Recientes progresos de la endocrinología

RECIENTES PROGRESOS DE LA ENDOCRINOLOGfA Por los Dres. JUAN C. MUSSIO FOURNIER Y AMI~RICO ALBRIEIJX Profesor de Chica Endocrinológica de la Facultad de Medicina de Monte-

video y Jefe del Laboratorio de Fisiologfa del Instituto de Endocrinologia de Montevideo, respectivamente

No obstante las dificultades de estos últimos años, el esfuerzo de algunos centros científicos ha permitido realizar algunas investigaciones interesantes sobre las glándulas de secreción interna.

Dada la limitación de espacio de que disponemos haremos soIamente una reseña sumamente sintética de los trabajos más interesantes publi- cados en estos últimos años.

GLLNDIJLA TIROIDES

(a) Mackenzie y Mackenziel y Astwood y colaboradores2 estudiaron el efecto de las sulfamidas, de las tiocarbamidas y otros compuestos que poseen los grupos NH. CS. NH- o NH2. C6H4- sobre la glándula tiroides. Estos investigadores encontraron que estas drogas tienen una j acción bocígena y al mismo tiempo se produce un descenso del meta- bolismo basal y una disminución de la concentración de yodo contenido en la glándula. La hiperplasia tiroidea puede ser impedida si al mismo tiempo se practica la hipofisectomía o se administra extracto tiroideo, en este último caso no se produce el descenso del metabolismo basal, ni del contenido de yodo de la glándula.

Basados en el hecho de que el tiouracilo provoca una hipertrofia compensadora de la glándula tiroides y de que dicha hipertrofia es inhibida por extractos tiroideos; Mixner, Reineke y Turner3, Dempsey y Astwood4 describen un test para dosificar los preparados de tiroides. El mecanismo de acción de estas drogas serfa el de impedir la formación de hormona tiroidea inhibiendo el sistema enzimático que interviene en la yodación de la tirosina a diyodotirosina y en la formación de tiroxina6

(Dempsey). Dado que estas sustancias provocan una especie de tiroi- dectomia qufmica, se pensó que su uso podría ser de utilidad para con- trolar el hipertiroidismo. Se encontró que el tiouracilo era la droga menos tóxica y la más efectiva.

En estudios realizados en gran número de casos Astwood6, McGavack’ Paschkis*, encuentran que la ‘administración de 200 a 600 mgs. de tiouracilo dados diariamente y en dos dosis son suficientes para controlar las manifestaciones de hipertiroidismo en casos no tratados de la enfer- medad de Basedow. Los enfermos tratados previamente con yodo, lo mismo que en sujetos normales la acción del tiouracilo es menos evidente. Las acciones t&xicas colaterales tales como la granulocitopenia, elevación de temperatura, urticaria, etc. se presentan en un 10% de los casoaB.

110 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA \Pebrero Si bien el tiouracilo parece ser la droga m&s efectiva y menos tóxica, aun estamos en una etapa experimental para el control de las manifestaciones del hipertiroidismo.

(b) Otro aspecto interesante de los estudios de la glándula tiroides es el empleo del yodo radioactivo para el estudio del metabolismo del yodo por parte del tiroides (Hertz y Roberts)l” (Leblond)l’ (Perhnan)12. Estos autores han estudiado el metabolismo del yodo en diferentes animales con el yodo radioactivo, el que también ha permitido estudiar el mecanismo de acción de las sulfadrogas.

(c) La terapéutica tiroidea ha tenido Éxito en la parálisis familiar periódica. Wolfl3, utilizando extracto tiroideo, publica 7 observaciones las cuales pudo prevenir durante 18 meses la aparición de ataques para- líticos. Las dosis utilizadas son de 20 a 66 mgm; el mecanismo por el cual actría no es conocido.

(d) Según investigaciones de Beaumont y Robertson14 que estudiando ’ la función renal en el mixedema y aplicando el test de depuración ureica encuentran que en el mixedema esta disminuido de un 3% a un 58% con respecto a lo normal. El tratamiento con extracto tiroideo produjo una mejorb aunque no se pudo llegar a lo normaF8.

(e) El aumento de la permeabilidad capilar en el mixedema se puede medir mediante el empleo del dermofluorómetro de Lang, que aprecia las radiaciones fluorescentes despu& de la inyección intravenosa de fluorescenia. La permeabilidad capilar se vuelve normal después del tratamiento con tiroides.la Craig, Lisser y Soley describen dos casos de mixedema en los que la colesterinemia presentaba valores tan altos como 667 mgm. y 926 mgm.%; valores éstos que se hicieron normales con el tratamiento con glándula tiroideslT.

GLÁNDULA PARATIROIDES

Estudios interesantes se han realizado en lo que se refiere a la glándula paratiroides: (a) Copela estudia 78 casos de hiperparatiroidismo pri- mario y considera que las alteraciones óseas no siempre toman la forma quistica caracterfstica, sino que también puede presentarse la forma osteoporótica. En el hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal la calcemia no está elevada, hallazgo que se explicaría por el hecho de que cuando la hipocalcemia debida a la insuficiencia renal se normaliza en virtud de la reacción hiperfuncional de la paratiroides, entonces estas glandulas no serían ya estimuladas por la disminución de calcio san- guíneo. En casos de insuficiencia renal provocada por la litiasis o hiperparatiroidismo hechos análogos a la anterior pueden encontrarse. En una serie de enfermos estudiados se observó que en ninguno existía tumor maligno aunque en la literatura se han descrito dos casos.

10461 ENDQCRINOLQQfA 111 matosa no fu6 seguida de una recalcificación ósea. Dado que el enfermo ingirió dosis apropiadas de calcio y que se observ6 una calcemia y fos- fatemia normal, se sugiere la posibilidad de que dicha falta de calcifi- cación fu6 debida a una falta de actividad osteoblástica. Dicha inter- pretación se apoya en el marcado descenso de la fosfatasa en el suero mismo antes de la extirpación del tumor. Este hecho es bien sign& cativo, dado que la fosfatasa está aumentada en la sangre en el hiper- paratiroidismo.

(c) Alexander, Kepler, Pemberton y Broders20, realizan estudios anatomoclfnicos en el hiperparatiroidismo y señalan hechos importantes: casos de’hiperparatiroidismo sin hipercalcemia en el que existfa una marcada insuficiencia renal.

La fosfatasa alcalina tiene importantes variaciones y se encuentra aumentada de acuerdo con el grado de lesi6n ósea. Se insiste en la presencia de casos de litiasis renal sin lesiones óseas; estas lesiones pare- cerian depender más de la duración de la enfermedad que de la intensidad del hiperparatiroidismo. La extirpación del tumor produjo una mejoría objetiva y subjetiva en 13 de los 14 casos estudiados. Uno de los hechos más interesantes de este trabajo es la gran frecuencia con que se encon- traron tumores malignos de las paratiroides; constatación ésta que sugiere la importancia de una extirpación precoz de la paratiroides que dan síntomas de hiperfunción.

(d) La tetania ha sido tratada con éxito durante más de dos años sin evidencia de toxicidad (hipercalcemia, litiasis renal etc.) con altas dosis de vitamina D (150,000 a 400,000 U. 1. y sales de calcio por la boca (Sevringhaus)21.

PANCREAS _I)

(a) Dunn y colaboradores22 encontraron el hecho interesante que el alox& produce necrosis de los islotes de Langerhans volviendo dia- béticos a los animales tratados. El estudio histológico demostró que el aloxan produce necrosis inmediata de las células beta de los islotes de Langerhansa. La droga actúa provocando inicialmente una hipo- glucemia, seguida luego por una hiperglucemia que se hace permanente. La hipoglucemia inicial seria debida a la liberación de insulina acumulada en los islotes de Langerhans en el momento de ser atacados por el aloxán. Siendo el aloxán un producto del metabolismo proteico24 Young encontró que el mecanismo de acción de la hormona diabetog6nica era modificando la retención del metabolismo nitrogenado y que esta hor- mona provoca una destrucción semejante al aloxAn de los islotes de Langerhans.

1x3 OF~Cl-NA SANITARIA PAMAhcfERICANA tPebrm como el bisulfito de sodio, la ortofenildiamine, 3,4, diaminotolueno, etc.

(c) El descubrimiento de que el aloxán provoca necrosis de los islotes * de Langerhans ha llevado a algunos investigadores a utilizarlo para el tratamiento en casos de hiperinsulinismo por carcinoma de los islotes de Langerhans. El resultado del uso de esta droga ha sido un 6xito relativo y no ha sido capaz de producir la necrosis de las células carci- nomatosas.

(d) Houssay y colaboradores26 demostraron que la administración de tiroides en forma prolongada en perros normales no tiene acción dia- betógena, pero esta acción se manifiesta cuando se reduce el tejido pancreatico por extirpación parcial del páncreas o por lesión del aparato insular. Cuando las lesiones producidas se hacen irreversibles la dia- betes provocada ha sido llamada diabetes metatiroidea. La acción del extracto tiroideo actuaria en dos etapas. Una, primera, en la cual al cesar el tratamiento desaparece la diabetes, las lesiones encontradas en los islotes se caracterizan por pérdida de los gránulos y aumento de tamaño de las células beta, y es la denominada diabetes tiroidea.

En una segunda etapa en que las lesiones se hacen irreversibles y es la llamada diabetes metatiroidea. La extirpación de las gonadas, tiroides y medular suprarrenal no impide la aparición de la diabetes.

(e) Goldner y Clark27 han hecho la interesante constatación en hombres a los que se les ha extirpado el páncreas, de que con 50 unidades inter- nacionales de insulina por día se obtiene una normoglicemia adminis- trando simultáneamente 150 a 200 gm de glucosa. Es de hacer destacar que esta dosis de insulina es inferior a la que necesitan muchos diabéticos.

(f) Zondek y Wolfsohn28 encuentran que la glicemia del niño recién nacido es de 30 a 60 mg y0 y en dos casos 0 gm ‘% en los cuales no existían sfntomas de hipoglicemia. Esta hipoglicemis sería el resultado de una hiperfunción de los islotes de Langerhans y la glicemia no llegaría a cifras normales, hasta tanto no entran en acción los mecanismos de regulación despu& de varios dias del nacimiento (hipófisis, tiroides, suprarrenal etc.).

w@l EMDocRmoLoGu 113 (h) Actualmente se están realizando ensayos con la llamada glo- binoinsulina la cual actuaria de una manera similar a las mezclas de protamina-zinc-insulina e insulina comti (EatorF, Martfn, Simonsen, HomamP) .

SCPRARRENAL

(a) En estos últimos años se han podido aclarar algunas de las fun- ciones de la corteza suprarrenal. De los extractos glandulares se han aislado unos treinta compuestos cristalinos, cuyas caracterfsticas qufmi- cas asf como sus sintesis han sido realizadas para muchos de ellos. Las acciones fisiológicas de estos compuestos son muy diversas y ninguno de ellos representarfa la verdadera hormona suprarrenal.

Entre los compuestos aislados en forma cristalina están la corticosterona y la desoxicorticosterona, la hidroxicorticosterona, la 17 hidroxidihidro- corticosterona, la adrenosterona, progesterona, estrona, etc. La fórmula estructural de estos compuestos demuestra que tienen el núcleo del esterano y por lo tanto su constitución química es parecida a la de las hormonas sexuales. No todos los compuestos aislados poseen acciones fisiológicas propias de la glándula. La actividad biológica de cada una de las sustancias se demuestra por diferentes tests biológicos y la actividad es variable según el test empleado, tiempo de sobrevida de los animales suprarrenalectomizados, resistencia a la fatiga, acción sobre la actividad muscular, metabolismo de los hidratos de carbono, metabolismo de los electrolitos etc.

(b) Ingle resumiendo la actividad fisiológica de las diferentes hor- monas de la corteza suprarrenal establece que la ll desoxicorticosterona y la fracción amorfa tienen el máximo de efectividad en el manteni- miento en la vida de animales suprarrenalectomizados, la 11 desoxi- corticosterona en el metabolismo de los electrólitos, la 17-hidroxi-ll- dehidrocorticosterona y la 17 hidroxicorticosterona tienen marcada ac- tividad sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y la actividad muscular.

(c) La pérdida de sodio cloro y agua as5 como la retención de potasio en la insuficiencia suprarrenal son corregidas por la desoxicorticosterona. La cantidad de desoxicorticosterona necesaria en la enfermedad de Ad- dison varfa de 1 a 10 mgm. cuando se administra por vfa intramuscular en solución oleosa y ~610 el 60?& de esta cantidad es necesaria cuando se implanta en forma de pellets (Thorn, Dorranke and Day33).

114 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Fobmre el metabolismo de los hidratos de carbono. Según L0ng3~ estas hor- monas actuarian facilitando la formación de glucógeno a partir de las protemas. Este mismo autor y colaboradores demostraron que la inyección de extracto de suprarrenal aumenta la excreción de nitrbgeno por la orina y el contenido de glucógeno en el hígado (Long36), La acción de la suprarrenal sobre el metabolismo de las proteínas ha dado origen a diferentes hipótesis, algunos autores sostienen que la corteza seria la responsable del catabolismo proteico orientada hacia la resíntesis de los productos de degradación para la formación del glucógeno (Tep- perman, Engel, y Long)3’. La glándula suprarrenal produciría dos hormonas, una que formarfa glucógeno a partir de las proteínas y otra que producirfa la retención de nitrógeno y contribuiría a la síntesis de nuevas proteínas (Albright y Browne). Asi en la enfermedad de Cush- ing se produciria un exceso de hormona formadora de glucógeno, y una disminución de las formadoras de proteínas. La intervención de la suprarrennal en el metabolismo de las grasas ha sido estudiada última- mente por Ingle38. Los animales con insuficiencia suprarrenal absorben las grasas más lentamente que los normales y también se produce una lentitud en el transporte y fijación por parte del hígado, así como hay una disminución en la respuesta a lo agentes cetogénicos y la producción de un cociente respiratorio normal o elevado. La administración elevada de hormonas corticales muestra solamente una depresión del cociente respiratorio lo que parecerfa indicar un aumento de la oxidación de las grasas. Enfermos portadores de tumores por hiperplasia de la corteza suprarrenal son frecuentemente obesos, pero el rol de la cortical supra- rrenal en la etiología de la obesidad es dudosa. Albright piensa que la obesidad tipo búfalo observada en el Cushing seria debida a la formaci6n exagerada de grasas por el aumento de la formación de glucbgeno formado a expensas de las proteínas.

(e) La potencia y las propiedades de ciertos extractos de suprarrenal no serfa debida exclusivamente a la presencia de los esteroides puros en ellos contenidos; así en 1000 gm de glándula se encuentran solamente 0.65 mgm de debidrocorticosterona ‘y de 17-hidroxi-ll-dihidrocorticos- terona. Existe la posibilidad de que la potencia se deba a un esteroide desconocido o que los conocidos se encuentren en forma tal de manera que su acción sea más efectiva, o que actúen de un modo sin&gico dos o más esteroides simultaneamente.

(f) La llamada fracci6n amorfa, cuyo conocimiento para la fisiologfa de la suprarrenal es muy importante, se ha mostrado capaz de mantener perros suprarrenalectomizados en la infima dosis de una a dos milésimas de mgm por hilo de peso y por día; por el contrario, son necesarios 15 mikimas de miligramo de acetato de desoxicorticosterona y 100 mgm de corticosterona. La fracción amorfa no tiene efecto sobre el meta- ’ bolismo de los hidratos de carbono, no produce atrofia del timo ni altera-

19.6sJ ENDCCRINOLOGfA 115 (g) El hecho de que los animales suprarrenalectomizados son muy sensibles a la falta de oxigeno (Martf) y que se produzca la hipertrofia de la suprarrenal en animales sometidos a una presión atmosférica redu- cida, se explicarfa por el hecho de que las hormonas de la corteza supra- rrenal actuarfan como catalizadores facilitando la fijación de oxígeno por los tejidos (Amstrong, Heim 1938) (Doham, Thorn y col.) (Langle y Clark, 1942). La hiperventilación producida por la disminución de oxígeno produciria una alcalosis; pero si en la atmósfera enrarecida se aumenta la cantidad de anhidrido carbónico no se produce la hipertrofia de las suprarrenales como lo demuestran los experimentos de HaiJman40.

(h) La actividad sexual de la corteza suprarrenal no parece ser muy importante en las condiciones fisiológicas, pero en condiciones patológicas se producen esteroides de gran actividad androgénica aunque no se ha aislado la testosterona. Cuando se produce una hipertrofia suprarrenal la actividad fisiológica normal de la glándula puede estar disminufda como lo demuestran hechos de la simultaneidad de la enfermedad de Addison con signos de virilismo suprarrenal.

(i) Según las investigaciones de Talbot y ~01.‘~ es posible distinguir los cetoesteroides excretados por la suprarrenal en casos de hiperplasia y de tumores. En los casos de hiperplasia se produciría un mayor aumento de los cetoesteroides alcóholicos alfa; mientras que en los tumores de la suprarrenal estarfan aumentados la fracción beta. Ciertos esteroides de la suprarrenal serian los precursores de estos cuerpos. Cuyler y ~01.4~ sostienen que no serfa la desoxicorticosterona el esteroide precursor, pero si el compuesto E de Kendall. Ademas de los andrógenos encontrados en la glándula suprarrenal y excretados en la orina en condiciones fisiológicas, han podido ser aisladas otras sustancias androgénicas anor- males en condiciones patológicas. Wolfeyco1.43 aislaron 5 ketoesteroides diferentes en tumores de suprarrenal.

(j) Diferentes investigadores (Segaloff, Dunnig etc.) han encontrado que la inyección de estrógenos provoca una hipertrofia de la suprarrenal en animales. El estilbestrol y el estradiol parecen ser las sustancias que poseen mayor actividad.

(k) V~gt~~ ha realizado interesantes investigaciones en las que la adrenalina inyectada crónicamente a animales, provoca una hipertrofia de las suprarrenales, pero a diferencia de la hipertrofia provocada por los

estrógenos, los animales suprarrendectomizados sobrevinen igual que los normales, en cambio cuando se les trata por estr6genos la sobrevida es menor.

OFICINA 8ANYTARIA PANAMERICANA f-Febrero medicación en un 50%. Pellets de 125 mgm de peso e implantados debajo de la piel liberan aproximadamente $ mgm de hormona por cada 24 horas. El número de pellets a ser implantados depende de las necesidades del enfermo46.

TESTÍCULO

(a) Aunque no se ha demostrado que la testosterona sea la hormona masculina secretada por el hombre, sería esta hormona o un compuesto muy ligado a ella que daría origen a la mayor parte de los andrógenos que se encuentran en la orina los cuales representarían productos meta- bolizados de las hormonas secretadas por el testículo. La androsterona que se encuentra en la orina seria segun Dorfman40 un derivado de la testosterona; pero aproximadamente un tercio tendría un origen supra- rrenal (Callow y Callow y Emmens)47. En los sujetos castrados y en los eunucos exite una disminución de los andrógenos urinarios (Callow y Callow48) pero en ciertos casos se pueden encontrar valores normales (Callow4g). Entre los compuestos encontrados en la orina estan la androsterona, la dehidroandrosterona, la etioalocolanolana, etc; todas estas sustancias son 17 cetosteroides y dan la reacción de Zimmermann; la dihidroandrosterona representa de un 5 al 15y0 de los 17 tetosteroides urinarios.

, (b) La cantidad de 17 cetosteroides encontrados en la orina del hombre normal y dosificados según la reacción calorimétrica de Zimmermann es variable en los diferentes sujetos así como también según los resultados obtenidos por distintos autores. Los valores promedio oscilarían de 1 a 4 mgm en los niños entre 4 a 12 años de edad; unos 8 mgm entre los 12 y 15 años y unos 15 mgm en el hombre adulto. En las mujeres adultas se encuentran valores más bajos de aproximadamente unos 10 mgm y en el embarazo se produce un aumento de estas sustancias.

wJ1 ENDOCRINOLOGfA 117 M

que pacientes con tumores funcionales de la corteza suprarrenal no siempre excretan mayor cantidad de 17 ketosteroides que pacientes que tienen hiperplasia cortical.

(d) Los estrógenos que se encuentran en la orina del hombre normal tendrían principalmente un origen testicular, pues se encuentran dis- minuídos en los sujetos castrados y aumentan en la orina cuando se inyecta testosterona, tanto en el hombre normal como en los castrados (Dorfman55).

(e) Igual que los estrógenos los andr6genos son inactivados por el higado como lo han demostrado las investigaciones de Biskind y Mark (1939). La implantaci6n del propianato de testosterona en el bazo de ratas machos no fu6 efectivo para restablecer los caracteres sexuales secundarios. Resultados similares han sido obtenidos por Biskind en 1940 utilizando metiltestosterona. Sin embargo los andrógenos de origen suprarrenal no son afectados cuando pasan a través del hfgado (Burril y GreeneB). Estos mismos autores han demostrado también que los andrógenos producidos por el testículo no son capaces de restablecer los caracteres sexuales secundarios cuando son vertidos en la circulación porta. Krichesky, Benjamin y Slater5’; y Biskind y Biskind han demos- trado que la presencia de complejo de vitamina B es necesario para el s metabolismo de la testosterona por el hígado6* aunque ya se habfa

demostrado que los extractos de levadura ejercen una acción protectora sobre la espermatogénesis.

(f) Kenyon y c01.~~ han demostrado que el propianato de testosterona y la hormona gonadoestimulante de origen coriónico produce una reten- ción de nitrógeno, fósforo orgánico, agua y de los iones sulfato, potasio y sodio. El propionato de testosterona tiene una acción estimulante sobre el metabolismo basal en los eunucos y sobre el trabajo muscular y el sistema nervioso central del hombre entre 50 y 70 años (Simonson, Kearns y Enzer).

118 OFICINA LJANITARIA PANAMERICANA [F&WO B

vista fisiol6gico lo mismo que la absorción de la hormona por las mucosas (Mussio Fournier, Engel, Buño y Albrieux), tiene aplicaciones terapéu- ticas limitadas. El propionato de testosterona también ha sido utilizado en la mujer; hemorragia uterina funcional, supresión de la lactancia e ingurgitación mamaria, dismenorrea, trastornos de la menopausia y en el cancer de mama FeI@ .

PRÓSTATA

(a) Huggins y c01.ô~ en estudios experimentales demostraron que los andrógenos estimulan la actividad prostática y que los estrógenos la inhiben. Los andrógenos pueden llegar hasta producir una hiperplasia de las c6lulas epiteliales y en algunos casos hasta verdadera metaplasia que llega a simular el carcinoma próstatico y produce también una regresión de la metaplasia producida por los andrógenos.

(b) Estos hechos indujeron a Huggins y col. a formular una teoría endocrina sobre el carcinoma prostático84. La regresión de las células neoplásicas del carcinoma prostático puede ser realizado por dos pro- cedimientos: la castración o por la administración de estrógenos. De acuerdo con la experimentaci6n los estr6genos inactivarían los andrógenos y además tendrlan una acción inhibidora sobre la actividad gonadoesti- mulante de la hipófisis, que es el factor estimulante para la producción de andrbgenos por parte del testfculo, lo mismo que los estrógenos tam- bién tendrhn un efecto depresor sobre los andrógenos producidos en otras glá;ndulas endocrinas. La castración pareceria que no actuaría de la misma manera que la inyección de estrógenos. Si bien se suprime el *

ovAmo

(a) En estos últimos años se han efectuado interesantes investigaciones sobre la absorción percutánea y acción local de las hormonas ováricas.

(1) La absorción percutánea de foliculina ha tenido Bxito en gran numero de casos de hipertricosis facia16B*67, en el acné juvenil@, en el prurito y craurosis vu1var6g, y en manchas pigmentarias de la cara en la meno- pausia7O. (2) A cciones locales de la hormona folicular han sido demos- tradas en la vagina (Prat, Smeleer, Lyons y Templeton), en el útero por Zondek y Berger, en las plumas de las aves por Greenwood y Blythe, en la cresta del gallo entero y castrado por Morató Manard, Albrieux y B~ño’~. (3) L a acción local de la hormona de cuerpo lúteo ha sido demostrada por Mussio Fournier, Albrieux y Grosso en el útero de la coneja infantiP2. Este hecho fu6 confirmado posteriormente por Mc- Ginty73 por Allende y por Hoffmann y Lorant en 194274.

(b) Sustancias estrdgenas tintétZcas. Dodds y ~01.~~ iniciaron sus in- vestigaciones sobre las sustancias estrogénicas sintéticas de estructura menos compleja que los estrógenos naturales. Estos autores estudiaron varios derivados del fenantreno y encontraron que el 1:2:3 :4 tetra- hidrofenantreno producían los mismos cambios cualitativos que los obtenidos por las sustancias estrogénicas naturales, estrona estradiol, y estrioI. Dodds y Greenwood estudiando otra serie de compuestos lograron obtener todos los efectos de las hormonas naturales. Dodds y Robinson obtuvieron por síntesis de 4:4 dihidroxidietilestilbene, dietil- bestrol que tiene una acción 2.5 veces más potente que la estrona. Se obtuvieron otros compuestos muy vecinos del estilbestrol que son el hexestrol y el dienestrol. Estas sustancias poseen todas las propiedades biológicas de las hormonas naturales con una actividad muy superior a ellas y con la ventaja de que son activas por vfa oral y sus aplicaciones en clínica son las mismas que los estr6genos naturales. Son usados por vía intramuscular en solución oleosa, en suspención acuosa 0 en pelfets. La toxicidad de los estrógenos sintéticos es algo mayor que la de los naturales y sus síntomas más frecuentes son náuseas, vómitos, anorexia y manifestaciones cutáneas etc. La literatura respecto al empleo de estas sustancias estrogénicas es muy abundante; pero su aplicaci6n mayor está en la menopausia, en la supresión de secreción láctea y en el carcinoma ‘de próstata.

120

QFIGINA SMWTAI%IA PANäMERICAFTA

1937) y de injertos de ovario en el mesenterio (Sevringhaus y Golden). Heller y col. (Heller)77*‘8 encuentran que el hlgado destruye el estradiol y el estrio1 in vitro y que el útero de rata y conejo por una acci6n enzi- mática transformarfa la estrona a estradiol. Sin embargo Szego y Samuels7g no encontraron el mismo resultado en útero de bovino y de mujer embarazada. Szego y Robertsao encuentran que la estrona y el estradiol no actúan sobre el útero de ratas adultas castradas lo que demostraria que la presencia de otros órganos además del útero son necesarios. El metabolismo de los estrógenos estaria influenciado por la presencia del complejo de vitamina B (Biskind y Biskindsl) cuyo metabolismo puede ser restablecido por el agregado de vitamina B (Biskind y Biskinds2). Estos autores llaman la atención de que en casos de cirrosis del hígado, intoxicaciones que producen alteraciones hepaticas, etc., tendrfan lugar alteraciones del metabolismo de los estrógenos provocando trastornos menstruales. Estos autores en un detallado estudio sobre la influencia del hígado sobre la inactivación de los estró- genos encuentran que el tratamiento con complejo de vitamina B produce efectos notables en menorragias, metrorragias, mastitis qufsticas, ten- sión premenstrual etc.*3 Diversos investigadores han señalado la influen- cia que tiene la progesterona sobre el metabolismo de los estrógenos. Si se inyecta progesterona gran parte de los estrógenos son eliminados de la orina, la estrona y el estradiol son convertidos en estriol. En el hombre como en la mujer la inyección de estradiol o estrona hace au- mentar la cantidad de estrio1 en la orina (Pearlman and Pincuss4*86)

W61 ENDOCRINOLOGti 121 mucosa uterina no está desarrollada también se elimina pregnandiol; pero si esta mucosa se desarrolla previamente con foliculina se facilita la formación de pregnandiol.

(d) Desde el año 1926 Hisaw y col. han venido realizando estudios muy interesantes en la posibilidad de encontrar una nueva hormona ovárica. Este autor había demostrado que el suero de conejas o cobayas embarazadas era capaz de producir la relajación de las síníisis púbicas. En estos últimos años Hisaw, Marder, Abramowitz88~8g~go han realizado interesantes trabajos que permiten ahrmar la existencia de un principio segregado por el ovario que no es una hormona esteroidea y que actuaría sobre la sínfisis púbica aun en ausencia del útero y de los ovarios y con un tiempo de acción muy inferior al que necesitan los estrógenos y la progesterona. Esta sustancia tiene también propiedades fisicoqufmicas diferentes; no es soluble en los solventes de las grasas y no produce las reacciones biológicas de los estrógenos o de la progesterona en la experi- mentación animal. Esta sustancia ha sido llamada la relascina.

MAMA

(a) La acción local de la foliculina provocando el desarrollo de la glándula mamaria fu6 demostrada por Mussio Fournier, Albrieux y Buño en 1937g1 en el cobayo; hecho que fu6 confirmado por Jadassohn, Ueh- linger y Zürcher en 193gg2 y por los autores primeramente citados. MacBryde,g3 Mussio Fournier y Albrieuxg4 demostraron la acción local de la foliculina en la glitndula mamaria de la mujer. La pigmentación de la glándula mamaria por aplicación local de estrógenos fu6 primera- mente demostrada por Zondek en 1935 y utilizando el estilbestrol en el cobayo por Davis y ~01.~~

(b) No ~610 los estrbgenos naturales sino tambi6n los sint6ticos pueden inhibir la secresión láctea. Esta inhibición por los estrógenos está indicada en aquellos casos en que la lactancia no es conveniente (mas- titis, ffstulas, enfermedades generales etc.). Con la utilización de los estrógenos se disminuye el porcentaje de mastitisg6*g7.

(c) Gómez, Turner y otros demostraron la acción estimulante que tienen extractos de lipoides del lóbulo anterior de hipóhsis sobre la glándula mamaria. Lewis Gomez y Turnerss encuentran que extractos de hipófisis libres de las otras hormonas del lóbulo anterior estimulan el crecimiento de la glandula de animales machos y hembras hipohsec- tomizados.

HIPÓFISIS

122 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Febrero Cuatro de estas sustancias han sido purificadas de manera que su pureza ha podido ser controlada por m6todos biológicos y físicoquímicos. Las sustancias purificadas son la lactogénica, la tireotrópica, la luteinizante o estimulante del tejido intersticial del ovario y la hormona de crecimiento. Por otra parte las hormonas fohculo-estimulante y adrenotrópicas han podido ser aisladas de otros principios que las contaminaban utilizando diferentes tests biológicos. El criterio dado por el test biológico en lo que a pureza se refiere seria superior a lo obtenido como resultado de estudios físicoquímicosgs. La hormona lactogénica ha sido la primera aislada en estado de pureza del lóbulo anterior de la hipófisis. Además de sus acciones consideradas como específicas, tal como la proliferación de las glándulas del buche de la paloma e iniciación de la lactación de los mamiferos, tiene una acción estimulante sobre el ovario aumentando la producción de progesterona, hecho que señala una interesante inter- relaci6n endocrinalOO.

También se ha señalado como muy interesante su propiedad de aumen- tar el contenido de insulina del páncreas de ratas normales e hipofisec- tomizadas. Las hormonas gonadoestimulantes aisladas del lóbulo an- terior de la hipófisis en estado de pureza han sido denominadas de acuerdo a su acción fisiológica en la hembra: hormona foliculo-estimulante y hormona luteinizante. La hormona estimulante del tejido intersticial del ovario descrita por Evans y col. no es más que la hormona luteini- zante que tiene una acción de luteinización y estiiulaci6n del tejido intersticial. Greep, van Dyke, y Chodol denominan tilakentrina a la hormona folículoestimulante y metakentrina a la luteinizante. La separación química de las hormonas proteicas significa un paso adelante hacia la comprensión del rol biológico desempeñado por estas sustancias complejas, pero no soluciona el problema de cómo y en qué forma estas hormonas son secretadas por la hipófisis. La inmensa molécula que ha sido aislada puede representar fragmentos de mol6culas todavía más grandes elaboradas por la glándula. Desde el punto de vista histológico ~610 se reconocen en la hipófisis dos tipos de cklulas secretorias y es diflcil reconciliar este hecho con el concepto de la multiplicidad de hormonas elaboradas por el lóbulo anterior de la hipófisis. Sin embargo un estudio que involucre la estimulación o depresión de las suprarrenales, tiroides y ovario como resultado de modificaciones experimentales, sugiere que las hormonas adrenotrópicas, tireotrópicas y gonadotrópicas son segregadas en fisiológica independencialo2.

19451 ENDOCRINOLOGti IB gaciones posteriores deben ser efectuadas antes de que este concepto sea aceptadolO3. Mussio Fournier, Cerviíío y Conti han tenido éxito con la hormona melanófora en el vitiligolQ4.

HORMONAS GONADOESTIM-ES

La presencia de pequeñas cantidades de hormonas gonadoestimulantes en la orina de mujeres y hombres adultos e impúberes ha sido demostrado por diferentes autoreslo”. El hombre normal excreta pequeñas cantida- des de hormonas por la orina; en la mujer se ha encontrado que en ciertos momentos del ciclo una, dos o tres veces y en general hacia la mitad de él se produce un aumento brusco de eliminación hormonal de los gonadoes- timulantes1°6~‘07~‘08~lo9. La elevación de la eliminación hormonal en el período intermenstrual estaría en relación con la ovulación (Kurzrok, D’Amour). La existencia de dos o tres picos de eliminación podrfan corresponder a nuevas ovulaciones (D’Amour). Poco se ha progresado en lo que se refiere a la eliminaci6n de hormonas gonadoestimulantes en la orina de diferentes animales (van Dyke 1939). Numerosos estu- dios se han efectuado para localizar el sitio de producción de las hormonas gonadoestimulantes que no sean de origen hipohsario. Muy intere- santes son las experiencias de Jones, Gey y Gey”” quienes haciendo cultivos de células coriónicas de tejidos placentarios de mola hidatiforme y de corion ectópico producen hormonas gonadoestimulantes por períodos h hasta de 6 meses. Esto sería la confirmación de que células embrionales de esos tejidos serfan las que darían origen a estas hormonas. A conclu- siones semejantes habian llegado Mussio Fournier, Buño, Albrieux, Morat6 Manaro en 1938, al estudiar un caso de corioepitelioma del testículo. Metástasis tumorales habían destruido la hipóf%s, de manera que la alta concentración hormonal que se encontraba en la orina era de origen no hipofisario. Las hormonas coriales de mujer embarazada han sido muy utilizadas en terapéutica. La ovulación y luteinización del ovario de la mujer por estas hormonas es muy discutido, pero su mezcla con otras hormonas gonadoestimulantes hipofisarias permiten obtener folfculos hemorrágicos y cuerpos lúteo@, esta es la aplicación tera- péutica de un hecho descrito por Leonard, Evans y col. en 1932 y por Fevol y Hisaw en 1934 y conf?rmado en 1939 por Fevol utilizando la hormona folículo-estimulante de la hipó&is.

124 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Febrero

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RECENT ADVANCES IN ENDOCRINOLOGY By JUAN C. MUSSIO FOURNIER AND AMERICO ALBRIEUX Professor oj Endocrinology, Montevideo School of Medicine; and Chief of

the Phytiology Laboratory oj the Montevideo Institute oj Endocrinology, respectively

Despite the difficulties arising in the last few years, interesting studies on the glands of interna1 secretion have been carried out in a number of scientific centers. Space permits only a brief summary of the most outstanding.

Starting with the thyroid gland, one may mention first the investigations of Mackeneie and Mackenziei and Astwood and coworkers2 on the effect of the sulfonamides, thiocarbamides, and other compounds of the NH.CS.NH- or NHYC$H~-groups, on the thyroid gland. They found that these drugs have a goitrogenic action, and cause a lowered basal metabolism and a diminished con- centration of iodine in the gland. Hyperplasia of the thyroid may be inhibited by hypophysectomy or the administration of thyroid extract; in the latter case neither the lowered basal metabolism nor decreased iodine content will result. On the basis of the fact that thiouracil produces a compensatory hypertrophy of the thyroid gland and that this hypertrophy is inhibited by thyroid extracta, Mixner, Reineke and Turnera and Dempsey and Astwood4 have described a test for the dosage of thyroid preparations. These drugs would act by impeding the forma- tion of thyroid hormone, inhibiting the enzymatic system which intervenes in the iod-action of tyrosine to diiodotyrosine and in the formation of thyroxin (Demp- sey&). Since these substances cause a sort of chemical thyroidectomy, it is thought that they might be of use in controlling hyperthyroidism. Thiouracil was found to be the least toxic and most effective drug. Astwoods, McGavack7, and Paschkiss found in studies on a large number of cases, that the administration of 200 to 600 mgs. of thiouracil given daily in two doses was sufficient to control manifestations of hyperthyroidism in untreated cases of exophthalmic goiter. The aetion of thiouracil was leas evident in cases previously treated with iodine and in normal individuals. Toxic reactions such as granulocytopenia, rise in temperature, urticaria, etc., occurred in 10% of the cases9. Although thiouracil appears to be the most effective and least toxic drug, control of hyperthyroid manifestations is still in the experimental stage.

Auother interesting phase of thyroid study is the use of radioactive iodine for the study of iodine metabolism and the thyroid (Hertz and Roberts,l’J Leblond,” Perlma+). These workers have studied iodine metabolism in various animals, using radioactive iodine. It has also permitted the study of the action mechanism of the sulfa-drugs.

Thyroid therapy has been successful in familia1 periodic paralysis. Wolfla has reported 7 instances in which the appearance of paralytic attacks was prevented for 18 months, using thyroid extract in doses of 20 to 60 mgs. The mechanism of action is unknown.

Beaumont and Robertsonra, studying renal function in myxedema and applying urea excretion tests found that it is decreased from 3% to 58% as compared to normal function. Treatment with thyroid extract brought about an improvement, although it did not bring it to a normal leveli6.

The increase in capillary permeability in myxedema may be measured with Lang’s skin fluorometer, which appraises the fluorescent radiations after intra- venous injection of fluorescein. Capillary permeability returns to normal after treatment with thyroid’“.

IFebruary 19.661 ENDOCRINOLOGY 127 Craig, Lisser and Soley have described two cases of myxedema in which blood cholesterolvalues as high as667mgs. and926mgs.per lOOcc.were reduced to normal after treatment with thyroid”.

The parathyroid gland has also been the subject of interestlng research. Cope18 studied 78 cases of primary hyperparathyroidism and concluded that the bone changes to not always take the characteristic cystic form, but may also be osteoporotic. In hyperparathyroidism secondary to renal insufiiciency, the calcemia is not high, which may be explained by the fact that when hypocalcemia due to renal insufficiency becomes normalized because of the hyperfunctional reaction of the parathyroid, these glands would no longer be stimulated by the decrease in blood oalcium. In cases of renal insufficiency caused by lithiasis or hyperparathyroidism analogous conditions may be found. No malignant tumors were found in a series of cases studied, although two have been described in the literature.

Voltz and Smulllg have reported a very interesting case of hyperparathyroidism in which removal of the adenomatous parathyroid gland was not followed by osseous recalcification. Inasmuch as the patient received appropriate doses of calcium and a normal calcemia and phosphatemia were observed, there is sug- gested the possibility that this lack of calcification was due to a Iack of osteoblastic activity. This interpretation is supported by the marked decrease in phosphatase in the serum itself before removal of the tumor. This is very significar& since phosphatase is increased in the blood in hyperparathyroidism.

Alexander, Kepler, Pemberton and Broders20, carrying out anatomice-clinical studies in hyperparathyroidism, have reported cases of hyperparathyroidism without hypercalcemia in which there was a marked renal insufficiency. The alkaline phosphatase has important variations and is increased in accordance with the degree of bone Iesion. The presente of renal lithiasis without bone lesions is stressed; these lesions appear to depend more on the duration of the disease than on the intensity of the hyperparathyroidism. Removal of the tumor produced objective and subjective improvement in 13 of the 14 cases studied. One of the most interesting points in this study ís the great frequency with which malignant tumors of the parathyroid were found, suggesting the importance of early removal of parathyroid glands giving evidente of hyperfunction.

Tetany has been successfully treated for more than two years, without evidente of toxicity (hypercalcemia, renal lithiasis, etc.), with high doses of vitamin D

(150,000 to 400,006 1 U and calcium salta by mouth) (Sevringhaus?).

With regard to the pancreas, Dunn and coworkers” found that alloxan produces necrosis in the islands of Langerhans, rendering the treated animals diabetic. Histologic study showed that alloxan caused immediate necrosis of the Beta cells of the islands of Langerhans?“. The drug produced an initial hypoglycemia fol- lowed by a hyperglycemia which became permanent. The initial hypoglycemia would be due to the liberation, at the moment of attack by the alloxan, of insulin accumulated in the islands of Langerhans. Alloxan is a product of the protein metabolism24. Young found that the mechanism of action of the diabetogenic hormone consisted in modifying the retention of nitrogen, and that this hormone caused a destruction of the islands of Langerhans similar to that caused by alloxan.

Weinglass and collaborators26 carried out studies in which alloxan did not pro- duce changes in glycemia and selective destruction of the isIands of Langerhans, when chemical substances such as sodium bisulfite, orthophenyldiamine, and toluendiamine 3,4, etc., were added.

128

PAN AMERICAN SANITARY BUREAU [F’ebruary due to carcinoma of the islands of Langerhans. The success has been only rela- tive, and the drug was not eapable of produeing necrosis of the carcinomatous cells.

Houssay and coworkerszB demonstrated that the proIonged administration of thyroid in normal dogs does not have a diabetogenic action, but that this action is manifested when the pa’ncreatic tissue is reduced by partial removal of the pancreas or by lesion of the insular apparatus. When the lesions produced have become irreversible, the resulting diabetes has been called metathyroid diabetes. Thyroid extract acta in two stages. In the first, in which the diabetes disappears on cessation of the treatment, the lesiona found in the islands are characterized by losa of the granules and increase in the size of the Beta cells, and is the socalled thyroid diabetes. The second stage, in which the lesions have become irreversible, is metathyroid diabetes. Removal of the gonads, thyroid, ana adrenal medulla does not impede the apparition of the diabetes.

Goldner and Clark*’ has made the interesting observation that by administering 50 international units of insulin daily simultaneously with 150 to 200 grains of glucose in man after removal of the pancreas, a normal glycemia is obtained. This dose of insulin is lower than that needed by many diabetic patients.

Zondek and Walfsohnza found that blood sugar in the newborn is from 30 to 60 mgs. per 100 CC. and in two cases in which no symptoms of hypoglycemia were observed, 0 gm’%. This hypoglycemia would be the result of a hyperfunction of the islands of Langerhans, and the glycemia woüld not reach normal figures for severa1 days after birth, until the regulatory mechanisms (pituitary, thyroid, suprarenals, etc.) became active.

The use of protamine insulin marlced an advance in insulin therapy. The addi- tion of zinc to protamine insulin improves its stability and leads to a prolongation of ita action. In 1938 Adlersberg and Dolger, finding the control of certain dia- betics difficult with the injection of protamine zinc insulin, added small quantities of insulin. In 1945 in a studyt9 of 1,031 diabetics, they found that 80% of those needing insulin were benefited by a mixture of insulin and protamine zinc insulin. The addition of insulin resulted in a therapy which adapted itself much better to the individual needs of each patient. This therapy has been used successfully on a great number of diabetics in the Roca Institute of Endocrinology30. At the present time trials are being made of globin insulin, which would act in a manner similar to that of mixtures of protamine zinc insulin and regular insulin (Eatonsr, Martin, Simonsen and Homann32).

Some of the functions of the suprarenal cortex have been clarificd in recent years. Some thirty crystalline compounds have been isolatcd from the glandular extracta, and the chemical characteristics as well as synthesis have been worked out for many of them. The physiologic actions of these compounds are very diverse, and none of them representa the true suprarenal hormone. Among the crystalline compounds isolated are corticosterone and desoxycorticosterone, hydroxycorticosterone, 17-hydroxydihydrocorticosterone, adrenosterone, proges- terone, estrone, etc. The structural formula of these compounds shows that they have the esterone nucleus and therefore their chemical composition is similar to that of the sex hormones. Not al1 the isolated eompounds exhibit the physiologic actions proper to the gland. The biologic activity of each of the substances is demonstrated by different biologic testa, and varies according to the test em- ployed: survival time of the suprarenalectomized animals, resistance to fatigue, action on muscular activity, carbohydrate metabolism, electrolyte metab- olism, etc.

W61

ENDOCRINOLOGY 129 have the maximum effectivity in the maintenance of life in suprarenalectomized animals; 11 desoxycorticosterone has the maximum effect in the metabolism of the electrolytes; 17 hydroxy-ll-dehydrocorticosterone and 17 hydroxycorticosterone have marked activity on the carbohydrate metabolism and on muscular activity. The loss of sodium chloride and water and also potassium retention in suprarenal insufficiency are corrected by desoxycorticosterone. The quantity of desoxycorti- costerone necessary in Addison’s disease varies from 1 to 10 mgs. when administered

intramuscularly in an oily solution, and only 60% of this quantity when implanted in pellets (Thorn, Dorrance and Day33).

Corticosteione and dihydrocortieosterone are less effective in reducing the elimination of sodium chloride through the urine, but they are effective in cor- recting disturbances of the carbohydrate metabolism, as are 17-hydroxycorticos- terone and 17-hydroxy-ll-dehydrocorticosterone (Thorn and collaboratorsa4).

Al1 the steroids which possess an oxygen in the ll-carbon atoms exert a particu- lar action on the carbohydrate metabolism. According to Long35 these hormones act by facilitating the formation of glycogen from the proteins. The same author and coworkers have demonstrated that injection of suprarenal extra& augments the excretion of nitrogen by the urine and the glyeogen content of the liver (Longae). The action of the suprarenal on protein metabolism has given rise to different hypotheses. Some authors maintain that the cortex would be responsi- ble for the protein catabolism leading to the resynthesis of the retrograde products for the formation of glycogen (Tepperman, Engel and Longa’).

The suprarenal gland would in theory produce two hormones, one forming glycogen from the proteins and the other causing the retention of nitrogen and contributing to the synthesis of new proteins (Albright and Browne). Thus, in Cushing’s disease there would be produced an excess of glycogen-forming hormone and a decrease of protein-forming hormones.

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The intervention of the suprarenal in fat metabolism has been studied lately by Ingleas. Animals with suprarenal insufficiency absorb fats more slowly than normal animals, and there is also produced a slowness in their transport and fixation by the liver, as well as a decrease in the response to ketogenic agents and the production of a normal or elevated respiratory quotient. The increased administration of cortical hormones causes only a depression of the respiratory quotient, apparently indicating an increase in the oxidation of fats. Patients suffering from tumors due to hyperplasia of the suprarenal cortex are often obese, but the role of the suprarenal eortex in the etiology of obesity is doubtful. Al- bright thinks that the buffalo type of obesity observed in Cushing’s disease might be due to the exaggerated formation of fats because of the increased formation of glucogen at the expense of proteins.

The potency and the properties of certain suprarenal extracts would not be due exclusively to the presente of the pure steroids contained in them: in 1000 gm. of gland there are found only 0.65 mgm. of dehydrocorticosterone and of 17-hydroxy- ll-dihydrocorticosterone. There exists the possibility that the potency is due to an unknown steroid, or that the known steroids are found in a form in which their action is more effective, or that two or more steroids act simultaneously in a synergic manner.

The so-called amorphous fraction, knowledge of which is very importa& in the physiology of the suprarenal, has been found capable of maintaining suprarenalec- tomized dogs when the tiny dose of one to two thousandths of mgm. per kilo of weight per day is given; whereas 15 thousandths of a milligram of desoxycorticos- terone acetate and 100 milligrams of corticosterone are necessary.

130 PAN AMERICAN SANITARY BUREAU [February not produce atrophy of the thymus or changes in the electrolyte metabolism (Kenda11a8).

The fact that suprarenalectomized animals are very sensitive to lack of oxygen (Marti) and that hypertrophy of the suprarenal is produced in animals submitted to a reduced atmospheric pressure, might be explained by the circumstance that the hormones of the suprarenal cortex would act as catalyzers facilitating the íixation of oxygen by the tissues (Amstrong, Heim, 1938; Doham, Thorn, et al.; Langle and Clark, 1942). The hyperventilation produced by the decrease in oxygen would result in an alkalosis; but if the quantity of carbon anhydride is increased in the rarefied atmosphere, the hypertrophy of the suprarenals is not produced; as the experiments of Hailman*O have shown.

The sex activity of the suprarenal cortex does not appear to be very important under normal conditions, but under pathologic conditions there are produeed steroids of great androgenic activity, although testosterone has not been isolated. When suprarenal hypertrophy occurs, the normal physiologic activity of the gland may be diminished, as is demonstrated by the simultaneous existence of Addison’s disease with signs of suprarenal virilism.

According to the studies of Talbot and coworkers 41, it is possible to distinguish the ketosteroids excreted by the suprarenal in cases of hyperplasia and of tumors. In hyperplasia, there would be produced a greater number of the alcoholic alpha ketosteroids, whereas in the case of tumors of the suprarenal, the beta fraction would be increased.

Certain steroids of the suprarenal would be the precursors of these bodies. Cuyler and collaborators42 maintain that Kendall’s E compound and not desoxy-

orticosterone would be the precursor steroid.

In addition to the androgens found in the suprarenal gland and excreted in the urine under normal conditions, other abnormal androgenic substances have been isolated under pathologic conditions. Wolfe and coworkers43 isolated 5 different ketosteroids from suprarenal tumors.

Various investigators (Segaloff, Dunnig, etc.) have found that the injection of estrogens provokes a hypertrophy of the suprarenal in animals. Stilbestrol and estradiol appear to have the greatest activity.

Vogt44 has made interesting studies showing that adrenalin injected chronically into animals provokes a hypertrophy of the suprarenals, but a hypertrophy differ- ent from that provoked by estrogens; the suprarenalectomized animals survive as well as the normal ones do, whereas when they are treated by estrogens the survival is less.

Although desoxycorticosterone is not the agent of choice in the therapy of Addison’s disease, its use as an oily solution or by the implantation of pelleta ís very beneficial. The pellet therapy has severa1 advantages over injection: the patient is permanently under the hormone influente, the annoyance of daily injections is avoided, and the cost of medication is reduced by 50%. Pellets 125 mgm. in weight, implanted under the skin, will liberate approximately 4 mgm. of hormone each 24 hours. The number of pellets to be implanted depends on the needs of the patient46.

WV

ENDOCRINOLOGY

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subjects and eunuchs there is a decrease in the urinary androgens (Callow and Callow4s) but in certain cases normal values may be found (Callow49).

Among the compounds found in urine are androsterone, dehydro-androsterone, etioallocholanolane, etc. Al1 these substances are 17 ketosteroids and give Zimmerman’s reaction. Dihydro-androsterone represents from 5 to 15’% of the urinary í7-ketosteroids. The quantity of í7-ketosteroids found in the urine of the normal man and measured according to Zimmerman’s colorimetric reaction is variable in different subjects and according to the results obtained by different authors. The average values range from 1 to 4 mgm. in children from 4 to 12 years; 8 mgm. between 12 and 15 years; and 15 mgm. in the adult man. In adult women lower values, approximately 10 mgm., are found, with an increase during preg- nancy.

By means of digitonin the urinary 17-ketosteroids may be divided into the alpha and the beta. Under normal conditions the beta 17-ketosteroids are found in small concentration and make up only 15% of the total in men from 20 to 30 years, but in women with virilism, they may reach much higher values (Baumann and Metage?). The beta fraction would be produced by the suprarenal cortex and would be but an indication of one phase of cortical activity. The dosimetry of the alpha and beta fractions and of the total of the neutral 17 ketosteroids could give useful information for the differentiation of non-tumoral cortical hyperplasia with Cushing’s syndrome and cancer of the suprarenals (Talbot, Butler, Mac- Lachlan61; Talbot and collaborators6z*53).

In a recent paper by EngstrorFit was shown that the 17-ketosteroids, in 8 cases of tumor, varied from 2.8 to 857 mg., and in three cases of cortical hyperplasia with feminine pseudohermaphroditism, they went from 13.5 to 75.2. So that patients with functional tumors of the suprarenal cortex do not always excrete a larger quantity of 17 ketosteroids than patients with cortical hyperplasia.

The estrogens found in the urine of the normal man would be principally testicu- lar in origin, since they are decreased in castrated subjects and increase in the urine when testosterone is injected, both in the normal and castrated man (Dorf- manb5).

Androgens as well as estrogens are inactivated by the liver, as was shown by the investigations of Biskind and Mark (1939). The implantation of testosterone propionate in the spleen of male rats was not effective for the reestablishment of the secondary sex characteristics. Similar results were obtained by Biskind in 1940 using methyl testosterone. Nevertheless, the androgens of suprarenal origin are not affected when passing through the liver (Burril and Greenes6). These same authors have demonstrated also that the androgens produced by the testicle are not capable of reestablishing secondary sex characteristics when turned into the portal circulation. Krichesky, Benjamin, and Slater67 and Biskind and Biskind have shown that the presente of the vitamin B complex is necessary for the metabolism of testosterone by the livers*, although it had already been demon- strated that yeast extracts exercise a protective action on spermatogenesis.

Kenyon and collaborators68 have shown that testosterone propionate and the chorionic gonadotropin produce a retention of nitrogen, organic phosphorus, water, and the sulfate, potassium, and sodium ions. Testosterone propionate has a stimulating action on the basal metabolism in eunuchs, and on muscular activity and the central nervous system in the man between 50 and 70 years of age (Simon- son, Kearns and Enzer).