ideal de radioterapia pré-operatória ... 13

Quimioterapia Pós-operatória ... 13

Quando iniciar quimioterapia no pós-operatório? ... 15

Quimioterapia pós-operatória ... 15

Integração das Guidelines………...17

DISCUSSÃO ... 18

APÊNDICE ... 19

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 1

MÉTODOS

Foi realizada a pesquisa de artigos em sites de publicação científica das bases MEDLINE-PubMed, Up ToDate, Guidelines da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society For Medical Oncoloy (ESMO), European Group on Tumour Markers e consulta da revista Journal of Clinical Oncology entre outras.

Os artigos foram seleccionados ou excluídos conforme o conteúdo do título e/ou resumo. Foram excluídos artigos publicados em outras línguas que não o inglês, francês, espanhol, italiano ou português.

A pesquisa incluiu também a procura de artigos nas referências bibliográficas de alguns estudos analisados.

As palavras-chave utilizadas na busca bibliográfica foram: rectal cancer, treatment, neoadjuvante theraphy, adjuvante theraphy.

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OBJECTIVOS

A presente revisão bibliográfica tem como objectivo primordial a revisão das modalidades terapêuticas neoadjuvantes e adjuvantes utilizadas no tratamento do cancro do recto de forma a identificar qual o tratamento mais eficaz. É aqui que na actualidade residem as maiores dúvidas e controvérsias sobre a abordagem terapêutica nesta neoplasia. Os objectivos secundários compreendem a descrição das indicações, vantagens e desvantagens das diversas opções terapêuticas utilizadas ou em estudo.

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INTRODUÇÃO

O National Comprehensive Cancer Network define o cancro do recto como um cancro localizado até 12 cm da margem anal por protoscopia rigida.[1]

A definição cirúrgica do recto difere da anatómica. Na definição cirúrgica o recto começa ao nível do promontório sagrado enquanto na definição anatómica começa ao nível da 3ª vertebra sacral. O comprimento do recto varia de 12 a 15 cm. É diferente do resto do colon adjacente, uma vez que a sua camada exterior é constituída por músculo longitudinal. Contém três pregas, as válvulas de Houston. A prega superior e inferior estão localizadas no lado esquerdo e a medial no lado direito.[2]

O cancro rectal é o resultado de interacções entre factores genéticos e ambientais.[3] A dieta assume uma importância preponderante. O tabaco e a ingestão de álcool aumentam o risco. A diabetes Tipo II também está associada a maior risco de cancro rectal. Até 15% dos casos têm um componente hereditário, mais pronunciado no cancro do colon do que propriamente no rectal e mais comumente associadas ao síndrome de Lynch e polipose adenomatosa familiar. É uma doença comum e potencialmente mortal, com uma incidência na união europeia de aproximadamente 35% do total de cancros colo-rectais, ou seja, aproximadamente 15–25/100 000 pessoas afectadas por ano. A mortalidade é de 4–10/100 000 por ano. O risco aumenta com a idade, sendo a idade média de diagnóstico aproximadamente 70 anos.[4]

Verifica-se normalmente ausência de sintomas na maioria dos doentes com cancro do recto numa fase precoce, sendo estes doentes diagnosticados em exames de rastreio. Embora a melhoria nas políticas e eficácia dos exames de rastreio tenha levado a um aumento nos casos diagnosticados em fase assintomática, a maioria são diagnosticados após o início dos sintomas. Os sintomas devem-se tipicamente ao crescimento do tumor para o lúmen ou estruturas adjacentes.[5]

Os sinais e sintomas típicos associados a este cancro incluem hematoquézia ou mais raramente melena, dor abdominal, anemia por deficiência de ferro, tenesmo, dor, e diminuição no calibre das fezes.[6-8] Sintomas de apresentação menos comuns incluem distensão abdominal e / ou náuseas e vómitos, que podem ser indicadores de obstrução.[8]

Os doentes podem também apresentar sinais / sintomas de doença metastática. O cancro rectal pode metastizar por via linfática e hematogénica, bem

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 4 como por vias contíguas e transperitoneal. Os locais mais comuns de metástases são os nódulos linfáticos regionais, fígado, pulmões e peritoneu. No entanto podem metastizar inicialmente para os pulmões, uma vez que as veias rectais inferiores drenam para a veia cava inferior e não para o sistema venoso portal. Os doentes podem apresentar sinais ou sintomas referentes a qualquer uma destas áreas. A presença de dor no quadrante superior direito, distensão abdominal, saciedade precoce, adenopatia supraclavicular, ou nódulos periumbilicais são geralmente sinais de doença avançada.[5]

A hipótese de cancro rectal pode ser suspeitada devido a um ou mais dos sintomas e sinais descritos acima ou, por outro lado, os doentes podem apresentar-se assintomáticos e serem descobertos por exames de rastreio. Após a suspeita, deve ser realizada colonoscopia/sigmoidoscopia rígida complementada por biópsia da lesão sendo esta enviada para análise histopatológica.2 A maioria (95%–98%) são adenocarcinomas, normalmente desenvolvem-se de um adenoma precedente.[4] Características histopatológicas tais como má diferenciação, invasão linfovascular e / ou invasão perineural estão associadas a taxas de recorrência aumentadas e pior sobrevida.[8] A maioria dos adenocarcinomas rectais são caracterizados por instabilidade cromossómica. Aproximadamente 1/3 dos cancros rectais estão associados a metilação aberrante do DNA. O supressor tumoral APC está frequentemente mutado.[4]

Os exames laboratoriais de rotina devem incluir um hemograma completo; bioquímica com testes de função hepática e renal, determinação do antígeno carcinoembrionário (ACE) assim como para o antígeno cancerígeno (AC) 19-9 se disponível.[2] Segundo directivas da American Society of Clinical Oncology (ASCO) os níveis de ACE no soro assim como os de CA 19-9 não devem ser usados como testes de rastreio diagnóstico para o cancro rectal.[9] Uma recomendação semelhante foi avançada pelo European Group on Tumor Markers.[10] Contudo os níveis de ACE têm valor no acompanhamento dos doentes com cancro rectal diagnosticado. As directrizes da ASCO recomendam que os níveis séricos de ACE sejam obtidos no pré-operatório para planeamento cirúrgico do tratamento, follow-up e avaliação do prognóstico. [9]

Para avaliar a possibilidade de existência de metástases deve ser realizada uma TC torácica, abdominal e pélvica, uma ecografia endorrectal ou uma RM endorrectal ou pélvica e uma PET Scan, sendo que esta última não é usada por rotina.[2]

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 5 Os sinais e sintomas associados ao cancro rectal são inespecíficos, e o diagnóstico diferencial, especialmente entre doentes com dor abdominal e hemorragia rectal é amplo, incluindo outras doenças malignas, bem como lesões benignas, tais como patologia hemorroidária, diverticulite, infecção ou doença inflamatória intestinal.[5]

Uma vez diagnosticado o cancro é estabelecida a sua extensão local e à distância que fornece uma base para decisão terapêutica e prognóstica. O sistema TMN (Tumor Node Metastases) da American Joint Committee on Cancer e da Union for International Cancer Control é o sistema de estadiamento preferido para o cancro rectal (tabela I,II e III). Os doentes devem ser também categorizados em estádios clínicos (tabela IV).[11] De um ponto de vista prático, os cancros rectais podem ainda ser divididos em grupos para facilitar a abordagem terapêutica. (12)

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DESENVOLVIMENTO

Considerações gerais sobre o tratamento

A determinação do plano de tratamento ideal para os doentes com cancro do recto envolve um complexo processo de tomada de decisões. [13]

A ressecção cirúrgica é a pedra angular do tratamento curativo. Se superficialmente invasivos e de pequenas dimensões, podem ser abordados de forma eficaz com procedimentos cirúrgicos limitados, como a excisão local. No entanto, a maioria dos doentes apresentam-se com tumores mais profundamente invasivos que requerem cirurgias mais extensas, como ressecção ântero-inferior ou ressecção abdominoperineal. Outros apresentam-se com tumores localmente avançados que se encontram aderentes às estruturas adjacentes, tais como o sacro, as paredes laterais pélvicas, a próstata ou a bexiga. O tratamento cirúrgico e oncológico destes doentes varia muito, dependendo principalmente do seu estadiamento e localização.[14-15]

Aquando da tomada de decisão sobre a cirurgia deve ser equacionada a preservação da continência anal e as funções do aparelho geniturinário. O objectivo principal é a obtenção da cura, pois o risco de recidiva pélvica é alto em pacientes com cancro do recto e a recidiva local apresenta-se com mau prognóstico. [13]

Os tumores localizados no recto superior e médio geralmente podem ser tratados com ressecção anterior baixa, anastomose coloanal, e preservação do esfíncter anal. Embora a função anorrectal resultante possa ser imperfeita, o risco de disfunção sexual e urinária pós-operatória pode ser diminuída por preservação dos nervos autonómicos pélvicos. Isto é possível na maioria dos casos, particularmente com o uso de excisão mesorrectal total (figura 1 apêndice). A não necessidade de uma colostomia permanente é um grande benefício. [16-17]

Os tumores localizados no recto inferior colocam grandes desafios em termos de controlo local do tumor e preservação do esfíncter anal. A ressecção abdominoperineal tem sido considerada como a operação padrão para os tumores do recto inferior. No entanto, apesar de fornecer um excelente controlo local e taxa de sobrevida, a ressecção abdominoperineal implica uma colostomia permanente e uma alta incidência de disfunção sexual e urinária. [18]

A abordagem multidisciplinar inclui cirurgia, quimioterapia e radioterapia, sendo necessária para o tratamento óptimo dos doentes com cancro rectal. O momento ideal

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 7 para a ressecção cirúrgica depende do tamanho, localização, extensão e grau do carcinoma rectal. O número de gânglios linfáticos retirados (12 ou mais, mínimo de 10) no momento da cirurgia tem grande impacto no estadiamento e prognóstico. [2]

O sexo e a idade do doente afectam os resultados, sendo a incidência maior no sexo masculino e em idade superior aos 50 anos. Os achados histopatológicos também são importantes como por exemplo os tumores mucinosos, que podem ser mais resistentes a 5-fluoro-uracilo, e portanto, responder menos favoravelmente à quimiorradioterapia. Assim, compreende-se que no futuro o sistema de classificação TMN não deva ser o único critério na tomada de decisão terapêutica ou mesmo o mais preponderante. Além disso, alguns tumores são biologicamente mais favoráveis do que outros. Recentemente, tem havido um intenso esforço para se encontrarem biomarcadores moleculares preditivos e prognósticos para este cancro que possam prever a resposta e resultado. Estão portanto a emergir novos critérios que individualizam cada vez mais a terapêutica. [19]

Embora a ressecção radical do recto seja a pedra angular do tratamento, a cirurgia por si só tem uma alta taxa de recorrência do carcinoma. A taxa de recorrência local para este tipo de cancro quando tratados apenas com cirurgia é de 30-50%. [2]

Os Adenocarcinomas rectais são sensíveis à radiação ionizante. A radioterapia pode ser entregue no pré-operatório, intra-operatório, pós-operatório e/ou com ou sem quimioterapia.

No actual estado da arte, o tratamento de um doente com tumor localmente avançado no recto médio é composto por:

- Quimiorradioterapia tanto com 5-fluorouracil ou capecitabina como terapia de sensibilização;

-Ressecção anterior-baixa com excisão total do mesorreto. Tipicamente é necessária uma ostomia temporária;

- Administração pós-operatória de terapia sistémica adjuvante, 8 ciclos de FOLFOX é apropriado, embora a oxaliplatina deva ser retirada em função do grau de neuropatia periférica ou em função da idade / co-morbilidades;

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 8 Embora este seja o gold standard actual, há a preocupação de que esse tratamento extensivo não seja necessário para todos os pacientes de modo a prevenir a recorrência local e para optimizar a cura.[20]

Radioterapia Pré-Operatória vS Quimiorradioterapia Pré-Operatória

Paralelamente às melhorias na técnica cirúrgica, os diferentes regimes de terapia adjuvante foram testados em ensaios clínicos de modo a reduzir as taxas de recorrência local. Demonstrou-se que a radioterapia neoadjuvante diminuiu significativamente a taxa de recorrência local e melhora a sobrevida, desde que uma dose biologicamente equivalente de, pelo menos, 30 GY seja administrada.[21] O efeito da RT pré-operatória na taxa de recorrência local é consistente.[21] O efeito da RT foi demonstrado pelos resultados do estudo Dutch Rectal Cancer Trial, durante o qual pacientes com cancro do recto foram aleatoriamente seleccionados para RT seguida por excisão mesorrectal completa ou apenas para cirurgia. A radioterapia (5x5 GY) seguida por cirurgia apresentou uma recorrência local significativamente menor, embora nenhuma melhoria na sobrevida global tenha sido observada.[22]

Uma meta-análise realizada por Wim Ceelen et al, realizada em Junho de 2007, cruzando dados de 324 ensaios e comparando a utilização de RT com esquemas de quimiorradioterapia, não encontrou significâncias estatísticas na recorrência local ao fim de 5 anos, na preservação esfincteriana, na mortalidade pós-operatória a 30 dias ou morbilidade pós pós-operatória. Foi contudo encontrada significância estatística na toxicidade de grau 3 ou 4 relacionada com o tratamento no grupo submetido a quimioradioterapia assim como resposta patológica completa no mesmo grupo. Conclui-se deste estudo que em comparação com a radioterapia isolada, a adição de quimioterapia melhora o controlo local do tumor mas não aumenta a sobrevida a longo prazo.[21]

No entanto, dados recentes do trial TROG 01.04 mostrou que nos tumores distais, houve uma grande (mas não estatisticamente significativa) diferença em relação ao risco de recorrência local. Estes resultados sugerem que os tumores distais ou volumosos podem ser melhor tratados com quimiorradioterapia.[19]

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QuimioRadioterapia

Pré-Operatória

vS

Quimiorradioterapia

Pós-Operatória

As vantagens da RT pré-operatória sobre a pós-operatória incluem uma maior eficácia, uma vez que o suprimento sanguíneo encontra-se intacto e o tecido bem oxigenado, permitindo uma regressão no estágio de tumores avançados e melhor compliance de tratamento. [21]

A superioridade teórica de terapia combinada pré-operatória vs pós-operatória foi confirmada pelo German Rectal Cancer Trial. O estudo randomizado com 823 pacientes numa proporção de 1:1 descobriu que as taxas de recorrência local foram menores (6%) no grupo pré-operatório do que no grupo pós-operatório (13%, p = 0,006). A Toxicidade foi menor e a qualidade de vida era melhor no grupo que recebeu a terapia pré-operatória. A sobrevida livre de doença e as taxas de sobrevida global foram semelhantes entre os grupos. Este estudo foi realizado seguindo um follow-up de 46 meses.[23] No mesmo estudo, mas comparando os dois grupos ao fim de 134 meses, foram constatados os mesmos resultados, melhoria no controlo local da doença no grupo que recebeu quimiorradioterapia pré-operatória mas nenhuma diferença significativa na sobrevida global.[24]

Num estudo realizado em 2013 por Denis Tural et al, partindo da premissa de que todos os anteriores estudos sobre esta temática englobavam um conjunto diverso de estádios clínicos (como cT3-cT4 e/ou cN positivo), sendo assim impossível de demonstrar o beneficio ou não de diferentes esquemas quimiorradioterápicos pré ou pós operatórios comparou os resultados de 137 doentes com estádio clinico T3,N0. Verificou-se uma menor taxa de recorrência local a 5 anos no grupo que recebeu o esquema quimiorradioterapico pré-operatório (5,7%) quando comparado com o outro grupo (11,1%) (p = 0.04). A taxa de recorrência à distância e a sobrevida global foram similares (76%vs77%,p=0.3 e 74,8%vs75,3%,p=0.3 respectivamente).[25]

Não obstante a clara superioridade da quimiorradioterapia pré-operatória em termos de qualidade de vida e taxas de recorrência local, ainda há circunstâncias onde a terapêutica pós-operatória pode ser preferida. Em circunstâncias onde os doentes têm tumores T3 muito pequenos/proximais ou tumores que são ou T2 ou T3, a quimiorradioterapia pré-operatória pode resultar em sobre tratamento. Nestas circunstâncias, a cirurgia inicial pode ser a opção preferida. Se uma ressecção R0 for realizada e nenhuma evidência de doença ganglionar for identificada, a terapêutica

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 10 adjuvante pode ser desnecessária, particularmente para os tumores que são T2N0 ou para doentes com co-morbilidadades substanciais e tumores T3N0. Se, inesperadamente, for identificado envolvimento ganglionar ou margens positivas, em seguida, os doentes podem receber quimiorradioterapia pós-operatória com alguma garantia, com base no estudo randomizado alemão, de que não existe impacto significativo na sobrevida global, mas que a quimiorradioterapia é menos tolerada quando administrada no pós-operatório. [20]

Radioterapia Pré-Operatória vS Quimiorradioterapia Pós-Operatória

O estudo MRC C07 comparou a administração de RT de curta duração pré-operatória com cirurgia seguida de quimiorradioterapia pós-pré-operatória apenas em caso de margens positivas. Este estudo demonstrou redução significativa nas taxas de recorrência local e melhor sobrevida livre de doença, quando a radioterapia pré-operatória foi administrada. Não se verificou diferenças na sobrevida global nos dois grupos. Estes dados são consistentes com resultados de outros ensaios randomizados em que a administração de radioterapia de curta duração pré-operatória é eficaz no tratamento do cancro rectal operável.[26]

Radioterapia de curta duração vS Radioterapia de longa duração

Apenas 2 estudos randomizados compararam a radioterapia de longa duração com a de curta duração. Em ambos as diferenças estatísticas não foram significativas. Para doentes com tumores distais, a terapêutica de longa duração parece estar associado com menor taxa de recorrência local. Não foram observadas diferenças substanciais na recidiva distante, sobrevida livre de recidiva, sobrevida global, ou toxicidade tardia. Foram no entanto detectadas maiores taxas de resposta patológica completa nos de longa duração (16%) quando comparados com os de curta duração (1%).[27,28]

Com base na evidência disponível, a quimiorradioterapia de longa duração parece preferível, especialmente para doentes com tumores distais ou margens radiais inseguras. Para doentes com tumores pequenos, relativamente proximais para os quais a duração da terapêutica é uma consideração importante, a quimiorradioterapia

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 11 pré-operatória de curta duração parece ser uma alternativa segura e não compromete os resultados a longo prazo.

Intervalo entre a administração de radioterapia e a cirurgia

Um estudo levado a cabo por Philippe A. Coucke et al, comparou dois grupos de doentes que foram submetidos a radioterapia hiperfraccionada acelerada pré-operativa (HART) e divididos entre aqueles cujo intervalo entre o HART e a cirurgia foi maior ou menor que 5 dias. Verificou-se que os doentes com um intervalo superior a 5 dias apresentaram melhores taxas de sobrevida global (69%vs47%,p=0.002), sobrevivência livre de doença (62%vs41%,p=0.0003) e sobrevivência específica do cancro, calculada considerando a recorrência local, metástases á distancia e morte relacionada com o cancro, (82%vs57%,p=0,0007) ao fim de 5 anos. O controlo local foi idêntico nos dois grupos. O intervalo entre o esquema HART e a cirurgia parece primeiramente influenciar a taxa doença metastática distante. Conclui-se assim que o intervalo entre a cirurgia e a radioterapia é um factor importante a considerar, e embora não possa ser provado, foi avançada uma hipótese provisória de que as mudanças no microambiente do tumor induzido pela irradiação podem ser dependentes do tempo e, portanto, influenciar diferencialmente o potencial microscópico de sobrevivência das células cancerígenas na cirurgia.[29]

Radioterapia Intraoperatória

Actualmente esta abordagem carece de estudos com follow-up prolongado para comprovar a eficácia ou não deste tipo de radioterapia nas taxas de recorrência local ou sobrevida global. Sabe-se no entanto que se trata de uma modalidade terapêutica segura para doentes com cancro do recto localmente avançado ou recorrente com taxas de complicação aceitáveis. Num estudo realizado por Christian Daniel Klink et al, visando as complicações peri-operatórias desta modalidade terapêutica verificou-se que conduzia a uma cirurgia mais demorada no entanto sem diferenças significativas na taxa de deiscência de anastomose, estadia hospitalar ou taxa de infecções.[30]

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Que doentes não precisam de radioterapia?

Radioterapia de curta duração no pré-operatório assim como a quimiorradioterapia, conseguiram reduzir a recorrência local, no entanto, com as técnicas cirúrgicas mais modernas, a maioria dos indivíduos não beneficia da radioterapia. A sobrevivência a longo prazo não melhorou nestes ensaios, e o risco de metástases predomina sobre a recorrência local. Actualmente é também reconhecido que existem efeitos laterais permanentes significativos da radioterapia pélvica e um aumento do risco de doenças malignas secundárias. Assim, actualmente tumores em estádios precoces (cT1/T2) são habitualmente tratados sem radioterapia, pois o número necessário de doentes tratados para prevenir uma recorrência local é de aproximadamente 50, e os riscos de doença metastática são muito baixos. Tumores T3 mais avançados em que o doente está em risco de recorrência local pode receber um curso curto de radioterapia pré-operatória e excisão total do mesorreto para reduzir o risco de recorrência local. Finalmente, os doentes em que a ressonância magnética sugere que a margem de ressecção circunferencial/fáscia mesorrectal estão potencialmente envolvidos exigem quimiorradioterapia pré-operatória para downstaging. Obviamente o tratamento deve ser discutido entre uma equipa multidisciplinar e com base nas circunstâncias individuais/estádio, e em particular, deve ser levado em conta os riscos de metástase além de recorrência local.[31]

Agentes quimioterápicos durante a radiação pélvica

A radioterapia de curta duração não inclui a administração de quimioterapia sensibilizante, por sua vez, a radioterapia de longo curso inclui a administração de quimioterapia, normalmente 5-fluoro-uracilo (5-FU).[20]

A quimiorradioterapia baseada em 5-fluoro-uracil melhora o controlo regional mas não se traduz numa melhora na sobrevida livre de doença, embora em casos mais avançados, nos quais não era possível a ressecção ou boderline a quimiorradioterapia melhorou a ressectabilidade e a sobrevida livre de doença. [19]

O estudo NSABP R04 demonstrou que o 5-FU por via intravenosa ou o seu equivalente oral, a capecitabina, podem ser utilizados para sensibilização durante a radiação pélvica. O estudo randomizado com 1.608 pacientes submetidos ou a

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 13 capecitabina ou a 5-FU não encontrou diferenças em termos de taxas de recorrência local ou sobrevida livre de doença. Aguardam-se os resultados de follow-up mais prolongado.[20] O estudo NSABP R04 também comparou a adição de oxaliplatina na quimiorradioterapia à base de 5-FU e não encontrou nenhum benefício incremental.[20] Algumas investigações usaram agentes biológicos nos esquemas terapêuticos neoadjuvantes. Os resultados preliminares com cetuximab tendo como endpoint primário a resposta patológica completa foram fracos.[19] A adição de bevacizumab ou irinotecano a 5-FU também não mostrou benefícios adicionais.[20]

Assim, durante a quimiorradioterapia de longo-curso, a quimioterapia com capecitabina diária ou infusão intravenosa contínua de 5-FU é apropriada. A preferência do paciente sobre o uso ou não de um cateter venoso ou o desenvolvimento de efeitos secundários como o o síndrome da mão / pé (comum com a capecitabina) ou diarreia (mais comum com o 5-FU) podem guiar as recomendações de tratamento.[20]

Dose ideal de radioterapia pré-operatória

A dose de radioterapia necessária nos tratamentos de curta duração é cerca de 25Gy em cinco fracções ou então a dose de 50,4Gy, 1,8Gy/fracção, nos tratamentos de longa duração. Na prática, a dose total que pode ser empregue com segurança é limitada pela tolerância dos tecidos.[20]

Sendo a radioterapia indicada para baixar o risco de recorrência local nos estádios intermédios ou para reduzir o volume tumoral para permitir a cirurgia nos tumores cT3mrf+, cT4b (localmente avançados), o tumor primário deve ser irradiado juntamente com o mesorrecto e gânglios linfáticos fora/ao longo do mesorrecto.

Quimioterapia Pós-operatória

Há incerteza quanto ao benefício da quimioterapia pós-operatória em doentes submetidos à quimiorradioterapia pré-operatória.[27,32-34] No entanto continua a ser extensamente utilizada baseado na extrapolação dos resultados na era que antecedeu a quimiorradioterapia pré-operatória.

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Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 14 A grande maioria das mortes devido a cancro rectal são consequência da doença metastática disseminada, assim a terapêutica sistémica deve ser considerada. No entanto, isto pode resultar em sobre-tratamento. A chave para a abordagem terapêutica do cancro do recto na actualidade é balancear com perícia o risco de sub-tratamento (através da omissão de quimiorradioterapia ou terapêutica sistémica) com o risco de sobre-tratamento (administração de quimioterapia a doentes que provavelmente são curados apenas com ressecção cirúrgica). No entanto sobre este assunto existe ainda uma falha de conhecimento e estudos clínicos, como tal, as estratégias para a terapia sistémica adjuvante foram extrapoladas de ensaios clínicos realizados no cancro do colon.[20]

A questão da quimioterapia pós-operatória após quimiorradioterapia pré-operatória para o cancro rectal foi directamente abordada em dois estudos randomizados. No estudo EORTC 22921, os doentes que receberam terapêutica pré-operatória com radioterapia com ou sem quimioterapia foram submetidos até quatro ciclos de pós-operatório de 5-FU e leucovorin ou nenhuma terapêutica adicional. A adição de quimioterapia quer antes, quer após a cirurgia melhorou significativamente o controlo local da doença. Comparando os resultados daqueles que foram submetidos a quimioterapia pós ou que não receberam qualquer terapêutica pós-operatória em termos de sobrevida livre de doença (58 versus 52 por cento) e sobrevida global (67 versus 63 por cento) não se encontra significância estatística.[35] Uma análise de subgrupo limitada aos 785 doentes que foram submetidos a ressecção completa (R0) e que não tinham evidência de doença metastática no momento da cirurgia revelou que a adição de quimioterapia pós-operatória melhorou significativamente a sobrevida global naqueles cujos tumores diminuíram para ypT0-2 , mas não naqueles que diminuíram para ypT3-4.[36]

Num estudo prospectivo randomizado os resultados preliminares de 635 pacientes tratados no pós-operatório com seis ciclos de ácido folínico e 5-FU em comparação com a observação sem terapêutica depois da quimiorradioterapia pré-operatória em que o regime de quimioterapia adjuvante foi 5-FU e leucovorin, não demonstrou vantagem para a quimioterapia adjuvante pós-operatória, quer em termos de taxa de recorrência ou sobrevida global a 5 anos (68 versus 70 por cento com e sem quimioterapia adjuvante, respectivamente). Já quando a análise foi restrita a doentes cujos tumores sofreram regressão para ypT0-2, as taxas de sobrevida global foram de aproximadamente 80 por cento em ambos os grupos de estudo.[37]

(20)

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 15 Assim, ainda não foi demonstrado conclusivamente que a quimioterapia adicional com 5-FU no pós-operatório melhora os resultados em doentes submetidos a quimiorradioterapia neoadjuvante. No entanto, os dados disponíveis são insuficientes para concluir que não há nenhum benefício para a quimioterapia pós-operatória neste contexto.[38]

Nesta questão, inclusive as guidelines da NCCN, ESMO (European Society of Medical Oncology) e da European Rectal Cancer Conference não demonstram consenso.[39,40]

Quando iniciar quimioterapia no pós-operatório?

A quimioterapia adjuvante é normalmente iniciado somente após a

recuperação da cirurgia (em regra pelas 3 a 4 semanas pós-operatório). Não

há acordo quanto ao momento ideal para iniciar a quimioterapia adjuvante, as

guidelines da National Comprehensive Cancer Network não declaram

explicitamente um intervalo de tempo em que a quimioterapia deve ser iniciada.

Actualmente o intervalo de tempo considerado é até 6 a 8 após cirurgia.

[39]

Quimioterapia pós-operatória

A escolha do regime ideal é também incerta. [41] As guidelines da NCCN sugerem que leucovorin modulado com FU, FOLFOX e capecitabina com ou sem oxaliplatina (XELOX) são todas alternativas adequadas.[39]

Seis meses de FOLFOX (oxaliplatina mais fluoruracilo e leucovorin de 15/15 dias) é cada vez utilizado, em grande parte, baseado na vantagem de sobrevivência a longo prazo deste regime sobre o leucovorin modulado com 5-FU testada no ensaio clinico randomizado MOSAIC, conduzido em doentes que receberam terapêutica adjuvante para tratamento do cancro do cólon onde após um follow-up de 82 meses a sobrevida livre de doença a 5 anos foi maior no regime com FOLFOX (73% versus 67 %, hazard ratio [HR] 0.80). A sobrevida global a 6 anos foi também maior no grupo submetido a FOLFOX (79% versus 76 %, HR 0.84, p = 0.046).[42]

(21)

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto 16 Futuros ensaios clínicos podem ajudar a definir o regime ideal. Dois estudos estão a explorar o irinotecano ou regimes de quimioterapia pós-operatória baseada em oxaliplatina: um estudo europeu (GERCOR), que compara regimes quimioterápicos usando 5-FU/leucovorin associado ou não a irinotecano e um estudo de fase III randomizado de FOLFOX com ou sem bevacizumab em doentes que se submeteram a quimiorradioterapia neoadjuvante (capecitabina, infusão de 5-FU ou modulada leucovorin 5-FU) em doentes com cancro em estágio II ou III.[41]

Outra opção que está a ser estudada é a administração de quimioterapia de indução antes da quimiorradioterapia pré-operatória. Dados iniciais sugerem uma adesão mais favorável e um melhor perfil de toxicidade, mas o esquema ideal e o impacto a longo prazo permanecem indefinidos. [43-48]

A duração ideal da quimioterapia pós-operatória é também uma incógnita. Os resultados de estudos clínicos randomizados a decorrer que compararam 6 ciclos de tratamento vs 12 ciclos no cancro do colon podem muito provavelmente vir a ser extrapolados. [20]

Para doentes com cancro do recto localmente avançado que receberam terapêutica neoadjuvante, 8 ciclos de FOLFOX ou CAPOX é uma terapêutica adequada. A Oxaliplatina deve ser omitida nos doentes com contra-indicações como co-morbilidades de maior, neuropatia ou para aqueles que desenvolvam neuropatia periférica significativa durante o tratamento.[20] A neutropenia pode também limitar a utilização de quimioterapia após a irradiação pélvica. Em doentes com cancro colorretal metastático, o FOLFOX é mais susceptível de causar neutropenia que regimes que não contêm oxaliplatina.[41] Contudo a tolerância do doente à quimiorradioterapia pré-operatória pode dar informações sobre o regime pós-operatório ideal. A tolerância ao tratamento pode ser um desafio, assim deve ser dada atenção à sintomatologia do doente, modificações de dose apropriada e encorajamento do doente. [20]

(22)

Integração das Guidelines

No estádio 0 polipectomia simples ou excisão local através de ressecção local transanal ou transcoccígea é normalmente suficiente. A radioterapia externa ou endocavitária pode ser equacionada.(4,11,38)

No estádio I uma ressecção ampla com anastomose término-terminal ou coloanal deve ser realizada através de ressecção local transanal ou transcoccígea, seguida ou não por radioterapia ou radioquimioterapia com 5 fluouracilo ou capecitabina se existirem características de alto risco.(4,11,38)

Nos estádios II e III deve ser administrada quimiorradioterapia com 5 fluouracilo ou capecitabina prévia seguida por cirurgia radical. A técnica cirúrgica empregue deve ser excisão mesorretal total e ressecção anterior baixa ou amputação abdominoperineal. A quimiorradioterapia adjuvante após a cirurgia deve ser empregue no estádio II em casos seleccionados (lesão T4, ressecção ganglionar insatisfatória ou tumor mal diferenciado) enquanto no estágio III é a regra utilizando-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina e oxaliplatina. Nos doentes com contra-indicações para a modalidade terapêutica combinada esta abordagem deve ser reconsiderada.(4,11,38)

No estádio IV ou doença recidivada deve ser realizada ressecção paliativa anterior baixa ou amputação abdominoperineal se possível normalmente precedia por quimioterapia. Para a ressecção de metástases um esquema que envolva quimiorradioterapia paliativa, quimioterapia paliativa ou radioterapia paliativa é normalmente aplicado.(4,11,38)

(23)

DISCUSSÃO

Várias questões permanecem em aberto na gestão do tratamento do cancro localmente avançado. É ainda indefinida qual a estratégia ideal para maximizar a eficácia da radioterapia, se a adição de quimioterapia como um radiossensibilizador, a adição de um boost local no leito tumoral ou prolongamento do período de espera antes da cirurgia.

Indiscutivelmente, a melhor maneira de optimizar a terapêutica do cancro rectal é individualizar o doente e garantir que é discutido numa equipa multidisciplinar. Uma criteriosa avaliação da qualidade de vida e dos resultados funcionais assim como da toxicidade a longo prazo dos regimes neoadjuvantes e adjuvantes é necessária como um elemento fundamental na tomada de decisão clínica.

Na actualidade as várias opções a tomar influenciam mais a recorrência local e a qualidade de vida sendo necessários desenvolvimentos no que a recorrência sistémica e sobrevida diz respeito. Percebe-se assim a necessidade de que futuros ensaios clínicos abordem a adição de agentes sistémicos mais eficazes para melhorar a recidiva sistémica e taxas de sobrevida.

No futuro, a biologia molecular e genética pode oferecer a capacidade de prever os doentes que terão mais ou menos benefício do tratamento neoadjuvante e adjuvante e os que terão tratamento excessivo e complicações toxicas.

(24)

APÊNDICE

Figura 1 - Excisão Mesorrectal Total.

Ilustração em corte sagital de uma

pélvis masculina retractando os limites para a excisão do mesorrecto de

um adenocarcinoma rectal.

Adaptado de Neoadjuvant chemoradiotherapy and radiotherapy for rectal cancer, Up ToDate 2014.

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Tabela I - Tumor Primário

TX O tumor primário não pode ser avaliado. T0 Não há evidência de tumor primário.

Tis Carcinoma in situ: intra-epitelial ou invasão da lâmina própria.a T1 Tumor invade submucosa.

T2 Tumor invade muscular própria.

T3 Tumor penetra através da muscular própria em tecidos pericolorrectal. T4a Tumor penetra na superfície do peritoneu visceral.b

T4b Tumor invade directamente ou é aderente a outros órgãos ou estruturas.b,c

a_{Tis inclui células cancerígenas confinadas dentro da membrana basal glandular}

(intra-epitelial) ou na lâmina própria da mucosa (intramucoso) sem extensão através da muscular da mucosa para a submucosa.

b

Invasão directa em T4 inclui invasão de outros órgãos ou outros segmentos colorrectais como resultado da extensão directa através da serosa, confirmado por exame microscópico (por exemplo, a invasão do cólon sigmóide por um carcinoma do ceco) ou, para os cânceres em localização retroperitoneal ou subperitoneal, invasão directa de outros órgãos ou estruturas em virtude de extensão para além da muscular própria (ou seja, respectivamente, um tumor na parede posterior do cólon descendente invadindo o rim esquerdo ou a parede abdominal lateral; ou um cancro rectal médio ou distal com invasão de próstata, vesículas seminais, colo do útero ou vagina).

c_{Um tumor que é aderente a outros órgãos ou estruturas, grosseiramente, é}

classificado CT4B. No entanto, se não existe um tumor presente na adesão, microscopicamente, a classificação deve ser pT1-4a, dependendo da profundidade anatómica da invasão da parede. As classificações V e L devem ser usados para identificar a presença ou ausência de invasão vascular ou linfática, ao passo que o factor específico do local PN deve ser usado para perineural.

Adaptado de Neoadjuvant chemoradiotherapy and radiotherapy for rectal cancer, Up ToDate 2014.

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Tabela II - Linfonodos Regionais.a

NX Os linfonodos regionais não podem ser avaliados. N0 Ausência de metástases em linfonodos regionais. N1 Metástases em 1-3 linfonodos regionais.

N1a Metástase em 1 linfonodo regional. N1b Metástases em 2-3 linfonodos regionais.

N1c Depósito tumoral na subserosa, mesentério, ou tecidos pericólicos ou perirretais sem peritoneu com ausência de metástases regionais.

N2 Metástases em ≥ 4 linfonodos regionais. N2a Metástases em 4-6 linfonodos regionais. N2b Metástases em ≥ 7 linfonodos regionais.

a_{Um nódulo peri-tumoral satélite no tecido adiposo peri-colorrectal de um carcinoma}

primário sem evidência histológica de linfonodo residual no nódulo pode representar propagação descontínua, invasão venosa com propagação extravascular (V1 / 2), ou um linfonodo totalmente substituído (N1 / 2). Nódulos substituídos devem ser contados separadamente como linfonodos positivos na categoria N, enquanto a propagação descontínua ou invasão venosa devem ser classificadas e contadas na categoria de depósitos tumorais.

(27)

Tabela III - Metástases

M0 Sem metástases à distância. M1 Metástases à distância.

M1a Metástase confinada a 1orgão ou local (por exemplo, fígado, pulmão, ovário, nódulo não regional).

M1b Metástases em > 1 órgão/local do peritoneu.

Tabela IV - Estádios Clínicos

Estádio T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1–T2 N1/N1c M0 T1 N2a M0 IIIB T3–T4a N1/N1c M0 T2–T3 N2a M0 T1–T2 N2b M0

IIIC T4a N2a M0

T3–T4a N2b M0

T4b N1–N2 M0

IVA Any T Any N M1a

IVB Any T Any N M1b

Adaptado de Neoadjuvant chemoradiotherapy and radiotherapy for rectal cancer, Up

ToDate 2014.

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