0
Clínica Universitária de Neurologia
Vasculopatia do VIH – Caso Clínico
Ana Carolina Aranda Marta Almeida
DEZEMBRO’2019
1
Clínica Universitária de Neurologia
Vasculopatia do VIH – Caso Clínico
Ana Carolina Aranda Marta Almeida
Orientado por:
Professora Doutora Ana Catarina Gaspar Fonseca
DEZEMBRO’2019
2 RESUMO
Os doentes com infecção VIH têm maior risco de AVC, do que os não infectados, sendo o VIH um factor independente preditor de isquemia.
É neste contexto, que se apresenta o caso clínico de uma jovem com infecção VIH. Não obstante a doente em causa nunca ter tido sida, realizar terapêutica anti-retroviral de longa data e ter carga viral nula, tem sofrido AVC isquémicos como complicação do VIH. Far-se-á uma discussão do caso, enquadrando-o num dos algoritmos propostos na literatura, nomeadamente num quadro de aneurismas intracranianos, decorrentes de numa vasculopatia não aterosclerótica associada ao VIH.
Quanto à abordagem, no caso reportado o plano passou pela manutenção da terapêutica anti-retroviral e controlo dos factores de risco cardiovascular. A doente ficou com seguimento na consulta de Neurologia, para despistar novas manifestações neurológicas, recorrendo também à imagiologia seriada, a fim de perceber a evolução e o grau de comprometimento do sistema vascular.
Palavras-chave: AVC, VIH, Vasculite, Aneurismas
ABSTRACT
The patients with HIV infection present a higher risk of having stroke, than those not infected, provided that HIV function as an independent predictor factor of ischemia.
In this regard, it is presented the clinical report of a young woman, infected with HIV.
Who, regardless of never having had AIDS, being under the correct antiretroviral therapy for many years, and having a null viral count, developed ischemic strokes as a complication of HIV. It will be presented a discussion on the subject, framing the reported case in an algorithm proposed by the literature, namely a case of intracranial aneurysms, arising from an HIV- associated non-atherosclerotic vasculopathy.
The proposed management was to continue the antiretroviral therapy, control the cardiovascular risk factors and schedule Neurology appointments to do the neuro-imaging follow-up.
Keywords: Stroke, HIV, Vasculitis, Aneurysms
O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML
3 ÍNDICE
I. INTRODUÇÃO ... 4
II. CASO CLÍNICO ... 5
III. DISCUSSÃO ... 17
1. Neuropatogénese do VIH ... 17
2. Manifestações Neurológicas ... 18
3. AVC e VIH ... 21
4. Vasculopatia VIH associada ... 24
VASCULITE ... 25
ANEURISMAS ... 25
5. Discussão do Caso Clínico ... 26
6. Abordagem ... 31
7. Conclusão ... 34
IV. AGRADECIMENTOS ... 35
V. BIBLIOGRAFIA ... 36
VI. ANEXOS ... 42
4 I. INTRODUÇÃO
O acidente vascular cerebral (AVC), em doentes com infecção provocada pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), foi relatado pela primeira vez em 1986 (1).
Na década seguinte a investigação continuou e foram estudados casos de crianças e jovens adultos, que aparentemente sem os tradicionais factores de risco cardiovascular, desenvolveram episódios de AVC (2,3).
Indivíduos com VIH têm um risco acrescido de eventos cardiovasculares independentemente da presença de factores de risco cardiovascular (4), funcionando a infecção pelo VIH, como factor de risco vascular cerebral independente (5). Verifica-se também uma maior incidência destes eventos no sexo feminino e em grupos etários mais jovens (6).
É neste contexto, que no presente trabalho, se apresenta o caso clínico de uma jovem com infecção VIH. Não obstante, a doente em causa nunca ter tido síndrome da imunodeficiência humana (sida), realizar terapêutica anti-retroviral (TAR) de longa data e ter carga viral nula, teve acidentes vasculares cerebrais isquémicos como complicação do VIH.
Deste modo, em primeiro lugar, será apresentado o caso clínico. Seguidamente, com base nos resultados de revisões na literatura sobre o tema, é feita uma contextualização às doenças e manifestações neurológicas do VIH ao longo da história natural da doença, dando particular enfoque à relação entre AVC e o VIH, e explicando possíveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Definir-se-á e classificar-se-á a vasculopatia do VIH no sistema nervoso central (SNC). Desta feita, far-se-á uma discussão a propósito do caso clínico, enquadrando-o num dos algoritmos propostos na literatura. Por fim, dar-se-á destaque às conclusões mais recentes sobre as abordagens e terapêuticas indicadas.
5 II. CASO CLÍNICO1
M.G.T.F.S., 52 anos, sexo feminino, leucodérmica, casada, reformada de empregada de escritório, natural do Porto e residente em Sintra.
Doente aparentemente assintomática até 1999 (32 anos), altura em que referiu ter tido um AVC, do hemisfério direito, tendo ficado com sequelas de hemiparesia espástica esquerda. Foi seguida no Hospital São João, no Porto. Relata o seguimento subsequente pela Medicina Física e da Reabilitação (MFR) em Alcoitão, com administração regular de toxina botulínica. No contexto deste internamento, foi-lhe diagnosticada a infeção por VIH-1, tendo iniciado terapêutica com anti-retrovirais. Para além das lesões sequelares do AVC sofrido, a doente manteve-se assintomática.
No dia 1/12/2011 (44 anos), a doente referiu diminuição de força muscular no hemicorpo esquerdo, de instalação súbita, sem outras queixas. A tomografia computorizada crânio-encefálica (TC-CE) demonstrou “lesão isquémica recente do território da Artéria cerebral anterior (ACA) direita e uma lesão ocupando espaço (LOE) captante no joelho do corpo caloso”. Através de Angio- RM caracterizou-se melhor a lesão que captava contraste tendo sido diagnosticado um aneurisma fusiforme. A doente foi internada no Hospital Santa Maria para tratamento e investigação da etiologia do AVC. Foi contactada a Neurocirurgia, que entendeu que, pelo elevado risco de ruptura, não seria aconselhável proceder a intervenção cirúrgica. Desta feita, optou-se pelo seguimento na consulta de Neurologia, de forma a proceder ao controlo evolutivo, através da imagiologia. A doente teve alta, ficando a ser seguida também, na consulta de Neurocirurgia, Imunossupressão e Medicina Física e Reabilitação.
Actualmente a doente encontra-se estável, sob medicação para o VIH-1 e vigiada pela Neurologia. Não há registos de outros eventos nem clínicos nem imagiológicos, mantendo estabilidade nas dimensões dos aneurismas.
A doente tem como antecedentes pessoais hepatite C curada em 2017 (50 anos), sífilis tratada, tuberculose pulmonar, dislipidemia, osteoporose, hábitos tabágicos actuais e hábitos alcoólicos e toxicofílicos endovenosos pregressos (hábitos tabágicos:
actualmente 5 cigarros por dia; hábitos etanólicos marcados pregressos, não ingerindo álcool desde 1998; consumo de heroína e cocaína, via injectável, tendo cessado em 1995). Episódio de crise convulsiva, após introdução de amitriptilina, na sequência de sintomatologia depressiva.
Não há a destacar antecedentes familiares relevantes.
1 Informação recolhida através da consulta do Processo Clínico.
6 Ao exame objectivo (12/11/2018), a doente estava-se consciente, calma, colaborante, com bom estado geral, com ligeira disartria. Idade aparente coincidente com a idade real. Tipo constitucional normolíneo, medindo 1,70m de altura, com uma massa de 63,8 Kg (IMC: 22). Sinais vitais: tensão arterial de 110-77 mmHg, frequência cardíaca de 81 bpm, frequência respiratória de 17 com, com saturação periférica de oxigénio de 99 % (em ar ambiente), sem sinais de dificuldade respiratória, temperatura (timpânica): 36,6ºC. O restante exame objectivo não apresentava alterações para além do exame neurológico:
Exame Neurológico
• Estado de Consciência: Doente vígil, lúcida, orientada no tempo, no espaço e na pessoa. Glasgow Coma Scale 15 (O4,V5,M6)
• Sem sinais meníngeos.
• Estereognosia e grafestesia normais.
• Funções Associativas: Apresentava um defeito na capacidade de atenção dividida (dificuldade em alternar entre estímulos diferentes), iniciativa motora e de abstração não verbal, defeito ligeiro nas capacidades de iniciativa verbal semântica, controlo inibitório, aprendizagem não associativa, evocação de informação recente e capacidade construtiva bidimensional
• Pares cranianos:
Olfativo (I) – sem alterações
Óptico (II) – sem alterações da acuidade e do campo visual, reflexo foto-motor directo mantido, bem como o da acomodação. Fundoscopia não realizada por falta de oftalmoscópio.
Oculomotor (III), troclear (IV), abducente (VI) – pupilas isocóricas, reflexos foto-motor directo e consensual e da acomodação mantidos, movimentos oculares normais, não se observava ptose, estrabismo ou diplopia.
Trigémio (V) – sensibilidade termo-álgica e táctil estavam preservadas nos 3 andares da face. Reflexo corneano, masseteriano, da glabela conservados. Os músculos masséter e temporal não tinham atrofias, os movimentos anterior, posterior, superior, inferior e laterais da mandíbula estão mantidos.
Facial (VII) – paralisia facial central esquerda, ligeira disartria
7 Vestíbulo-coclear (VIII) – não existia alteração grosseira da acuidade auditiva, pelo que não se realizaram os testes de Weber e de Rinne.
Glossofaríngeo (IX) – deglutição normal, sem disfagia, reflexo do vómito presente, paladar aparentemente sem alterações.
Vago (X) – sem disfonia, o véu do paladar tem mobilidade mantida e simétrica.
Espinhal (XI) – sem atrofias, fasciculações ou paralisia do trapézio e esternocleidomastoideu, a doente rodava lateralmente e flete o pescoço, e encolhia os ombros contra resistência (com alguma dificuldade no ombro esquerdo).
Grande Hipoglosso (XII) – doente não apresentava desvios, atrofias, fasciculações nem tremor de língua, sendo capaz de forçar a mesma contra a região geniana.
• Sensibilidade: Hemi-hipoestesia álgica à esquerda, sensibilidades táctil, termo- álgica, proprioceptiva e vibratória conservadas no hemicorpo direito.
• Tónus e força muscular: massas musculares ligeiramente atrofiadas e com espasticidade no hemicorpo esquerdo. Hemiparesia esquerda com força global e segmentar mantidas à direita. No hemicorpo esquerdo verificava-se queda com pronação na prova braços estendidos e também há queda na prova de Mingazzini e Barré. A força era de grau II/V à esquerda (de predomínio crural), V/V nas restantes regiões.
• Reflexos: ósteo-tendinosos: +++ à esquerda e ++ à direita; reflexos cutâneos:
Sinal de Babinsky à esquerda e reflexo cutâneo plantar direito em flexão, restantes reflexos cutâneos, diminuídos à esquerda.
• Cerebelo: Não se observou nistagmo. Ausência de tremor intencional. A doente realizava movimentos alternantes rápidos, prova dedo-nariz, dedo-nariz-dedo e calcanhar-joelho, com os olhos abertos e fechados sem alterações. Romberg sem desvios, queda ou alterações do equilíbrio.
• Sistema motor e marcha: Não se verificava a presença de movimentos involuntários coreicos, atetósicos ou descoordenados. Marcha parética espástica, necessitando do auxílio de uma bengala.
8 Þ A sua medicação habitual é:
• Abacavir 300 mg per os 12/12h
• Lamivudina 150 mg per os 12/12h
• Raltegavir 400 mg per os 12/12h
• Ácido acetil-salicílicoAAS 150 mg per os 1 id
• Pravastatina 20 mg per os 1 id
• Valprolato de sódio 500 mg per os 12/12h
• Diclofenac SOS
• Glucosamina e Condroitina
• Vitamina D3
• Alendronato de sódio
• Calcimed D3
• Injecções de toxina botulínica
Þ A avaliação analítica é a seguinte:
Tabela 1. Avaliação analítica
9
10 Análises 6-12-2011
Hemostase
Anticoagulante lúpico: Negativo
Auto-imunidade
Anticorpos anti-nucleares e citoplasmáticos (imunofluorescência): negativo Anticorpo anti-DS-DNA: < 200 UI/mL (<200)
Endocrinologia
TSH3-UL: 2,62 uU/mL FT4: 0,83 ng/dL
Serologia
Serologia da sífilis RPR: soro francamente reactivo Serologia da sífilis VDRL: soro não reactivo
Bacteriologia
Hemoculturas: negativas Uroculturas: negativas
Análises 20-12-2011 Serologia
Sífilis TPHA (LCR): Negativo
Sífilis – VDRL (LCR): Líquor não reactivo
11 Imuno-histoquímica
Imunoglobulinas IgG: 1780 mg/dL IgA: 197 mg/dL IgM: 86 mg/dL
Líquor
Aspecto: Límpido Cor: Incolor Pandy: Negativo
VDRL, Criptococcus, PCR para vírus neurotrópicos e M.tuberculosis negativos
Ex. Citoquimico (LCR) Células: 0,4/mm3
Predomínio: Sem predomínio
Ex. Químico (LCR) Glicose: 63 mg/dL Cloretos: 126 mmol/L Proteínas: 42,4 mg/dL IgG (LCR): 65 mg/L
Albumina (LCR): 233 mg/L
Albumina LCR/Albumina soro: 5,68 (barreira hemato-encefálica intacta) IgG LCR/ IgG soro: 0,37 (V.R. 0,3-0,6)
12 IgG corrigido: 0,64 (V.R. <0,7)
Serologia (LCR)
Sífilis TPHA: positivo (1/80 – V.R. < 1/80) Sífilis Ac. Anti-Treponema Pallidum: positivo
Análises 27-12-2011 Marcadores tumorais
Alpha-fetoproteina: 2,3 ng/mL
Imunohistoquímica
Complemento: Fracção C3 114 mg/dL Complemento: Fracção C4 18mg/dL Complemento CH 50 53,4 U/mL Beta 2 microglobulina: 1,98 mg/L Factor reumatóide <10,1 UI/mL Crioglobulinas (pesquisa): negativo
Electroforese de proteínas Albumina: 3,9 g/dL 55%
Alfa 1: 0,44 g/dL 6%
Alfa 2:0,73 g/dL 10%
Beta 1: 0,42 g/dL 6%
Beta 2: 0,30 g/dL 4%
Gama: 1,29 g/dL 18%
13 Rel. Album./Globulinas: 1,24
Serologias
Retro-vírus (Elisa-Evodis): Negativo Ac. Anti-Parvovírus- IgG: Positivo Ac. Anti-Parvovirus – IgM: Negativo
Análises 5-1-2012 Imunofenotipagem
Linfócitos CD3+: 86,4 % (V.R. 60-85); 1289,1 cel/uL Linfócitos CD4+: 49,9% (V.R. 29-59); 745,3 cel/uL Linfócitos T CD8+: 34,4 % (V.R. 19-48); 513 cel/uL
Virologia
RNA-vírus Hepatite C- carga viral: 6,76
Radiografia de tórax: sem alterações
Þ Do estudo realizado à data do 2º AVC, destacar-se:
Estudo analítico: VS 6; aumento discreto das transaminases (1 x limite superior do normal (LSN)) como se pode observar na Tabela 1; colesterol total e triglicerídeos (TG) não elevados; HDL 67mg/dL (Tabela 1); pesquisa de anticoagulante lúpico, anti-ADN e ANA negativos; RPR francamente positivo, TPHA positivo e VDRL negativo. Linfócitos CD4+: 49,9% (V.R. 29-59);
745,3 cel/uL. A pesquisa de anticorpos ASMA, PR3, MPO e RA teste, foram negativos, bem como as serologias a HTLV1 e 2, e a pesquiza de VVZ no LRC.
14 Punção lombar (líquido cefalorraquidiano (LCR)): citoquímico sem alterações;
índice de IgG e albumina sem alterações; TPHA e VDRL não reactivos.
RMN-CE: “Observa-se lesão vascular isquémica cortico-subcortical frontal paramediana direita condicionando atenuação dos sulcos corticais adjacentes, traduzindo lesão vascular isquémica recente no território da ACA homolateral, não se observando na Angio-RM os ramos da A2 homolaterias da ACA. Associa-se imagem ovalada de limites relativamente bem definidos com áreas hipo-intensas alternadas com áreas híper-intensas intra-lesionais na região inter-hemisférica anterior discretamente lateralizada à esquerda. Apresenta aproximadamente 1 cm de maior diâmetro no plano axial. Embora sem imagens conclusivas sugere-se angiografia de subtracção digital por provável formação vascular (aneurisma?/cavernoma?) da região da ACA-A2/ACoA. Sem outras alterações de novo.” (Figura 1)
Figura 1. Lesão isquémica recente no território da ACA (RMN-CE)
15 Angiografia cerebral digital: Fígura 2.
Figura 2. Angiografia digital de subtração mostra irregularidades arteriais difusas no lado direito (a), estenose focal no segmento A2 do lado esquerdo (seta 1) e AComA, oclusão direita de A2, aneurisma sacular na AComA (seta 2) e aneurisma fusiforme na ACP direita.; b mostra ACI esquerda
1
2 a
b
16 Doppler trans-craniano: aumento da velocidade da ACM e ACA direitas, sugestivas de estenose.
Triplex carotídeo: dominância da Artéria Vertebral direita, sem outras alterações dignas de registo.
Ecocardiograma trans-esofágico (ETE): sem alterações significativas.
Holter 24h: ritmo de base sinusal (FC média de 70-80 bpm), com apenas 4 extra- sístoles supra-ventriculares prematuras, sem formas repetitivas e variabilidade de FC diminuída, sem outras alterações relevantes.
17 III. DISCUSSÃO
1. Neuropatogénese do VIH
Sabe-se que apesar da terapêutica anti-retroviral combinada (TARc), pode haver alterações neuro-cognitivas nos indivíduos VIH +. Estas podem ser explicadas, quer pela perda de controlo da replicação do vírus no cérebro, quer pela produção de proteínas com potencial neurotóxico, pela diminuição do CD4+ nadir, por uma activação imune crónica, ou ainda pela existência de co-morbilidades como a diabetes, a idade e a toxicodependência, ou mesmo pelo potencial neurotóxico de alguns anti- retrovirias (7).
Por oposição ao tecido linfoide, no cérebro não há linfócitos residentes, sendo os tipos celulares mais afectados (in vivo) os macrófagos perivasculares e microglia, e também os astrócitos, em baixo nível. Os monócitos infectados que circulam no sangue migram para o cérebro, onde “vivem” como macrófagos, ou os macrófagos podem afectar directamente as células cerebrais (7).
A infecção ou a activação da linhagem de monócitos pode levar ao aumento da produção de eucosanóides, ácido quinolínico, monóxido de azoto, aminoácidos excitatórios como L-cistina e glutamato, ácido araquidónico, factor de activação plaquetar, radicais livres, TNF-a, TGF-b, os quais podem contribuir para a neuro- toxicidade. Contudo, os mecanismos exactos, pelos quais o VIH entra no cérebro, continuam por esclarecer (7).
Após a entrada no cérebro, o VIH desenvolve sequências distintas de env, tat, e genes LTR, sequências estas que foram associadas a disfunções cognitivas (porém não se sabe se são a causa) (7). Também glicoproteína 120 e Nef, mostraram lesar o endotélio vascular (8–10), aumentado o risco de AVC (11). Em vitro estas proteínas virais produzem alterações na morfologia dos vasos, provocando apoptose do endotélio, perda de colagénio, perda da membrana glicoproteica e destruição da barreira hemato- encefálica (12–14). O VIH e as suas proteínas virais, podem ainda sobre-regular quimicínas, moléculas adesivas, e citocinas pró-inflamatórias que lesam a barreira hemato-encefálica e aumentam a migração leucocitária para o cérebro (12–14). Da mesma forma, as células infectadas e as não infectadas, mas activadas, podem libertar factores patogénicos (15). Através da alteração das propriedades vasoactivas dos vasos
18 cerebrais, estas citocinas pró-inflamatórias podem predispor ao vasospasmo, à trombose e à aterosclerose (16).
Outra explicação para a neuro-toxicidade do VIH é a de que a infecção generalizada por VIH, activa a resposta imune do hospedeiro, não apenas através das células T CD4+, mas por meio de alterações no micro-ambiente, que não está directamente infectado, como as células endoteliais. Um estudo recente mostra que vesículas extra-celulares, implicadas na comunicação celular célula-célula, foram descritas como portadoras de microARN (miARNs) responsáveis por, por exemplo, reduzirem as respostas inflamatórias in vitro e in vivo nos pulmões de ratinhos, através da downregulation nuclear de moléculas NF-kB responsivas (17).
Outro achado, é a possibilidade da existência de lesões da substância branca ou perda neuronal, em consequência da perda axonal, pela disrupção da barreira hemato- encefálica e não pela desmielinização. A evidência de lesão neuronal pelo VIH, por seu turno, pode ser demonstrada medindo a presença de neurofilamentos no líquido cefalo- raquidiano (LCR). O tratamento com TARc levou à melhoria de manifestações neuropsiquiátricas e a uma diminuição dos níveis de citocinas no LCR, sugerindo que estas eram devidas à infecção pelo vírus ou pelos produtos daí derivados. Contudo, mesmo nos doentes sob terapêutica TARc de longa data, verificou-se que continuavam a existir persistentemente linfócitos activados no LCR. Portanto, pensa-se que o sistema nervoso central (SNC) possa servir de reservatório latente, onde as células infectadas ficam aprisionadas, sendo um obstáculo à erradicação do vírus pela terapêutica anti- retroviral (7).
2. Manifestações Neurológicas
Cerca de ½ dos doentes com infecção VIH desenvolvem doença neurológica.
Estas doenças afectam todos os níveis do neuro-eixo, como se pode ler na Tabela 2, podendo um doente ter mais do que uma patologia neurológica (8). Por outro lado, os problemas neurológicos associados ao VIH podem ser devidos tanto a uma causa primária do processo patogénico, como secundários a infecções oportunistas ou neoplasias, como explicitado na Figura 3 (7).
Um ponto importante na abordagem destes doentes é determinar se a clínica que apresentam é mais compatível com um sinal focal, ou uma disfunção cerebral global, meningite, doença da medula espinhal, ou miopatia (8).
19 Figura 3. Manifestações neurológicas ao longo da história natural da infecção por VIH (adaptado de (8))
A doença cerebrovascular também está descrita, mas não é completamente compreendida (18). As manifestações neurológicas causadas por aneurismas cranianos são raras, sendo que, muitas vezes, são assintomáticas. Porém, estas manifestações podem passar por hemorragias intracerebrais, fenómenos trombo-embólicos, ou mesmo compressão de estruturas nervosas (19).
No que diz respeito aos sinais e sintomas, a vasculopatia tanto pode ser assintomática, como levar a AVC, encefalopatia, alterações cognitivas ou sintomas neurológicos inespecíficos, ou mesmo instabilidade hemodinâmica, por ruptura aneurismática. No fundo, os sintomas são dependentes da localização do aneurisma.
20 Tabela 2. Classificação anatómica e etiológica das doenças neurológicas da infecção por VIH (8)
21 3. AVC e VIH
De uma maneira geral e do ponto de vista epidemiológico, os doentes com infecção VIH têm também outros factores de risco para AVC, como serem fumadores, por exemplo. Entre as causas secundárias de AVC, em doentes VIH+ destacam-se a infecção concomitante com varicela zoster, neuro-sífilis ou embolismo séptico, quando associado a infecção fúngica concomitante. Deve também ser feito o diagnóstico diferencial com aterosclerose cerebral, púrpura trombocitopénica trombótica, consumo de cocaína ou uso de anfetaminas (7).
No que às causas primárias diz respeito, as Tabelas 3 e 4 evidenciam quais as principais causas de AVC relacionadas com o VIH. Realmente, os doentes com infecção VIH têm um maior risco de AVC, que os não infectados, sendo o VIH um factor independente preditor de isquemia, depois de ajustados outros factores de risco para AVC. Este fenómeno pode dever-se a inflamação, disfunção endotelial ou activação de macrófagos. Verificou-se igualmente um estado pró-trombótico imuno-mediado com elevação de D-dímeros, tissue plasminogen activator antigen, plasminogen-activator inhibitor-1(PAI-I), e marcadores de fibrinólise alterados (6). Foi mostrado que o VIH, per se, pode aumentar a rigidez das carótidas (7).
CMV: citomegalovirus; TB: tuberculose; TMP-SMX: trimetropim-sulfametoxazol;
VVZ: vírus varicela zoster *Distúrbio neurológico comum
22 Com efeito, foi encontrada glicoproteína 41 em células mononucleares da íntima de vasos intracranianos em indivíduos VIH+, nomeadamente em crianças com aneurismas cerebrais (20), vindo corroborar a tese de que altos títulos virais estão associados aos aneurismas cerebrais. Porém, existem conclusões contraditórias entre a associação da contagem de CD4+ e risco cérebro-cardiovascular (4,6,21–23). Não foi encontrada significância estatística na relação entre a supressão viral e a protecção contra AVC não ateroscleróticos. Contudo a supressão viral parece proteger contra AVC ateroscleróticos (24).
Num estudo de uma coorte americana verificou-se um aumento do risco de hemorragia intracerebral nos indivíduos com infecção VIH, comparando com a população não infectada. Constatou-se que nos indivíduos com CD4+< 200x 10^6 células/L havia um risco marcado de hemorragia intracerebral; Porém, há que ter em conta, como acima exposto, que há vários factores de risco cardiovascular que são mais prevalentes na população VIH +, como por exemplo a HTA. O estudo mostrou ainda, que o VIH conferia um risco maior de hemorragia intracraniana em mulheres (25).
Um estudo anterior já tinha verificado, que o risco de AVC isquémico é maior em mulheres e em grupos etários mais jovens (6). Isto, por sua vez, pode dever-se a vários factores, como a toma de contraceptivos orais e terapêutica de substituição hormonal (26,27). Pode ainda considerar-se que, há uma maior activação imune, comparativamente ao sexo masculino (aferido através dos níveis de ARN) (28).
Outro aspecto a notar é o de que, a extensão do enfarte cerebral secundário à vasculopatia VIH não se correlaciona com a carga viral. O AVC ou acidente isquémico transitório (AIT), devido a vasculopatia secundária a VIH, deve ser um diagnóstico de exclusão. Outras causas potencialmente tratáveis devem ser identificadas, como a coagulopatia, ou infecções oportunistas (Tabela 3) antes de assumir a causa directa do VIH (29).
Tabela 3. Possíveis causas de AVC isquémico relacionado com VIH (5)
23
Isquémico Hemorrágico
Vasculopatia do VIH
Com formação de aneurisma (tanto intracraniano ou extracraniano) Vasculite (excluindo infecção oportunista)
Aterosclerose acelerada Trombocitopenia associada a VIH Outras doenças dos vasos cerebrais
associadas à infecção VIH (incluindo doença dos pequenos vasos e vaso- reactividade alterada)
Aneurisma micótico (secundário a endocardite bacteriana)
Infecção oportunista ou neoplasia Infecção oportunista (p.e.: meningite tuberculosa, vasculite a
varicella zoster, sífilis meningo-vascular) Neoplasia, como linfoma envolvendo vasos cerebrais
Cardioembolismo
Endocardite bacteriana Endocardite marântica Disfunção cardíaca-VIH Doença cardíaca isquémica
Outras causas estabelecidas Coagulopatia (p.e.:
síndrome antifosfolípidos)
Tabela 4. Possíveis etiologias para AVC relacionadas com VIH (5)
24 Uma outra etiologia a considerar seria um falso AVC, que ocorre em cerca de 12% dos doentes com sinais focais e infecção por VIH (30). Algumas infecções que podem desencadear um AVC, podem elas mesmas mimetizar o AVC, como por exemplo infecção por toxoplasmose, leucoencefalopatia multifocal progressiva, encefalite viral (VIH, HSV-1, citomegalovirus), infecções fúngicas (por exemplo a criptococcus), linfoma, tuberculoma, desmielinização tumefactiva associada ao VIH.
Assim, a imagiologia (idealmente através de ressonância magnética) é essencial, para avaliar estas hipóteses diagnósticas (31).
Os próprios anti-retrovirais podem exacerbar a vasculopatia, uma vez que podem conduzir a uma síndrome de reconstrução inflamatória imune (32–35).
4. Vasculopatia VIH associada
A vasculopatia primária do SNC é uma entidade clinico-patológica caracterizada por uma vasculite restrita ao SNC. O processo inflamatório compreende a infiltração de células mononucleares, com ou sem formação de granuloma (7).
Vasculopatia do VIH é definida como uma hiperplasia da íntima, mais do que o expectável para a idade (31). A vasculopatia cerebral do VIH é rara, sendo sub- diagnosticada. Esta patologia, que se verifica maioritariamente em jovens adultos, afecta sobretudo os vasos de pequeno e médio calibre e está associada grandemente a aneurismas fusiformes (35).
Um estudo feito com microscopia confocal de fluorescência mostrou que existiam células do músculo liso arterial directamente infectadas por VIH (36). A identificação do antigénio viral do VIH na íntima das artérias leptomeníngeas, ajuda também a suportar o papel do VIH na doença vascular (2).
Quanto à sintomatologia, normalmente os doentes apresentam cefaleias, alteração do estado de consciência e défices neurológicos focais. O diagnóstico de vasculite do SNC pode ser efectuado através de ressonância magnética crânio-encefálica (RMN-CE), alterações na punção lombar (PL), ou por arteriografia. Todavia, o diagnóstico definitivo só se estabelece após biópsia do parênquima cerebral ou das leptomeninges. Uma entidade que deve ser considerada aquando do diagnóstico Hiperviscosidade VIH
25 diferencial é a síndrome de vasoconstrição cerebral reversível, bem como infecção, aterosclerose, embolismo, doença do tecido conjuntivo, sarcoidose, neoplasia ou causada por consumo de drogas (7).
VASCULITE
O termo vasculite apenas deveria ser utilizado após confirmação histológica de células inflamatórias na parede dos vasos sanguíneos e dano vascular (5). O papel activo do VIH no desenvolvimento de vasculite está longe de estar confirmado (37,38).
A vasculite associada ao VIH pode estar associada tanto a um patogéneo conhecido ou factor desencadeante, como pode ocorrer na ausência de um agente identificável ou de uma etiologia subjacente. Daqui se infere que, quase todos os tipos de vasculite podem ser vistos em doentes VIH positivos (37). O anexo 2 faz alusão aos tipos mais prevalentes de vasculite encontrados nos doentes com infecção por VIH.
Os mecanismos patogénicos responsáveis pelas vasculites associadas ao VIH continuam por esclarecer. As duas formas, que se pensa serem responsáveis pela indução de vasculites são a invasão viral directa (com dano da parede celular) e a lesão mediada pelo sistema imune (tanto humoral como celular) (37). Esta hipótese de um processo de destruição auto-imune, tem por base a semelhança no ADN viral da glicoproteína e da componente da matriz da parede do vaso. Foram detectados anticorpos anti-cardiolipina (39), anticorpos anti-citoplasma do neutrófilo (ANCA) (que são vistos em vasculites dos pequenos vasos) em doentes com infecção VIH, mas não em associação com vasculite (40). Contudo, não existe evidência robusta, que suporte esta teoria (35,39,41–46). Provavelmente são vários os mecanismos subjacentes.
Quando as células T CD4 são <200 células/microlitro, as infeções oportunistas podem ser as responsáveis pela vasculite. Em contrapartida, as células T CD8 podem ser responsáveis pela vasculite, quando se encontram em excesso (47).
ANEURISMAS
A primeira vez que foi descrita uma associação entre aneurismas cerebrais e a infecção por VIH foi em 1989, em dois doentes no Zimbabwe e um nos Estados Unidos da América (32).
26 Verificou-se a ocorrência de aneurismas independentemente da existência de uma infecção bacteriana, que ocorriam em estádios mais avançados da doença, com baixos níveis de CD4 e sintomatologia sistémica (45,48).
A vasculopatia aneurismática associada ao VIH associa-se frequentemente à ocorrência de aneurismas fusiformes, em adultos jovens e predominantemente em vasos extracranianos (44,49,50). A patogénese destes aneurismas não está bem esclarecida.
Achados histológicos revelam endarterite obliterativa, envolvendo os vasa vasorum dos grandes vasos. Estes vasos estão rodeados por neutrófilos, que por sua vez, estão rodeados por células plasmáticas, linfócitos e monócitos. Isto, em hipótese pode levar à oclusão trombótica dos vasa vasorum, com necrose trans-mural da parede dos vasos, pela isquemia (43,49). A dilatação aneurismática resulta do facto da média ficar mais fina, como também da perda de muscularis, e da lâmina elástica interna da parede vascular (20,51). Contudo o estudo destes aneurismas, por biópsia e cultura não conseguiu mostrar células infectadas por microrganismos patogénicos (35). Com efeito, um outro mecanismo encontrado em aneurismas carotídeos extracranianos, por VIH, foi um mimetismo molecular entre proteínas virais do VIH e antigénios da parede (52).
Os aneurismas em vasos extracranianos são devidos a vasculites nos vasa vasorum, os quais não estão presentes nos vasos intracranianos, impondo uma patogenia distinta (42).
O tropismo de algumas estirpes de VIH para células mononucleares cerebrais (53), juntamente com a migração trans-endotelial, que se crê ocorrer aquando da neuro- invasão pelo VIH (54), pode explicar a formação de aneurismas nas artérias cerebrais, na ausência de aneurismas nas artérias sistémicas (55,56), bem como a maior ocorrência de encefalopatia simultânea a vasculopatia do VIH (57).
Uma outra teoria, que pode explicar a ocorrência de aneurismas em doentes VIH + é a alteração dinâmica na resposta vascular à pulsatilidade do fluxo sanguíneo, modelada pela alteração nas quimiocinas e factores de crescimento, levando a uma remodelação vascular, com formação aneurismática (42).
5. Discussão do Caso Clínico
Logo com a identificação da doente no início do caso clínico, estão patentes duas das características epidemiológicas da vasculopatia do VIH, nomeadamente o
27 facto de se tratar de uma doente do sexo feminino, e de ter tido o primeiro AVC numa idade jovem. No que concerne aos factores de risco cardiovascular, não obstante indivíduos com VIH terem um risco majorado para eventos cardiovasculares independentemente da presença de factores de risco cardiovascular, no presente caso clínico pode haver um sinergismo com factores de risco cardiovascular tradicionais.
Nomeadamente, não se pode obviar o tabagismo.
A doente tem história de consumo de heroína e cocaína. O uso de heroína injectável pode levar ao aparecimento de vasculite, a qual pode ser responsável por um AVC, por meio de uma oclusão das artérias cerebrais, mecanismo que ainda não está completamente esclarecido (58). O consumo de cocaína pode levar a vasospasmo, conduzindo a múltiplos enfartes corticais e alterações na substância branca posterior (58). Não esquecendo, que pelo facto da via de administração ser endovenosa, existe risco aumentado para endocardite, a que estes doentes estão sujeitos, que por sua vez, podia ser uma outra etiologia a considerar. No entanto, a doente tinha parado os consumos quatro anos antes do evento índex. Ausência de sintomatologia compatível, um exame físico cardíaco sem alterações, hemoculturas negativas e ETE “sem alterações significativas” excluíram esta hipótese.
Ao exame objectivo, a doente apresenta alguns défices das funções neurológicas superiores, que podem ser compatíveis com uma disfunção cognitiva de natureza dis- executiva. Este défice, pode ser explicado pelo facto de os eventos isquémicos terem ocorrido no território da Artéria Cerebral Anterior.
No que diz respeito à imagiologia, os achados imagiológicos no AVC descritos na literatura são: enfartes corticais focais, enfarte da cápsula interna, dos gânglios da base, e do tálamo (59,60). A RM tende a revelar estenose, oclusão segmentar, ou dilatação aneurismática dos maiores vasos do polígono de Willis, especialmente do segmento M1 da Artéria Cerebral Média (ACM), da Artéria Carótida Interna (ACI) distal, e da Artéria Cerebral Anterior (ACA) proximal (59). Foram descritos tanto aneurismas fusiformes como saculares dos vasos do polígono de Willis. (57,59). Em doentes com VIH sem história de AVC, verificou-se que a média das artérias fica mais fina, podendo ser um estádio sub-clínico do desenvolvimento de vasculopatia VIH (61).
Na doente do caso clínico, a RMN-CE demonstra lesão isquémica e imagem compatível com aneurisma na região ACA-A2/artéria comunicante anterior (ACoA), o
28 DTC mostrou um aumento da velocidade da ACM e ACA direitas, sugestiva de estenose, a angiografia cerebral digital revelou irregularidades difusas, sugestivas de vasculopatia difusa (possível vasculite), com estenoses focais A2 esquerda e ACoA, o que é concordante com a literatura.
Tendo como suporte o algoritmo e a tabela em anexo (Anexo 1, 3) enquadrar-se- á o presente caso clínico, numa etiologia:
A. Infecção oportunista?
1. Tuberculose: LCR, bioquímica, radiografia de tórax – negativo
2. Criptococcus: hemoculturas, coloração Tinta da China no LCR – negativo
3. Sífilis: serologia RPR– soro francamente reactivo; VDRL – soro não reactivou; Ac. Anti-Treponema Pallidum soro – positivo; TPHA- positivo no soro; LCR TPHA – negativo; LCR VRL – líquor não reactivo;
4. Vírus da varicela zoster (VVZ): negativo Þ Não
B. Cardio-tromboembolismo?
- ECG: ritmo sinusal, sem alterações
- Holter 24h: ritmo de base sinusal (FC: 70-80 bpm), com apenas 4 extra- sístoles supra-ventriculares prematuras, sem formas repetitivas e variabilidade de FC diminuída, sem outras alterações relevantes
- ETE: sem alterações significativas - DTC: sem sinais mico-embólicos Þ Não
C. Vasculite associada ao VIH?
-RMN-CE: demonstra lesão isquémica e imagem compatível com aneurisma na região ACA-A2/ACoA
29 - DTC: aumento da velocidade da ACM e ACA direitas, sugestivas de estenose, sem sinais mico-embólicos
- Virologia: RNA vírus da Hepatite C – carga viral: 6,76 Þ Provável vasculite
D. Vasculopatia aterosclerótica acelerada/não aterosclerótica?
- RMN-CE: demonstra lesão isquémica e imagem compatível com aneurisma na região ACA-A2/ACoA
DTC: aumento da velocidade da ACM e ACA direitas, sugestivas de estenose
- Angiografia cerebral digital: irregularidades difusas, sugestivas de vasculopatia difusa (possível vasculite), com estenoses focais A2 esquerda e ACoA
Þ Provável vasculopatia não aterosclerótica
E. Coagulopatia?
1. Síndrome anti-fosfolípidos - Anticoagulante lúpico: negativo Þ Não
2. Púrpura trombótica trombocitopénica
- Eritrócitos: 4,07 x 10^12/L; Hemoglobina: 13,6 g/dL;
Hematócrito:42%; V.G.M.: 98,8 fL; H.G.M:33,3 pg; C.M.H.G.: 33,7 g/dL;
R.D.W.: 13,6 cv%; Eritroblastos: 0,00/ 100 Leuc.; Reticulócitos: 0,00/ 100 Leuc.; Leucócitos, contagem: 4,61 x 10^9/L; Neutrófilos: 66,1%; Eosinófilos:
2,4%; Basófilos: 0,3%; Linfócitos: 25,3%; Monócitos: 5,9%; Plaquetas, contagem: 189 x 10^9/L; APTT: 29,0 seg; TP: 12,1 seg; INR: 1,04; Ferritina:
190, 0 ng/nL; Ureia:22mg/dL;
30 K+: 4,3 mmol/L; Na+: 188 mmol/L; Osmolaridade: 279mOsmol/Kg; Cl-: 105 mmol/L; Ca2+: 8,5 ¯ mg/dL; Fósforo: 3,1 mg/dL; Magnésio: 1,9 mg/dL
Þ Não
F. Doença dos pequenos vasos?
- RMN-CE: demonstra lesão isquémica e imagem compatível com aneurisma na região ACA-A2/ACo. Não havia padrão de lacunas ou leucoareiosis
- DTC: aumento da velocidade da ACM e ACA direitas, sugestivas de estenose, sem sinais mico-embólicos
Þ Não
Seguindo esta linha de raciocínio, o caso desta doente encaixa numa vasculite relacionada com o VIH. A estenose dos grandes vasos intracranianos com formação de aneurismas saculares e fusiformes é compatível com um fenótipo de vasculopatia não aterosclerótica.
Quanto à fisiopatologia subjacente, como discutido anteriormente, não se sabe exactamente os mecanismos responsáveis. Com efeito, tentou-se excluir algumas entidades, nomeadamente as auto-imunes/reumatológicas, imunoproliferativas (anticoagulante lúpico: negativo; anticorpos antinucleares e citoplasmáticos, (imunofluorescência): negativo; anticorpo anti-DS-DNA: < 200 UI/mL (<200); alpha- fetoproteina: 2,3 ng/mL; Imunohistoquímica: Complemento: Fracção C3 114 mg/dL, Complemento: Fracção C4 18mg/dL, Complemento CH 50 53,4 U/mL; Factor reumatoide <10,1 UI/mL; Crioglobulinas (pesquisa): negativo).
O objectivo da terapêutica dos doentes com VIH é hoje distinto, visa sobretudo prevenir o envelhecimento prematuro, melhorando a qualidade de vida dos doentes, através do controlo da activação do sistema imunitário e da redução do efeito das doenças cardiovasculares, promovidas pela inflamação crónica. Ao invés apenas da obtenção exclusiva de uma carga viral indetectável no plasma (62).
31 Estudos demonstram que na terapêutica da vasculite associada ao VIH é importante manter um controlo adequado da carga viral. No caso desta doente, a carga viral era já negativa.
6. Abordagem
Sugere-se como linha orientadora na marcha diagnóstica de AVC isquémico relacionado com o VIH, a sequência de exames complementares patentes no Anexo 4.
Os aneurismas extracranianos são tratados maioritariamente por cirurgia ou através de intervenção endovascular (44,63). A terapêutica por cirurgia endovascular está a aumentar, em casos em que os critérios imagiológicos e a reserva fisiológica permitem, e parece ser uma boa opção para os doentes, com sucesso imediato (11,64,65). Contudo, existe uma fraca robustez de evidência, em virtude do escasso número doentes nestes estudos. Por oposição, a multiplicidade de aneurismas fusiformes difusos, pelo cérebro dos doentes com vasculopatia associada ao VIH, limita muito as intervenções cirúrgicas ou endovasculares (66–68). A longo prazo, no tratamento de doença oclusiva, por processo vasculítico subjacente, a remoção do trombo não parece ser efectiva, porque não se elimina o problema de base, continuando a existir o risco de re-trombose (69). Verificou-se que a combinação de baixos níveis de CD4 e albumina sérica (inferior a 35 g/L) traduzem fraco sucesso cirúrgico (45,61).
Quanto à terapêutica farmacológica, na fase aguda: Alteplase (rtPA) é o trombolítico usado nos AVC isquémicos (70), se o doente se encontrar dentro da janela das 4h30min. Apesar de não terem sido reportadas interacções graves com a terapêutica anti-retroviral, teoricamente é possível ocorrer uma hemorragia, dando Tripanavir, pelo aumento da inibição da agregação plaquetar (71). Um estudo retrospectivo, mostrou que a maioria dos doentes com infecção VIH, submetidos a rtPA endovenosa (ev), por AVC ou presumível AVC, não teve complicações, nem se observaram óbitos (72).
Do ponto de vista de crónico deve ainda actuar-se através da introdução de agentes anti-plaquetários, e é muito importante fazer a cessação tabágica.
Os efeitos pleiotrópicos das estatinas, por serem um potente redutor lipídico, anti-inflamatório e imuno-modulador (redução da activação monocítica, da quimioatracção) mostraram reduzir a progressão da inflamação vascular em doentes com infecção VIH (73–75). Contudo, a eficácia e segurança das estatinas, na prevenção
32 primária, em doentes com infecção VIH continua por esclarecer. Assim como, o papel das estatinas na redução da mortalidade em doentes VIH + mantém-se sob alguma controvérsia (76,77). Uma vez que, também se verificou um aumento discreto na incidência de diabetes, em doentes VIH (78), bem como rabdomiólise, hepatotoxicidade e insuficiência renal (79). Há ainda a considerar as inúmeras interacções medicamentosas entre as estatinas e os anti-retrovirais (80).
Claro está, que deve ser realizada terapêutica anti-retroviral, apesar do uso de TARc não estar isento de complicações. Uma vez que, os anti-retrovirais podem levar a disfunção vascular directa, aterosclerose acelerada dos grandes vasos, com libertação de citocinas pró-inflamatórias, e consequentemente, formação de tecido fibrótico, apoptose e esteatose (81). Com o tratamento com TARc verificou-se uma redução dos níveis plasmáticos de vários marcadores inflamatórios (82,83). Há também conclusões contraditórias, no que ao grau de supressão da carga viral respeita e, aos níveis destes marcadores (84–86).
Um estudo mostra que, a supressão viral completa se associa a um reservatório VIH menor, com CD4 mais baixos, reforçando a necessidade de manter carga viral indectável. Por outro lado, esse estudo também refere que a falta de normalização dos marcadores inflamatórios nos doentes com carga viral indectectável persistente e o facto de a carga de ADN viral não estar fortemente associada a inflamação, sugere que o VIH, por si, desencadeia inflamação, sendo que há outros mecanismos responsáveis por manter este estado inflamatório activo, ao longo do tempo (86).
Nos indivíduos com VIH, mesmo que tenham atingido a supressão virológica mantida por um longo período, o seu fenótipo mostra uma inflamação residual, activação imune e coagulopatia aumentadas (87). O que, por sua vez, conduz a maior risco de problemas graves não relacionados com a infecção por VIH, como doença cardiovascular ou neoplasias (88,89).
No estudo START, foi mostrada uma relação inversa entre uma baixa adesão à terapêutica TARc, e as concentrações plasmáticas de interleucina-6 (IL-6), em doentes que tinham atingido a supressão virológica, depois de oito meses de terapêutica sob TARc (90). Isto sublinha a importância que uma adesão óptima à terapêutica pode ter, mesmo em indivíduos com contagem elevada de CD4, que possam ainda não ter desenvolvido imunodeficiência avançada (91).
33 Deve ainda ser tido em conta que provavelmente estes doentes, que têm uma adesão perfeita à terapêutica TARc, também têm um estilo de vida mais saudável (não fumadores, prática de exercício físico, alimentação saudável), bem como poderão tomar medicação anti-inflamatória (estatinas, Ácido acetilsalicílico, ...) (90). Desta feita, a adesão à terapêutica deve ser optimizada, de maneira a atingir níveis residuais de inflamação, como meio de redução da morbi-mortalidade causada pelo VIH (90).
Não há evidência na literatura, no que respeita à terapêutica de aneurismas cerebrais, por vasculopatia do VIH, contudo, deve ser escolhido o anti-retroviral com melhor penetração no SNC como a Zidovudina, Lopinavir/Ritonavir e Nevirapina, bem como deve ser tido em consideração o genótipo do vírus, a tolerabilidade e toxicidade do fármaco escolhido (92,93).
Considerando as inúmeras interacções medicamentosas dos anti-retrovirais com outros fármacos, em favor da sua metabolização pelo citocromo P450 3ª 4 (94), a prevenção primária destes eventos deve ser feita com bastante cautela (15).
Há case reports do uso de cortico-esteróides como Dexametasona, Metilprednisolona, Prednisolona e Decortina, apesar de não se saber exactamente qual o mecanismo de acção sobre a vasculopatia aneurismática, em parte porque a próprio mecanismo da vasculite ainda não está completamente esclarecido (19,92,95). O uso de cortico-esteróides também pode estar recomendado, numa terapêutica de curta duração, no início da introdução da terapêutica anti-retroviral como forma de prevenir uma possível síndrome de reconstituição inflamatória sistémica (92) que, por sua vez, pode agravar a vasculopatia (96,97).
A suplementação com probióticos, também mostrou ser efectiva, reduzindo os níveis dos marcadores inflamatórios e a translocação microbiana, aumentando assim as defesas do tracto gastro-intestinal, mitigando as sequelas inflamatórias levando assim a um melhor prognóstico (98–102).
O exercício físico pode ter igualmente, um papel fulcral na terapêutica não farmacológica, através da redução da inflamação crónica (103). Por outro lado, também há estudos que revelam que uma intervenção multidisciplinar no estilo de vida, pode minorar os factores de risco cardiovascular, mas não previne a progressão do aumento da rigidez da camada íntima/média das Artérias Carótidas em doentes com VIH, cujos
34 scores de Framingham sejam >10% (104). Pelo que são necessários mais estudos, para garantir uma correcta aplicação deste tipo de terapêutica não farmacológica (62).
7. Conclusão
Em 2018 havia mais de 36 milhões de pessoas que viviam com VIH, sendo que mais de 19 milhões estavam a realizar terapêutica anti-retroviral (105). Desde a descoberta da doença causada pelo vírus VIH, em 1981 (106), têm sido desenvolvidas inúmeras terapêuticas. Terapêuticas estas tão eficazes que, houve uma mudança no paradigma da doença. Nesta medida, os indivíduos VIH + vivem cada vez mais anos.
Com isto, também se tem assistido ao aparecimento de novas patologias, que não estavam descritas aquando da caracterização da doença, como a vasculopatia do VIH.
Por conseguinte, o caso clínico aqui apresentado mostra-se relevante, na medida em que realça que, as manifestações neurológicas do VIH estão para lá da imunossupressão causada pela baixa contagem de linfócitos TCD4+, ou das doenças neurológicas desencadeadas pelas infecções oportunistas. Neste caso, uma doente VIH+, que nunca chegou a ter sida, apesar de ter mantido ao longo dos anos uma carga viral indetectável, desenvolveu uma vasculopatia como consequência da infecção VIH.
Tal deixa em descoberto novos desafios na abordagem da infecção VIH. Efectivamente, doentes como esta, tendem a tornar-se comuns nos tempos que se avizinham, dada a evolução para a cronicidade da infecção VIH.
Ainda existe pouca evidência literária sobre qual a melhor forma de abordagem aos aneurismas cerebrais decorrentes da vasculopatia do VIH (107). É necessária mais investigação para esclarecer quais os efeitos directos da terapêutica com anti-retrovirais na progressão dos aneurismas cerebrais, bem como obter um melhor esclarecimento sobre qual o papel do VIH no processo patogénico.
35 IV. AGRADECIMENTOS
Quero agradecer, em primeiro lugar, a Jesus e a Nossa Senhora: “Totus tuus ego sum”! A Sua presença foi essencial durante o desenrolar deste Trabalho Final de Mestrado. O estudo que fiz da Medicina, ao longo dos últimos 6 anos, só confirmou em mim a real grandeza e perfeição do Criador.
Agradeço, à minha orientadora, a Professora Doutora Ana Catarina Fonseca, que desde o primeiro contacto, se mostrou disponível para orientar a minha Tese, pela supervisão científica, e pela motivação ao longo de todo o trabalho.
A todos os meus professores, e em especial à Dra. Teresa Fonseca, por generosamente ter contribuído para a revisão deste Trabalho Final.
Recordo os meus amigos e os colegas de curso, de forma singular a Joana, que me ajudou a clarificar a Neurologia, como a área da Medicina que eu deveria escolher, para a realização da minha Tese de Mestrado. Não posso esquecer a minha amiga Bernardita, pelos seus sábios conselhos e pelo incentivo e apoio permanente.
Por fim, quero retribuir todos os sacrifícios e o amor incondicional da minha mãe; lembrar o meu pai in memoriam; não esqueço o meu irmão a quem tanto quero e admiro, e a minha avó, verdadeiro exemplo de trabalho e determinação.
36 V. BIBLIOGRAFIA
1. Anders K, Steinsapir KD, Iverson DJ, Glasgow BJ, Layfield LJ, Brown WJ, et al.
Neuropathologic findings in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Clin Neuropathol. 1986.
2. Park YD, Belman AL, Kim T ‐S, Kure K, Llena JF, Lantos G, et al. Stroke in pediatric acquired immunodeficiency syndrome. Ann Neurol. 1990.
3. Qureshi, A., Janssen, R., Karon, J., Weissman, J., Akbar, M., Safdar K et al. Human immunodeficiency virus infection and stroke in young patients. Arch Neurol. 1997;54:1150–
1153.
4. Rasmussen LD, Engsig FN, Christensen H, Gerstoft J, Kronborg G, Pedersen C, et al. Risk of cerebrovascular events in persons with and without HIV: A Danish nationwide population-based cohort study. AIDS. 2011.
5. Benjamin LA, Bryer A, Emsley HCA, Khoo S, Solomon T, Connor MD. HIV infection and stroke: Current perspectives and future directions. The Lancet Neurology. 2012.
6. Chow FC, Regan S, Feske S, Meigs JB, Grinspoon SK, Triant VA. Comparison of ischemic stroke incidence in HIV-infected and non-HIV-infected patients in a US health care system. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012.
7. Jameson, J. Larry; Fauci, Anthony S.; Kasper, Dennis L.; Hauser, Stephen L.; Longo, Dan L.;
Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2018. 1421–1447 p.
8. Bradley, Walter G.; Daroff, Robert B.; Fenichel, Gerald M.; Jankovic J. Neurology in Clinical Practice. 2004. 1407–1422 p.
9. Duffy P, Wang X, Lin PH, Yao Q, Chen C. HIV Nef Protein Causes Endothelial Dysfunction in Porcine Pulmonary Arteries and Human Pulmonary Artery Endothelial Cells1. J Surg Res. 2009.
10. Kanmogne GD, Schall K, Leibhart J, Knipe B, Gendelman HE, Persidsky Y. HIV-1 gp120 compromises blood-brain barrier integrity and enhance monocyte migration across blood-brain barrier: Implication for viral neuropathogenesis. J Cereb Blood Flow Metab. 2007.
11. Strazza M, Pirrone V, Wigdahl B, Nonnemacher MR. Breaking down the barrier: The effects of HIV-1 on the blood-brain barrier. Brain Research. 2011.
12. Fischer-Smith T, Rappaport J. Evolving paradigms in the pathogenesis of HIV-1-associated dementia. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2005.
13. Mu H, Chai H, Lin PH, Yao Q, Chen C. Current update on HIV-associated vascular disease and endothelial dysfunction. In: World Journal of Surgery. 2007.
14. Park IW, Wang JF, Groopman JE. HIV-1 Tat promotes monocyte chemoattractant protein-1 secretion followed by transmigration of monocytes. Blood. 2001.
15. Singer EJ, Valdes Sueiras M, Commins DL, Yong W, Carlson M. HIV stroke risk: Evidence and implications. Ther Adv Chronic Dis. 2013.
16. Vila E, Salaices M. Cytokines and vascular reactivity in resistance arteries. In: American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2005.
17. Balducci E, Leroyer AS, Lacroix R, Robert S, Todorova D, Simoncini S, et al. Extracellular vesicles from T cells overexpress miR-146b-5p in HIV-1 infection and repress endothelial activation. Sci Rep. 2019.
18. Modi G, Ranchod K, Modi M, Mochan A. Human immunodeficiency virus associated intracranial aneurysms: Report of three adult patients with an overview of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008.
19. Pagiola IC, Paiva ALC, De Aguiar GB, Penalva De Oliveira AC, Conti MLM, Gagliardi RJ.
Cerebral aneurysms associated with human immunodeficiency virus in adults: Literature review and new perspectives. Revista da Associacao Medica Brasileira. 2016.
20. Kure K, Park YD, Kim TS, Lyman WD, Lantos G, Lee S, et al. Immunohistochemical localization of an hiv epitope in cerebral aneurysmal arteriopathy in pediatric acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Fetal Pediatr Pathol. 1989.
21. Nou E, Lo J, Grinspoon SK. Inflammation, immune activation, and cardiovascular disease in HIV. AIDS. 2016.
22. Vinikoor MJ, Napravnik S, Floris-Moore M, Wilson S, Huang DY, Eron JJ. Incidence and
37 Clinical Features of Cerebrovascular Disease Among HIV-Infected Adults in the Southeastern United States. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013.
23. Sabin CA, Ryom L, Wit S De, Mocroft A, Phillips AN, Worm SW, et al. Associations between immune depression and cardiovascular events in HIV infection. In: AIDS. 2013.
24. Chow FC, Bacchetti P, Kim AS, Price RW, Hsue PY. Effect of CD4+ cell count and viral suppression on risk of ischemic stroke in HIV infection. AIDS. 2014.
25. Chow FC, He W, Bacchetti P, Regan S, Feske SK, Meigs JB, et al. Elevated rates of intracerebral hemorrhage in individuals from a US clinical care HIV cohort. Neurology. 2014.
26. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C, Rietschel P, Piecuch S, Basgoz N, et al. Metabolic Abnormalities and Cardiovascular Disease Risk Factors in Adults with Human Immunodeficiency Virus Infection and Lipodystrophy. Clin Infect Dis. 2002.
27. Towfighi A, Zheng L, Ovbiagele B. Weight of the obesity epidemic: Rising stroke rates among middle-aged women in the United States. Stroke. 2010.
28. Meier A, Chang JJ, Chan ES, Pollard RB, Sidhu HK, Kulkarni S, et al. Sex differences in the Toll-like receptor-mediated response of plasmacytoid dendritic cells to HIV-1. Nat Med. 2009.
29. Saravanan M, Turnbull IW. Brain: Non-infective and non-neoplastic manifestations of HIV.
British Journal of Radiology. 2009.
30. Benjamin LA, Corbett EL, Connor MD, Mzinganjira H, Kampondeni S, Choko A, et al. HIV, antiretroviral treatment, hypertension, and stroke in Malawian adults. Neurology. 2016.
31. Benjamin LA, Bryer A, Lucas S et al. Arterial ischemic stroke in HIV. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;3:e:254.
32. Bonkowsky J, Pavia A. Cerebral vasculopathy with aneurysm formation in HIV-infected young adults [1]. Neurology. 2007.
33. Periard D, Cavassini M, Taffe P, Chevalley M, Senn L, Chapuis-Taillard C, et al. High Prevalence of Peripheral Arterial Disease in HIV-Infected Persons. Clin Infect Dis. 2008.
34. Benjamin LA, Allain TJ, Mzinganjira H, Connor MD, Smith C, Lucas S, et al. The role of human immunodeficiency virus-associated vasculopathy in the etiology of stroke. J Infect Dis. 2017.
35. Alqaqa A. HIV-Associated Vasculopathy. In: HIV/AIDS - Contemporary Challenges. 2017.
36. Eugenin EA, Morgello S, Klotman ME, Mosoian A, Lento PA, Berman JW, et al. Human immunodeficiency virus (HIV) infects human arterial smooth muscle cells in vivo and in vitro:
Implications for the pathogenesis of HIV-mediated vascular disease. Am J Pathol. 2008.
37. Chetty R. Vasculitides associated with HIV infection. Journal of Clinical Pathology. 2001.
38. Gherardi R, Belec L, Mhiri C, Gray F, Lescs M ‐C, Sobel A, et al. The spectrum of vasculitis in human immunodeficiency virus–infected patients. a clinicopathologic evaluation. Arthritis Rheum. 1993.
39. Saif, M. and Greenberg B. HIV and thrombosis: a review. AIDS Patient Care STDs. 2001;15:15–
24.
40. Cornely OA, Hauschild S, Weise C, Csernok E, Gross WL, Salzberger B, et al. Seroprevalence and disease association of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies and antigens in HIV infection. Infection. 1999.
41. Botes K, Van Marle J. Surgical Intervention for HIV Related Vascular Disease. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007.
42. Chetty RBatitang SNair R. Large artery vasculopathy in HIV-positive patients: another vasculitic enigma. Hum Pathol. 2000;31374–9.
43. Nair R, Robbs J V., Chetty R, Naidoo NG, Woolgar J. Occlusive arterial disease in HIV-infected patients: A preliminary report. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2000.
44. Nair R, Robbs J, Naidoo N, Woolgar J. Clinical profile of HIV-related aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2000.
45. Mulaudzi TV. HIV-associated vasculopathy. CME. 2009;27 (7):320–2.
46. Galrão L, Brites C, Atta ML, Atta A, Lima I, Gonzalez F, et al. Antiphospholipid antibodies in HIV-positive patients. Clin Rheumatol. 2007.
47. Guillevin L. Vasculitides in the context of HIV infection. AIDS. 2008.
48. Robbs J V., Paruk N. Management of HIV Vasculopathy - A South African Experience. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010.
