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I – Data:
29/05/2006
II – Grupo de Estudo:
Dra. Célia Maria da Silva
Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim
III – Tema:
Uso da plasmaférese terapêutica em doenças neurológicas
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Hemoterapia e Hematologia Neurologia
V – Questão Clínica / Mérito:
Quais são as evidências científicas para o uso da plasmaférese terapêutica na síndrome de Guillain Barré, nas polineuropatias desmielinizantes crônicas e na miastenia gravis? A plasmaférese para essas doenças é custo-efetiva?
VI – Enfoque:
Tratamento
VII – Introdução:
A plasmaférese é um procedimento hemoterápico onde se realiza a separação do plasma dos elementos figurados do sangue, através de filtração pelo uso de membrana ou centrifugação. As células são reinfundidas ao mesmo tempo em que se faz a remoção do plasma. Solução de albumina a 5% ou plasma fresco congelado (PFC) substituem o plasma removido, mantendo-se o equilíbrio volumétrico e oncótico. A plasmaférese remove fatores tóxicos e repõe fatores deficientes, além de promover imunomodulação em algumas doenças. A eficácia clínica depende de vários fatores como volume de troca, número e freqüência das sessões, natureza das soluções de troca e técnica de separação. A purificação extra-corpórea do sangue é um procedimento complexo: exige tecnologia avançada, equipe técnica especializada, centros de referências habilitados para o procedimento, unidade de diálise ou banco de sangue. Acesso venoso calibroso é necessário. Não é isenta de riscos, mas de maneira geral, é um procedimento seguro e eficaz. Está indicada em várias doenças refratárias ao tratamento convencional, com níveis de evidência científica bem definidos em umas e a ser determinada em outras. Os eventos adversos mais comuns para o procedimento são dificuldade de acesso, hipotensão, complicações quanto ao uso do citrato (anticoagulante), sangramentos e distúrbios hemodinâmicos. Há, ainda, que se considerar todos os efeitos adversos inerentes às transfusões de hemocomponentes e/ou derivados do sangue como a albumina. O procedimento implica em custo elevado e é paliativo freqüentemente, sendo a última medida terapêutica a ser usada. Está indicada em várias patologias hematológicas, neurológicas, doenças inflamatórias crônicas, doenças metabólicas, dentre outras. (1,2,3,4).
Indicações da aférese terapêutica:
Categoria I de indicações de aférese terapêutica segundo a Associação Americana de Bancos de Sangue (AABB) e Sociedade Americana de Aférese
Patologia Procedimento Categoria
Polineuropatia inflamatória crônica desmielinizante Plasmaférese I Polineuropatia inflamatória aguda (Guillain-Barré) Plasmaférese I Polineuropatia desmielinizante com IgG e IgA Plasmaférese I
Miastenia gravis Plasmaférese I
Leucocitose e trombocitose Citaférese I
Púrpura trombocitopênica trombótica Plasmaférese I
Púrpura pós-transfusional Plasmaférese I
Anemia falciforme (STA, AVC) EST I
Doença Hemolítica do recém nascido (DHRN) EST I
Hipercolesterolemia familiar Adsorção seletiva I
Doença do ac anti-membrana basal glomerular Plasmaférese I
Linfoma de célula T cutâneo Fotoaférese I
Categoria de indicação para aférese terapêutica I: Terapia padrão e aceitável tanto como terapia primária quanto de primeira linha em adjuvância com outras terapias iniciais. Eficácia baseada em ensaios clínicos controlados, ou em estudos bem desenhados, ou em ampla base de experiência publicada (5).
STA = síndrome torácica aguda, AVC = acidente vascular cerebral, EST = exsangüíneo- transfusão.
VIII – Registro ANVISA:
RDC no. 153 – ANVISA/MS
http://www.anvisa.gov.br/sangue/legis/sangue_componentes.htm#resolucoes
IX – Metodologia
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme, Cochrane Library, Pub Med, Medline, MD Consult, Lilacs.
2. Palavras-chave utilizadas: plasmaférese, aférese terapêutica, síndrome de Guilain Barré, polineuropatia inflamatória aguda, polineuropatia inflamatória crônica, miastenia gravis.
3. Desenhos de estudos procurados: revisão sistemática de ensaios clínicos controlados e randomizados, meta-análises, estudos prospectivos, série de casos, artigos de revisão, guidelines.
4. A pesquisa bibliográfica foi realizada no período 1995 a 2006.
5. Resultados encontrados e selecionados: 4 revisões sistemáticas, 5 artigos de revisão, 1 livro texto, 1 norma técnica Anvisa, 1 relato de comitê.
6. População incluída: pacientes com síndrome de Guillain Barré, polineuropatias demielinizantes crônicas e miastenia gravis.
X – Revisão Bibliográfica:
Plasmaférese em doenças neurológicas
1) Síndrome de Síndrome de Guillain Barré:
A Síndrome de Guillain Barré (SGB) é uma doença aguda de caráter inflamatório que envolve os nervos periféricos, produzindo paralisia, geralmente simétrica e ascendente. Cerca de metade dos pacientes apresenta curso rápido de dias a semanas, a maioria se recupera, mas nem todos, em meses ou até dois anos. Vários fatores são considerados como disparadores: agentes infecciosos, cirurgia, imunizações e período gestacional. Embora a fisiopatologia não esteja bem definida, há indícios de que se trate de doença auto-imune em que os anticorpos do paciente são dirigidos a vários componentes mielínicos dos nervos periféricos e algumas vezes também ao
axônio. O tratamento visa acelerar a recuperação, diminuir as complicações durante a fase aguda e diminuir as seqüelas neurológicas de longo prazo.
Diferentes hipóteses fisiopatológicas têm sido propostas, como o papel das substâncias inflamatórias circulantes que poderiam favorecer ou agravar a desmielinização e paralisia. Um fator sérico desmielinizante tem sido descrito em alguns experimentos, porém ainda não identificado. A gravidade neurológica da doença tem sido relacionada ao grau de desmielinização.
Os casos graves da SGB estão associados com distúrbio motor progressivo levando a falência respiratória em 15% a 20% dos pacientes.
O uso da aférese terapêutica para a SGB permitiu explicar muitos conceitos e causas. Entre 1978 e 1981 sugiram os primeiros relatos do uso da plasmaférese no tratamento da SBG. Em recente revisão sistemática realizada pela Biblioteca Cochrane os revisores selecionaram e analisaram 6 ensaios clínicos randomizados ou quase-randomizados, incluindo crianças e adultos e concluíram que:
1. A plasmaférese é o único tratamento para a SGB que provou ser superior ao tratamento de suporte isolado.
2. É considerada o tratamento que deve ser comparado com novas modalidades terapêuticas, como o uso de imunoglobulina intravenosa.
3. Na SGB leve 2 sessões de plasmaférese são superiores a nenhuma, na forma moderada 4 sessões são significativamente superiores a 2, e na forma graves 6 sessões não são significativamente superiores a 4.
4. Máquinas com fluxo contínuo de plasma podem ser superiores às máquinas de fluxo intermitente.
5. A plasmaférese produz melhores resultados se realizada dentro de 7 dias após o início da doença, mas é benéfica até 30 dias depois.
6. A determinação do valor da plasmaférese, em crianças menores de 12 anos, ainda exige mais estudos.
7. Não houve dados suficientes que evidenciassem equivalência entre a plasmaférese e a filtração do líquor cérebro espinhal (7).
Embora a plasmaférese tenha sido considerada método passivo para remoção de imunocomplexos danosos, sabe-se que ela tem também efeito no sistema imune, ativando o complemento, alterando os componentes celulares e até removendo tecido ligado aos auto-anticorpo.
Separação por centrifugação é a prática mais comum, e utiliza anticoagulantes que aumentam o risco de sangramento. Na forma grave da SGB faz-se a troca de 200 a 250 mililitros de plasma/kg/peso corporal por sessão, perfazendo quatro a cinco sessões em sete a 14 dias (8).
Em 2004, a Biblioteca Cochrane realizou revisão sistemática, e não encontrou nenhum ensaio clínico, que comparasse o uso da imunoglobulina intravenosa (IGIV) com placebo. Entretanto, o uso da IGIV comparada com a plasmaférese, se realizada dentro de duas semanas após o início da doença, apresentou resultado equivalente à plasmaférese, acelerando a recuperação. A IGIV provoca menos efeitos colaterais, além de poder ser mantida na maioria dos pacientes, diferentemente da plasmaférese que teve de ser descontinuada em 10% a 14% dos casos. A adição da IGIV ao esquema de PA não acrescenta benefício extra. Em crianças, o uso da IGIV provavelmente abrevia a recuperação, se comparado com o cuidado suportivo (9).
2) Plasmaférese na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica
A polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) é caracterizada por sinais e sintomas motores e/ou de sensibilidade dos membros de forma progressiva ou recidivante, com duração de dois meses ou mais. Os distúrbios de sensibilidade são geralmente leves e ocorrem em aproximadamente 80%
dos pacientes. Acomete ambos os sexos em qualquer idade, apresentando prevalência de um a dois casos para 100.000 indivíduos. Trata-se de patologia de difícil diagnóstico, exigindo o diagnóstico diferencial com várias neuropatias paraproteínicas ou paraneoplásicas, doenças metabólicas e vasculites hereditárias ou adquiridas. Presume-se que tenha etiologia auto-imune, entretanto nenhuma resposta imune benéfica consistente foi identificada.
A neuropatia multifocal, variante motora da PDIC, apresenta bloqueio de condução quase completo e poupa as fibras sensitivas. O soro de pacientes com PDIC pode levar a desmielinização ou déficits funcionais em nervos periféricos após transferência sistêmica ou intraneural. Isso fundamentou o uso da plasmaférese como medida terapêutica para esta patologia. Os tratamentos atuais são baseados na modulação da resposta imune e tentativa de suprimir a atividade da doença (10).
Exacerbação aguda e grave da PDIC freqüentemente responde à plasmaférese, embora imunoglobulina intravenosa ou corticosteróides possam ser igualmente efetivos. A escolha da plasmaférese para estes pacientes baseia-se na situação clínica, disponibilidade da aférese, história de resposta a agentes imunomoduladores e tolerância ao tratamento. Polineuropatia desmielinizante com IgG e IgA também apresentam resposta à plasmaférese (11).
3) Plasmaférese na Miastenia gravis
A miastenia gravis é uma doença auto-imune mediada por auto-anticorpos produzidos contra o receptor nicotínico da acetilcolina na musculatura voluntária. É caracterizada por fraqueza e fatiga dos músculos voluntários.
Exacerbações agudas podem colocar a vida em risco, devido dificuldades na deglutição e falência respiratória. Partindo-se do princípio de que a plasmaférese remove anticorpos e toxinas presentes no plasma o seu uso foi iniciado em 1976 como terapia de curto prazo para as fases de exacerbação da doença. Em revisão da Biblioteca Cochrane foi encontrado apenas um ensaio clínico, com problemas no recrutamento e alocação dos pacientes, dificultando as conclusões sobre o trabalho. Entretanto, muitas séries de casos relataram benefício de curto prazo, especialmente nas crises miastênicas. A Associação Americana para Aférese e a Associação Americana de Bancos de Sangue (AABB) endossam o uso da plasmaférese nas crises miastênicas (12,5).
XI- Análise de Custo:
Exemplo: paciente com 70 kg: troca de uma volemia em cada sessão
Volume plasmático = 70 ml/kg = 4.900 ml x 1,0 = 4.900 ml. Para tratamento Guillain Barré:
4 a 6 sessões com troca de 1,0 a 1,5 x volemia. No exemplo remoção de 3000 ml de plasma. (Volume para troca =volemia total do paciente - % hematócrito).
Custos do tratamento da SGB Por sessão Total por
sessão 1. Aférese terapêutica
Plasmaférese terapêutica 1 unidade de plasma (200 ml) *15 x 32,16 482,40
Kit e soluções necessárias para máquina 1 x 256,00 256,00
Solução reposição com albumina 5% 150 g x 20,00 3.000,00
Testes sorológicos 15x116,25 1.743,75
Operação de processadora automática aférese 96,48 96,48
Transfusão (honorários pelo acompanhamento) 15 x 7,20 108,00
Total por sessão 5.686,63
Total (4 sessões) 22.746,52
2. Custos IGIV na SGB -
IGIV** 400mg/kg x 5 dias ou 1g/kg x 2 dias 140 x 170,593 23.883,02
*US em 27/06/06 = R $ 0,24 – Para cada sessão 3000 ml
**Cotação da imunoglobulina endovenosa em 13/09/2006
XII- Considerações finais:
A aférese terapêutica compreende uma variedade de métodos que processam o sangue, com finalidade de melhorar o desfecho de doenças susceptíveis a esta técnica de tratamento. Incluem plasmaférese, citorredução ou coleta celular, imunomodulação celular e tratamento do plasma. Algumas destas técnicas são consideradas tratamento padrão para algumas doenças, e adjuvante ou secundário para outras tantas. O uso da plasmaférese foi iniciado na década de 1970. A prática inicial era baseada em experiências clínicas não controladas e em relato de casos. A prática atual é fazer a indicação terapêutica, baseada em evidência científica determinada por ensaios clínicos controlados. Entretanto, deve-se ressaltar que muitas das doenças para as quais há forte indicação para a aférese, constituem entidades raras, em que se depara com dificuldades práticas e éticas para a realização de ensaios randomizados e controlados. Daí a importância da atuação conjunta dos especialistas em consonância com os hemoterapeutas, pois em muitas
situações, a indicação dos procedimentos se baseará também na expertises das variadas especialidades. Procurou-se, neste parecer técnico, recuperar trabalhos de revisão sistemática que permitissem a sustentação da evidência científica, com análise de maior número de ensaios clínicos controlados, quando disponíveis. Baseou-se em indicações respaldadas pela Associação Americana de Bancos de Sangue e Sociedade Americana de Aférese.
Entretanto, deve-se estar atento para as mudanças na compreensão da fisiopatologia das diversas patologias passíveis de tratamento pela aférese e determinando abandono de indicações antigas, assim como reconhecimento de outras novas. Isto permitirá aumentar a confiança e a real utilidade dos procedimentos de aférese, melhorar a qualidade de atenção ao doente e racionalizar gastos de um procedimento complexo, não isento de efeitos adversos.
XIII- Parecer do GTAS:
1. O GTAS é favorável ao uso da plasmaférese terapêutica na Síndrome de Guillain Barre. Serão liberadas 4 (quatro) sessões, através do Unidisk (call center).
A gamaglobulina humana é igualmente eficaz, com menos efeitos colaterais, apresentando-se como uma alternativa ao tratamento com plasmaférese.
2. O GTAS é favorável ao uso da plasmaférese terapêutica nas polineuropatias desmielinizantes crônicas que não tenham apresentado respostas aos corticosteróides ou imunoglobulina. Será liberada uma sessão via Unidisk. Se houver necessidade de mais sessões, deve ser enviado relatório circunstanciado com o quadro clínico do paciente, para pré-auditoria para a liberação de mais sessões.
3. O GTAS é favorável ao uso da plasmaférese terapêutica nas crises miastênicas graves não responsivas ao tratamento convencional. Será liberada uma sessão via Unidisk. Se houver necessidade de mais
sessões, deve ser enviado relatório circunstanciado com o quadro clínico do paciente, para pré-auditoria para a liberação de mais sessões.
4. Todas as indicações para plasmaférese terapêutica devem ser validadas por consenso entre o médico assistente e o hematologista/hemoterapeuta. Os procedimentos de plasmaférese devem seguir as normas e protocolos definidos pela RDC 153/Anvisa/MS.
XIV – Referências Bibliográficas:
1. Owen HG, Brecher ME, Management of the therapeutic apheresis patient. In: McLeod BC, Price TH, Drew MS, editors. Apheresis:
principles and practice. Bethesta: American Association of Blood Banks; 2003
2. Benítez G C, Andresen M, Farias G G, Castillo S C, Henríquez V M, Pereira J. Uso de plasmaféresis en unidades de pacientes críticos. Rev Méd Chile 2005;133:1441-1448.
3. Bosch T. Therapeutic Apheresis – Statre of The Art in the Year 2005.
Ther Apher Dial 2005; 9(6):459-468.
4. Linenberger ML, Price TH. Use of Cellular and Plasma Apheresis in the Critically Ill Patient: Part 1: Technical and Physiological Consideratins. J Int Care Med 2005;20(1):18-27.
5. Smith JW, Weinstein R, Hillyer KL. Therapeutic apheresis: a summary of current indication categories endorsed by the AABB and the American Society for Apheresis. Transfusion 2003;43:820-822.
6. RDC 153 – Anvisa/MS
http://www.anvisa.gov.br/sangue/legis/sangue_componentes.htm#resolucoes
7. Raphaël JC, Chevret S, Hughes RAC, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome (Cochrane Review). In: Cochrane Library, Issue 1, 2006.
8. Shahar E. Current Therapeutic Options in Severe Guillain-Barré Syndrome. Clin Neuropharmacol 29 (1):45-51
9. Hughes RAC, Raphaël J-C, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
10. Mehndiratta MM, Hughes RAC, Agarwal P. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update Software.
11. Linenberger ML, Price TH. Use of Cellular and Plasma Apheresis in the Critically Ill Patient: Part II: Clinical Indications and Applications. Journal of Intensive Care Medicine 2005;20(2):88-103.
12. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006.
