AULA 04: Doenças nutricionais Introdução
A desnutrição, também referida por desnutrição proteico-energética ou DPE, é uma consequência da ingestão inadequada de proteínas e calorias, ou de deficiências na digestão ou absorção de proteínas, resultando na perda de tecido gorduroso e muscular, perda de peso, letargia e fraqueza generalizada. Milhões de indivíduos nas nações em desenvolvimento são desnutridos e subnutridos, ou vivem no cruel limite da inanição. No mundo industrial e, mais recentemente, também nos países em desenvolvimento, a obesidade tornou-se um problema da saúde pública, associada ao desenvolvimento de doenças como o diabetes e a aterosclerose.
As seções seguintes apenas tocam na superfície dos transtornos nutricionais. Uma atenção especial é dada a DPE, anorexia nervosa e bulimia, deficiências vitamínicas e de oligoelementos e também a obesidade.
Bons Estudos!
Objetivos
Nesse encontro você deve compreender:
• Desnutrição proteico-energética
• Anorexia nervosa e bulimia
• Deficiências vitamínicas e de oligoelementos
• Obesidade
Objetivo 1 – Desnutrição proteico-energética
DPE grave é uma doença séria e frequentemente letal que afeta crianças. É comum em países de baixa renda, onde até 25% das crianças podem ser afetadas, e onde é um fator principal nas altas taxas de mortalidade entre crianças com menos de 5 anos de idade.
Na Nigéria, pais do oeste da África, que sofreu em 2005 graves problemas de fome, os relatórios das Nações Unidas estimaram que havia, respectivamente, 150.000 e 650.000 crianças desnutridas moderada e gravemente. Nesse país, a desnutrição foi a causa direta ou indireta da mortalidade de 60% das crianças com menos de 5 anos de idade. A redução da ingestão alimentar também pode ocorrer devido a aumento nos preços, como foi observado na primeira metade de 2008. Em países desenvolvidos, DPE ocorre em idosos e em pacientes debilitados em casas de repouso para idosos e hospitais.
A desnutrição é determinada de acordo com o índice de massa corporal (IMC, peso em quilogramas dividido pela altura em metros quadrados). Um IMC abaixo de 16 kg/m2 é considerado desnutrição (media normal de 18,5 a 25 kg/m2). De maneira mais pratica, uma criança cujo peso é reduzido para menos de 80% do normal (fornecido por tabelas padrão) é considerada desnutrida.
Entretanto, a perda de peso também pode ser mascarada por edema generalizado, conforme discutido mais adiante. Outros parâmetros uteis são a avaliação da gordura armazenada (espessura das dobras cutâneas), massa muscular (perímetro braquial) e proteínas séricas (as mensurações de albumina e transferrina fornecem uma medida da adequação do compartimento proteico visceral).
Marasmo e Kwashiorkor. Em crianças desnutridas, a DPE apresenta-se como uma variedade de síndromes clinicas, todas caracterizadas pela ingestão dietética inadequada de proteínas e calorias para alcançar as necessidades corporais. As duas extremidades do espectro das síndromes de DPE são conhecidas como marasmo e kwashiorkor. Do ponto de vista funcional, há dois compartimentos de proteínas regulados diferentemente no corpo: o compartimento somático, representado por proteínas dos músculos esqueléticos, e o compartimento visceral, representado pelo armazenamento de proteínas nos órgãos viscerais, principalmente no fígado. Conforme veremos, o compartimento somático é afetado de maneira mais grave no marasmo, e o compartimento visceral, no kwashiorkor.
Uma criança é considerada com marasmo quando o peso é reduzido para 60% do normal para o sexo, altura e idade. Uma criança com marasmo sofre retardo no crescimento e perda muscular, sendo a última resultante do catabolismo e depleção do compartimento somático proteico. Isso aparenta ser uma reação de adaptação que fornece ao corpo aminoácidos como fonte de energia. O compartimento visceral, que é presumivelmente mais precioso e crítico para a sobrevivência, é apenas marginalmente
esvaziado, e logo os níveis séricos de albumina são ou normais ou discretamente reduzidos. Além das proteínas musculares, a gordura subcutânea também é mobilizada e utilizada como combustível. A produção de leptina (discutida em “Obesidade”) é baixa, o que pode estimular o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal a produzir altos níveis de cortisol, que contribuem para a lipólise. Com tais perdas de gordura muscular e subcutânea, as extremidades são emaciadas; em comparação, a cabeça aparenta ser grande demais para o corpo (Fig. 1). Anemia e manifestações de múltiplas deficiências vitamínicas estão presentes, e há evidencia de deficiência imune, especialmente da imunidade mediada por células T. Logo, infecções concomitantes geralmente estão presentes, o que impõe demandas nutricionais adicionais. Infelizmente, imagens de crianças mortas ou quase mortas com marasmo tornaram-se quase banais na televisão e em reportagens de jornal sobre a fome e desastres em diversas áreas do mundo.
Figura 1. Marasmo. Observe a perda da massa muscular e gordura subcutânea; a cabeça aparenta ser muito grande para o corpo emaciado.
Kwashiorkor ocorre quando a falta de proteínas é relativamente maior do que a redução de calorias totais (Fig. 2). Essa é a forma mais comum de DPE vista em crianças
africanas que desmamaram muito cedo e foram alimentadas, quase que exclusivamente, com uma dieta de carboidratos (o nome kwashiorkor vem do dialeto Ga, em Gana, e descreve a doença de um bebe devido a chegada de outra criança). A prevalência do kwashiorkor também é alta em países empobrecidos no Sudeste da Ásia. Formas menos graves podem ocorrer mundialmente em indivíduos com estados crônicos de diarreia nos quais a proteína não é absorvida ou em indivíduos com perda proteica crônica devido a condições como enteropatias com perda proteica, síndrome nefrítica, ou após queimaduras extensas. Casos de kwashiorkor resultantes de dietas da moda ou reposição de leite com bebidas à base de arroz foram observados nos Estados Unidos.
No kwashiorkor, a escassez de proteína é marcada e está associada a perda intensa do compartimento proteico visceral, e a hipoalbuminemia resultante desperta um edema generalizado ou dependente (Fig. 2). A perda de peso nesses pacientes e mascarada pelo aumento da retenção de líquidos. Ainda em contraste com o marasmo, há uma economia da massa gordurosa e muscular.
Crianças com kwashiorkor possuem lesões na pele características, com zonas alternadas de hiperpigmentação, áreas de descamação, e hiperpigmentação, dando uma aparência de “tinta descamada”. Alterações no cabelo incluem perda geral da cor ou partes alternando entre pálidas e escuras. Outras características que diferenciam kwashiorkor do marasmo incluem esteatose hepática (resultante da síntese reduzida do componente transportador de proteína das lipoproteínas) é o desenvolvimento da apatia, indiferença e perda de apetite. As deficiências vitamínicas são prováveis, assim como defeitos na imunidade e infecções secundarias.
Figura 2. Kwashiorkor. O bebê mostra edema generalizado, observado pela ascite e inchaço na face, mãos e pernas.
Conforme já foi estabelecido, marasmo e kwashiorkor são as duas extremidades de um espectro e existe uma sobreposição considerável entre essas duas condições. DPE secundaria desenvolve-se com frequência em pacientes cronicamente doentes, idosos e acamados. Um questionário com 18 itens conhecido como Mini Avaliação Nutricional (MNA) geralmente é usado para medir o status nutricional de idosos. Estima-se que mais de 50%
dos idosos que residem em casas de repouso nos Estados Unidos são desnutridos. A perda de peso de mais de 5% associada a DPE aumenta o risco de mortalidade dos pacientes em casas de repouso em quase cinco vezes mais. Os sinais mais obvio da DPE secundaria incluem: (1) depleção da gordura subcutânea nos braços, parede torácica, ombros ou regiões metacárpicas; (2) desgaste do quadríceps femoral e do musculo deltoide; e (3) edema no tornozelo ou no sacro. Pacientes desnutridos acamados ou hospitalizados tem um aumento no risco de infecção, sepse, cicatrização debilitada e morte após cirurgia.
Morfologia. As alterações anatômicas centrais na DPE são (1) insuficiência de crescimento, (2) edema periférico no kwashiorkor, e (3) perda de gordura corporal e atrofia muscular, sendo mais marcantes no marasmo.
O fígado no kwashiorkor, mas não no marasmo, está aumentado e gorduroso;
cirrose sobreposta é rara. No kwashiorkor (raramente no marasmo) o intestino delgado apresenta uma redução no índice mitótico nas criptas das glândulas, associada à atrofia muscular e perda de vilos e microvilos. Em tais casos, ocorre perda concomitante de enzimas do intestino delgado, manifestada com mais frequência como deficiência de dissacarídeo. Logo, bebês com kwashiorkor inicialmente podem não reagir bem a dietas à base de leite. Com tratamento, as alterações na mucosa são reversíveis.
A medula óssea tanto no kwashiorkor quanto no marasmo pode tornar-se hipoplásica, principalmente como resultado da redução no número de hemácias precursoras. O sangue periférico geralmente revela anemia leve a moderada, o que com frequência tem uma origem multifatorial; deficiências nutricionais de ferro, folato e proteínas, assim como os efeitos supressivos de infecção (anemia de doença crônica) podem contribuir. Dependendo do fator predominante, as hemácias podem ser microcíticas, normocíticas ou macrocíticas.
O cérebro de bebês nascidos de mães desnutridas e que sofrem de DPE durante os primeiros 1 a 2 anos de vida foi observado por alguns como tendo atrofia cerebral, um número reduzido de neurônios, e mielinização da substância branca debilitada.
Diversas outras alterações podem estar presentes, incluindo: (1) atrofia tímica e linfoide (mais marcada no kwashiorkor do que no marasmo); (2) alterações anatômicas induzidas por infecções intercorrentes, especialmente com todos os tipos de vermes endêmicos e outros parasitos; e (3) deficiências de outros nutrientes necessários, como iodo e vitaminas.
Caquexia. A DPE é uma complicação comum em pacientes com Aids ou cânceres em estagio avançado, e nesses cenários isso é conhecido como caquexia. A caquexia ocorre em cerca de 50% dos pacientes com câncer, sendo mais comum em indivíduos com câncer gastrointestinal, no pâncreas e nos pulmões, e é responsável por cerca de 30% das mortes por câncer. É uma condição altamente debilitante, caracterizada por perda extrema de peso, fadiga, atrofia muscular, anemia, anorexia e edema. A mortalidade geralmente é consequência da atrofia do diafragma e de outros músculos respiratórios. As causas exatas
da caquexia são desconhecidas, mas está claro que os agentes secretados pelos tumores e hospedeiro contribuem para o seu desenvolvimento (Fig. 3). Agentes caquéticos produzidos pelos tumores incluem: PIF (fator de indução de proteólise), que é um polipeptídio glicosilado excretado na urina de pacientes que perdem peso devido a câncer de pâncreas, mama, colón e outros tipos. LMF (fator mobilizador de lipídios), que aumenta a oxidação dos ácidos graxos e as citocinas pro-inflamatórias, como o TNF (originalmente conhecido como caquetina), interleucina- 2 (IL-2) e IL-6. TNF e IL-6 acionam uma reação de fase aguda do hospedeiro, aumentando a secreção da proteína C reativa e fibrinogênio e reduzindo as concentrações plasmáticas de albumina.
Figura 3. Mecanismos da caquexia no câncer. A figura ilustra três mecanismos que causam atrofia muscular e degradação muscular levando à caquexia. (1) Fator de indução de proteólise (PIF) produzido por tumores degrada a miosina de cadeia pesada através do
proteassoma, causando atrofia muscular; (2) TNF e outras citocinas produzidas por tumores e o hospedeiro ativa o NF-ĸB e inicia a transcrição das ligases ubiquitinas MAFBx e MuRF1, contribuindo para a quebra proteica; (3) alterações no complexo distrofina- glicoproteína levando à degradação da distrofina através do proteassoma também participa da atrofia muscular da caquexia.
O fator de indução de proteólise (PIF) e as citocinas pro-inflamatórias causam colapso dos músculos esqueléticos através da ativação induzida por NF-kB da via ubiquitina-proteossoma, levando a degradação da miosina de cadeia pesada. A indução da via ubiquitina- proteossoma envolve a produção de duas ubiquitina ligases musculo- especificas, MuRF1 (muscle RING finger-1) e MAFBx (muscle atrophy F-box, ou atroglina- 1). Dados mais recentes também implicam alterações na membrana miofibrilar do musculo esquelético com perda da distrofina causada por alterações no complexo distrofina- glicoproteina (Fig. 3) como contribuintes para a atrofia muscular, por meio de um mecanismo similar ao que ocorre em algumas distrofias musculares.
Objetivo 2 – Anorexia Nervosa e Bulimia
Anorexia nervosa e inanição auto induzida, resultando em marcante perda de peso;
bulimia é uma condição na qual o paciente ingere grandes quantidades de alimentos e depois induz o vomito.
A anorexia nervosa possui a mais alta taxa de mortalidade de qualquer transtorno psiquiátrico. A bulimia é mais comum do que a anorexia nervosa, e geralmente tem um prognostico melhor; estima-se uma ocorrência de 1% a 2% das mulheres e 0,1% dos homens, com um surgimento médio aos 20 anos de idade. Esses transtornos alimentares ocorrem principalmente em mulheres jovens saudáveis que desenvolvem uma obsessão com a imagem do corpo e magreza. A base neurobiológica dessas doenças é desconhecida, mas já foi sugerido que o metabolismo alterado da serotonina pode ser um componente importante.
Os achados clínicos da anorexia nervosa geralmente são parecidos com os da DPE grave. Além disso, são conhecidos efeitos no sistema endócrino. A amenorreia, resultante da secreção diminuída do hormônio liberador da gonadotrolina, e da redução subsequente da secreção do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante, é tão comum que a sua presença é uma característica diagnóstica do transtorno. Outros achados
comuns, relacionados a redução da liberação do hormônio da tireoide, incluem intolerância ao frio, bradicardia, constipação e alterações na pele e no cabelo. Além disso, anormalidades de fluidos e eletrólitos são presentes com frequência. A pele torna-se seca e escamosa.
Há uma redução na densidade óssea, provavelmente em função dos baixos níveis de estrogênio, que imita a aceleração pós-menopausa da osteoporose. Anemia, linfopenia e hipoalbuminemia podem estar presentes. Uma complicação importante da anorexia nervosa (e também da bulimia) é o aumento da suscetibilidade a arritmia cardíaca e morte súbita, resultando da hipocalemia.
Na bulimia, a ingestão de grandes quantidades de alimentos é uma regra (compulsão por alimentos). Grandes quantidades de alimentos, principalmente de carboidratos, são ingeridas, somente para serem seguidas por vomito induzido. Embora irregularidades menstruais sejam comuns, a amenorreia ocorre em menos de 50% das pacientes bulímicas, provavelmente porque o peso e os níveis de gonadotrofina são mantidos perto do normal. As complicações clinicas principais estão relacionadas ao vomito induzido continuo, e ao uso crônico de laxantes e diuréticos. Estas incluem: (1) desequilíbrio eletrolítico (hipocalemia), que predispõe o paciente a arritmias cardíacas;
(2) aspiração pulmonar dos conteúdos gástricos e (3) ruptura esofágica e gástrica cardíaca.
No entanto, a bulimia não tem sinais e sintomas específicos; o diagnostico deve contar com uma avaliação psicológica abrangente do indivíduo. Uma tendência recente em pacientes bulimicos é a combinação da ingestão de grandes quantidades alimentares com a ingestão de grandes quantidades de álcool. É desnecessário dizer que os efeitos combinados da bulimia e do alcoolismo são devastadores.
Objetivo 3 – Deficiências Vitamínicas
Treze vitaminas são necessárias para a saúde; vitaminas A, D, E, e K são lipossolúveis, e todas as outras são hidrossolúveis. A diferença entre as vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis é importante. As vitaminas lipossolúveis são armazenadas com mais rapidez no corpo, mas podem ser mal absorvidas em transtornos da má-absorção de gorduras causados por distúrbios das funções digestivas. Determinadas vitaminas podem ser sintetizadas endogenamente – vitamina D de esteroides precursores, vitamina K e biotina pela microflora intestinal, e niacina do triptofano, um aminoácido essencial.
Não obstante essa síntese endógena, um suplemento dietético de todas as vitaminas é essencial para a saúde.
A deficiência de vitaminas pode ser primaria (dietética na origem) ou secundaria, em função dos distúrbios na absorção intestinal, transporte no sangue, armazenamento tecidual, ou conversão metabólica. Nas seções seguintes, as vitaminas A, D e C são apresentadas em detalhes em função de sua ampla variedade de atividades e alterações morfológicas nos estados de deficiência. Isso é seguido por uma apresentação em forma de quadro das principais consequências das deficiências do restante das vitaminas (E, K e complexo B) e alguns minerais essenciais. Entretanto, deve-se enfatizar que a deficiência de uma única vitamina é rara, e que deficiências vitamínicas únicas ou múltiplas podem estar associadas a DPE.
Vitamina A
A vitamina A refere-se a um grupo de compostos que incluem retinol (forma alcoólica da vitamina A), retinal (aldeído da vitamina A), e ácido retinóico (forma ácida da vitamina A), que possuem atividades biológicas parecidas. Retinol é o nome químico dado a vitamina A. É a forma de transporte e, como o éster retinol,também a forma de armazenamento. O termo genérico retinoides engloba a vitamina A em suas diversas formas e substancias químicas naturais e sintéticas que são estruturalmente relacionadas a vitamina A, mas que podem não ter necessariamente uma atividade biológica semelhante à da vitamina A. Alimentos derivados de animais como fígado, peixe, ovos, leite e manteiga são fontes dietéticas importantes da vitamina A pré-formada. Vegetais folhosos amarelos e verdes, como cenouras, abóbora e espinafre, fornecem grandes quantidades de carotenoides, que são pró-vitaminas que podem ser metabolizadas para ativar a vitamina A no corpo. Carotenoides contribuem com cerca de 30% da vitamina A nas dietas humanas; o β-caroteno é o mais importante, o qual é eficazmente convertido em vitamina A. A Ingestão Dietética Recomendada (Recommended Dietary Allowance – RDA) de vitamina A é expressa em equivalentes de retinol, para considerar tanto vitaminas A pré-formadas quanto o β-caroteno.
A vitamina A é uma vitamina lipossolúvel, e a sua absorção requer bile, enzimas pancreáticas, e algum nível de atividade antioxidante no alimento. O retinol (geralmente ingerido como éster de retinol) e o β-caroteno são absorvidos no intestino, onde o β-
caroteno e convertido em retinol. O retinol é então transportado nos quilomícrons ao fígado para esterificação e armazenamento. A captação nas células hepáticas é processada através do receptor de apolipoproteína E. Mais de 90% das reservas de vitamina A no corpo são armazenadas no fígado, predominantemente nas células peri-sinusoidais (células de Ito). Em pessoas saudáveis que consomem uma dieta adequada, essas reservas são suficientes para alcançar as demandas do corpo por pelo menos 6 meses. Ésteres de retinol armazenados no fígado podem ser mobilizados; antes da liberação, o retinol se liga a uma proteína ligadora de retinol (RBP) especifica, sintetizada no fígado. A captação do retinol/RBP nos tecidos periféricos depende células de superfícies receptoras especificas de RBP. Após a captação, o retinol se liga a uma RBP celular, e a RBP é liberada de volta ao sangue. O retinol pode ser armazenado nos tecidos periféricos como éster de retinol ou ser oxidado para formar o ácido retinóico. O ácido retinóico possui importantes efeitos na diferenciação epitelial e no crescimento.
Função. As principais funções da vitamina A nos seres humanos são as seguintes:
Manutenção da visão normal. O processo visual envolve quatro formas de pigmentos contendo vitamina A: rodopsina nos bastonetes, o pigmento mais sensível a luz e, portanto, importante na iluminação reduzida, e três iodopsinas nas células cônicas, cada uma reagindo a cores específicas sob luz clara. A síntese da rodopsina do retinol envolve:
(1) oxidação para all-trans-retinal; (2) isomerização para 11-cisretinal; e (3) associação covalente com a proteína 7-transmembrana no bastonete para formar a rodopsina. Um fóton de luz causa a isomerização do 11-cis-retinal em all-trans-retinal, que desassocia da rodopsina. Isto induz uma alteração conformacional na opsina que aciona uma série de eventos que culminam e produzem um impulso nervoso, que é transmitido através dos neurônios da retina para o cérebro. Durante a adaptação escura, alguns dos all-trans- retinal são convertidos em 11-cis-retinal, mas a maioria é reduzida a retinol e perdida para a retina, ditando uma necessidade de fornecimento continuo.
Crescimento e diferenciação celular. A vitamina A e os retinoides possuem uma função importante na diferenciação ordenada do epitélio secretor de muco; quando existe um estado de deficiência, o epitélio submete-se a metaplasia escamosa, tornando-se um epitélio queratinizante. A ativação dos receptores de ácido retinóico (RAR) através dos seus ligantes causa a liberação de correpressores e a formação obrigatória de heterodimeros com outro receptor de retinóide, conhecido por receptor retinóico X (RXR).
Tanto o RAR quanto o RXR possui três isoformas, α, β e γ. Os heterodimeros RAR/RXR ligam-se aos elementos de resposta do ácido retinóico localizados na região promotora de genes que codificam receptores para fatores de crescimento, genes supressores de tumor e proteínas secretadas. Através destes efeitos, os retinóides participam do crescimento celular e da diferenciação, do controle de ciclo celular, e de outras reações biológicas. O ácido all-trans-retinóico, um ácido potente derivado da vitamina A, tem a mais alta afinidade com RAR, comparado com outros retinóides.
Efeitos metabólicos dos retinóides. O receptor retinóico X (RXR), que acreditam ser ativado pelo ácido retinóico 9-cis, consegue formar heterodimeros com outros receptores nucleares, como receptores nucleares envolvidos no metabolismo de medicamentos, receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPAR), e receptores de vitamina D. Os PPAR são os reguladores-chave do metabolismo dos ácidos graxos, incluindo a oxidação dos ácidos graxos nos tecidos e músculos gordurosos, adipogênese, e metabolismo das lipoproteínas. A associação entre RXR e PPARγ fornece uma explicação para os efeitos metabólicos dos retinóides na adipogênese e na obesidade.
Resistencia do hospedeiro a infecções. O suplemento de vitamina A pode reduzir a morbidade e a mortalidade de algumas formas de diarreia, e em crianças com idade pré- escolar com sarampo, a suplementação pode rapidamente melhorar o resultado clinico. O efeito benéfico da vitamina A em doenças diarreicas pode estar relacionado a manutenção e restauração da integridade do epitélio do intestino. Os efeitos da vitamina A em infecções também deriva em parte da sua capacidade de estimular o sistema imunológico, embora os mecanismos não sejam inteiramente claros. As infecções podem reduzir a biodisponibilidade da vitamina A por inibir a síntese das proteínas de ligação do retinol no fígado através de uma reação de fase aguda associada a diversas infecções. A queda da proteína hepática de ligação de retinol causa uma redução no retinol circulante, que reduz a disponibilidade de vitamina A tecidual. Além disso, os retinóides, β-caroteno, e alguns carotenoides relacionados podem funcionar como agentes foto protetores e antioxidantes.
Os retinóides são utilizados clinicamente no tratamento de transtornos da pele como acne grave e certas formas de psoríase, e também no tratamento de leucemia promielocitica aguda. Nesse tipo de leucemia, uma translocação resulta na fusão de um gene RARα truncado no cromossomo 17 com o gene PML no cromossomo 15. O gene de fusão codifica um RAR anormal que bloqueia a diferenciação da célula mieloide. Doses farmacológicas
do ácido retinóico all-trans superam este bloqueio, tornando as células leucêmicas em neutrofilos, que subsequentemente morrem por apoptose. Essa “terapia de diferenciação” induz a remissão na maioria dos indivíduos com leucemia promielocitica aguda, e combinada com outros agentes quimioterápicos pode ser curativa. Um isômero diferente, ácido retinóico 13-cis, vem sendo utilizado com algum sucesso no tratamento de neuroblastomas em crianças.
Deficiência de Vitamina A. A deficiência de vitamina A ocorre mundialmente ou como consequência de uma subnutrição geral ou como uma deficiência secundaria em indivíduos com condições que causem má absorção de gorduras. Em crianças, os armazenamentos de vitamina A são depletados por infecções, e a absorção da vitamina é escassa em recém-nascidos. Pacientes adultos com síndromes de má absorção, como a doença celíaca, doença de Crohn e colite, podem desenvolver uma deficiência de vitamina A em conjunção com a depleção de outras vitaminas lipossolúveis. A cirurgia bariátrica e, em idosos, o uso continuo de óleos minerais como um laxante podem levar a deficiência.
A vitamina A é um componente da rodopsina e de outros pigmentos visuais. Logo, não é surpreendente que uma das primeiras manifestações da deficiência da vitamina A seja a visão debilitada, especialmente sob luz reduzida (cegueira noturna). Outros efeitos da deficiência estão relacionados a função da vitamina A em manter a diferenciação das células epiteliais. A deficiência persistente dá origem a uma serie de alterações que envolvem a metaplasia epitelial e a queratinização. A alteração mais devastadora ocorre nos olhos e é chamada de xeroftalmia (olho seco). Primeiro, há uma secura na conjuntiva (xerose conjuntival) à medida que o epitélio lacrimal normal e o epitélio secretor de muco são substituídos pelo epitélio queratinizado. Isto é seguido pela construção de fragmentos de queratina em pequenas placas opacas (manchas de Bitot) e, eventualmente, pela erosão da superfície da córnea espessa com suavização e destruição da córnea (queratomalacia) e cegueira total.
Além do epitélio ocular, o epitélio que reveste a passagem respiratória superior e o trato urinário e substituído por células escamosas queratinizantes (metaplasia escamosa). Perda do epitélio mucociliar das vias aéreas predispõe a infecções pulmonares secundarias, e a descamação dos fragmentos de queratina no trato urinário predispõe a cálculos renais e cálculos na bexiga urinaria.
Hiperplasia e hiperqueratinização da epiderme com entupimento dos ductos das glândulas anexas podem produzir dermatose folicular ou papular. Outra consequência muito séria e a deficiência imunológica, que é responsável por taxas de mortalidades mais altas por infecções comuns como sarampo, pneumonia e diarreia infecciosa. Em partes do mundo onde a deficiência de vitamina A é prevalente, suplementos dietéticos reduzem a mortalidade em 20% a 30%.
Toxicidade da Vitamina A. Os excessos da vitamina A tanto em curto como longo prazo podem produzir manifestações toxicas, um ponto de preocupação devido as megadoses fornecidas por certos vendedores de suplementos. As consequências da hipervitaminose A aguda foram descritas pela primeira vez por Gerrit de Veer, em 1597, um carpinteiro de navios encalhado do Ártico, que recontou em seu diário os sérios sintomas que ele e outros membros da tripulação desenvolveram após ingerirem fígado de urso polar. Com esta história cautelosa em mente, o comedor aventuroso deve estar ciente de que a toxicidade aguda da vitamina A também foi observada em indivíduos que ingeriram fígados de baleia, tubarão, e até mesmo atum! Os sintomas da toxicidade aguda da vitamina A incluem cefaleia, tontura, vomito, torpor e visão embaçada, sintomas que podem ser confundidos com os de um tumor cerebral (pseudotumor cerebral). A toxicidade crônica está associada a perda de peso, anorexia, náusea, vomito, e dor nos ossos e nas articulações. O ácido retinóico estimula a produção e atividade de osteoclastos, o que leva ao aumento da reabsorção óssea e alto risco de fraturas. Embora os retinóides sintéticos utilizados nos tratamentos da acne não estejam associados a esses tipos de condições, seu uso durante a gravidez deve ser evitado em função dos efeitos teratogênicos dos retinóides.
Figura 4– Deficiência da vitamina A: suas consequências principais nos olhos e na produção da metaplasia queratinizante de superfícies epiteliais específicas, e sua possível função na metaplasia epitelial. Cegueira noturna e deficiência imunológica não estão mostradas.
Vitamina D
A principal função da vitamina D lipossolúvel e manter níveis plasmáticos adequados de cálcio e fosforo para apoiar as funções metabólicas, mineralização óssea, e transmissão neuromuscular. A vitamina D é necessária para a prevenção de doenças ósseas conhecidas como raquitismo (em crianças cuja epífise não está totalmente fechada), osteomalácia (em adultos), e tetania hipocalcemica. Esta última condição é um estado convulsivo causado por uma concentração insuficiente extracelular de cálcio ionizado, o qual é necessário para uma excitação neural normal e para o relaxamento muscular. O raquitismo quase foi endêmico nas grandes cidades europeias e nas áreas pobres de Nova Iorque e Boston no final do século XIX. Embora o óleo de fígado de bacalhau fosse reconhecido por sua propriedade antirraquíticas no início daquele século, demorou quase 100 anos para que fosse aceito por médicos como um agente preventivo eficaz (o que não ajudou foi que o óleo de fígado de bacalhau consumido nas vilas de pescadores no norte europeu, Escandinávia e Islândia era um liquido escuro e tinha um cheiro desagradável). Além de seus efeitos na homeostasia do cálcio e do fosforo, a vitamina D tem efeitos nos tecidos não esqueléticos (chamados de efeitos “não clássicos”).
Metabolismo da Vitamina D. A principal fonte de vitamina D para seres humanos é sua síntese endógena na pele através da conversão fotoquímica de um precursor, 7- desidrocolesterol, através da energia solar ou luz UV artificial na variação de 290 a 315nm (radiação UVB). A irradiação do 7-desidrocolesterol forma colecalciferol, conhecida por vitamina D3. Para manter isto simples, usaremos o termo vitamina D para este composto.
Sob condições normais de exposição solar, cerca de 90% das necessidades de vitamina D são endogenamente derivadas do 7-desidrocolesterol presente na pele. Entretanto, indivíduos com pele escura geralmente tem níveis mais baixos de produção de vitamina D em função da pigmentação melânica. Fontes dietéticas, como peixe de água salgada, plantas e grãos, contribuem com cerca de 10% das necessidades de vitamina D e dependem de uma adequada absorção intestinal de gordura. Nas plantas, a vitamina D está presente em sua forma precursora (ergosterol), que é convertida em vitamina D no corpo.
Os principais passos do metabolismo da vitamina D estão resumidos a seguir e são mostrados na Figura 5.
1. Síntese fotoquímica da vitamina D do 7-desidrocolesterolpresente na pele e absorção da vitamina D no intestino a partir de alimentos e suplementos.
2. Ligação da vitamina D de ambas as fontes a α1-globulina (proteína ligadora da vitamina D ou DBP) e transporte para o fígado.
3. Conversão da vitamina D em 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D) no fígado, através do efeito do 25-OHases (25-hidroxilases que incluem CYP27A1 e outros CYP).
4. Conversão de 25-OH-D em 1,25-diidroxivitamina D [1α25(OH)2D3] nos rins, a forma mais ativa de vitamina D, através da atividade da α1-hidroxilase.
A produção de 1,25-diidroxivitamina D nos rins é regulada por três mecanismos principais (Fig. 5): (a) a hipocalcemia estimula a secreção do hormônio da paratireoide (PTH), que por sua vez aumenta a conversão do 25-OH-D em 1,25-diidroxivitamina D através da ativação da 1α-hidroxilase; (b) a hipofosfatemia ativa diretamente a α1- hidroxilase, aumentando a produção de 1,25-diidroxivitamina D; (c) através do mecanismo de retroalimentação, os níveis elevados de 1,25-diidroxivitamina D intrarregula sua própria síntese através da inibição da atividade da 1α-hidroxilase.
Figura 5. Metabolismo da vitamina D. A vitamina D é produzida a partir do 7- desidrocolesterol na pele ou é ingerido através da dieta. É convertido no fígado em 25(OH)D, e nos rins, em 1,25(OH)2D (1,25-diidroxivitamina D), a forma ativa da vitamina.
A 1,25(OH)2D estimula a expressão do RANKL, um regulador importante da maturação e função dos osteoclastos, nos osteoblastos, e melhora a absorção intestinal de cálcio e fósforo no intestino. DBP, proteína ligadora da vitamina D (α1-globulina).
Mecanismos de Ação. A 1,25-diidroxivitamina D, a forma ativa biológica da vitamina D, é considerada um hormônio esteroide. Ela se liga ao receptor de vitamina D de alta afinidade (VDR), que se associa ao já mencionado RXR. Esse complexo heterodimerico liga-se aos elementos de reação da vitamina D localizados no promotor dos genes-alvo da vitamina D. Os receptores de 1,25- diidroxivitamina D estão presentes na maioria das células do corpo e transduzem sinais que regulam os níveis plásmicos de cálcio e fosforo, através da ação no intestino delgado, ossos e rins.
Além da sua função na homeostasia esquelética, a vitamina D também tem efeitos imuno moduladores e anti proliferativos. Mais recentemente, foi proposto que a 1,25- diidroxivitamina D também possa agir através de mecanismos não gnômicos, que não requerem a transcrição dos genes-alvo. Os mecanismos não genômicos podem envolver a ligação do 1,25-diidroxivitamina D a uma membrana receptora de vitamina D, levando a ativação da proteína cinase C e abrindo os canais de cálcio.
Efeitos da Vitamina D na Homeostasia do Cálcio e Fósforo. As principais funções da 1,25-diidroxivitamina D na homeostasia do cálcio e do fosforo são as seguintes:
Estimulação da absorção de cálcio no intestino. A 1,25-diidroxivitamina D estimula a absorção intestinal de cálcio no duodeno através da interação da 1,25-diidroxivitamina D com o receptor nuclear de vitamina D e da formação de um completo com o RXR. O complexo se liga aos elementos de reação de vitamina D e ativa a transcrição do TRPV6 (um membro do receptor transitório potencial da família vaniloide), que codifica um canal de transporte de cálcio crítico.
Estimulação da reabsorção de cálcio nos rins. A 1,25-diidroxivitamina D reduz o influxo de cálcio nos túbulos distais dos rins através do aumento da expressão do TRPV5, outro membro do receptor transitório potencial da família vaniloide. A expressão do TRPV5 também é regulada pelo PTH em resposta à hipocalcemia.
Interação com o hormônio da paratireoide (PTH) na regulação de cálcio no sangue.
A vitamina D mantém o cálcio e o fósforo em níveis supersaturados no plasma. As glândulas paratireoides possuem um papel-crucial na regulação das concentrações de cálcio extracelular. Essas glândulas têm um receptor de cálcio que percebe até pequenas alterações nas concentrações de cálcio no sangue. Além dos seus efeitos já descritos na absorção de cálcio no intestino e nos rins, tanto a 1,25-diidroxivitamina D quanto o hormônio da paratireoide melhoram a expressão do RANKL (receptor ativador de NF-ĸB
ligante) nos osteoblastos. O RANKL se liga ao seu receptor (RANK) localizado nos pré- osteoclastos, induzindo a diferenciação dessas células em osteoclastos maduros. Através da secreção do ácido clorídrico e da ativação das proteases como a catepsina K, os osteoclastos dissolvem o osso e liberam cálcio e fosforo na circulação.
Mineralização óssea. A vitamina D contribui para a mineralização da matriz osteóide e cartilagem epifisária na formação dos ossos planos e ossos longos no esqueleto.
Ela estimula os osteoblastos a sintetizar a proteína de ligação do cálcio osteocalcina, envolvidas na deposição do cálcio durante o desenvolvimento ósseo. Os ossos planos se desenvolvem através da ossificação intramembranosa, na qual as células mesenquimais diferenciam-se diretamente em osteoblastos e sintetizam a matriz osteóide colagenosa sobre a qual o cálcio e depositado. Os ossos longos se desenvolvem através da ossificação endocondral, através da qual a cartilagem em crescimento nas placas epifisárias é provisoriamente mineralizada e então progressivamente reabsorvida e substituída pela matriz osteóide, que é mineralizada para criar o osso.
Quando ocorre hipocalcemia na deficiência da vitamina D (Fig. 6), a produção de PTH é elevada, causando: (1) ativação da 1α-hidroxilase renal, aumentando a quantidade de vitamina D ativa e absorção de cálcio; (2) aumento na reabsorção de cálcio do osso através dos osteoclastos; (3) redução da excreção de cálcio renal e (4) aumento na excreção de fosfato renal. O fator de crescimento de fibroblasto 23, que é produzido pelo osso, e um dos grupos de agentes conhecidos por fosfatoninas, que bloqueiam a absorção de fosfato no intestino e a reabsorção de fosfato nos rins, causando um aumento da excreção de fosfato pela urina. Embora um nível sérico normal de cálcio possa ser restaurado, a hipofosfatemia persiste, debilitando a mineralização óssea. Um aumento na produção do fator de crescimento de fibroblasto 23 pode ser responsável pela osteomalácia induzida por tumor e algumas formas de raquitismo hipofosfatêmico.
Estados de Deficiência. O intervalo de referência normal para a 25-(OH)-D circulante é de 20 a 100 ng/mL; concentrações abaixo de 20 ng/mL constituem a deficiência de vitamina D.
O raquitismo em crianças durante a fase de crescimento e a osteomalácia em adultos são doenças esqueléticas com distribuição mundial. Podem resultar de dietas deficientes em cálcio e vitamina D, mas uma causa igualmente importante da deficiência de vitamina D é a exposição solar limitada. Os que mais sofrem são os habitantes das
latitudes norte, mas também pode ser um problema nos países tropicais, em mulheres extremamente cobertas, e em crianças cujas mães tem gestações frequentes seguidas de lactação. Em todas estas situações, a deficiência de vitamina D pode ser prevenida por meio de uma dieta rica em óleos de peixes. Outras causas menos comuns de raquitismo e osteomalácia incluem transtornos renais causando uma redução na síntese de 1,25- diidroxivitamina D, depleção de fosfato, transtornos de má absorção, e alguns raros transtornos hereditários. Embora o raquitismo e a osteomalácia raramente ocorram foram dos grupos de alto risco, formas mais leves de deficiência da vitamina D (também chamada de insuficiência de vitamina D), levando a um aumento do risco de perda óssea e fraturas do quadril, são bastante comuns em idosos nos Estados Unidos e na Europa. Algumas variantes geneticamente determinadas dos receptores de vitamina D estão associadas a uma perda acelerada dos minerais ósseos como envelhecimento e a certas formas familiares de osteoporose.
Morfologia. O transtorno básico tanto no raquitismo quanto na osteomalácia é o excesso de matriz desmineralizada.
A seguinte sequência ocorre no raquitismo:
- Crescimento exagerado da cartilagem epifisária devido à calcificação provisória inadequada e falha na maturação e desintegração das células da cartilagem
- Persistência de massas de cartilagem distorcidas e irregulares, que se projetam na cavidade da medula
- Deposição da matriz osteóide nos remanescentes cartilaginosos inadequadamente mineralizados
- Ruptura da substituição ordenada da cartilagem pela matriz osteóide, com alargamento e expansão lateral da junção osteocondral
- Supercrescimento anormal dos capilares e fibroblastos na zona desorganizada resultante de microfraturas e pressões em ossos mineralizados inadequadamente, fracos e malformados
- Deformação do esqueleto devido à perda da estrutura rígida dos ossos em desenvolvimento
O raquitismo grave é mais comum durante o primeiro ano de vida. As alterações esqueléticas dependem da gravidade e da duração do processo e, especialmente, da pressão a que ossos individuais são sujeitos. Durante a fase do engatinhar na infância, a cabeça e o tórax sustentam as maiores pressões. O amolecido osso occipital pode se tornar plano, e o osso parietal pode entortar para dentro por pressão; com a liberação da pressão, um recuo elástico estala o osso de volta à sua posição original (craniotabes). Um excesso de osteóide produz testa proeminente e uma cabeça com aparência quadrada.
Deformação do tórax resulta do crescimento exagerado da cartilagem ou do tecido osteóide na junção costocondral, produzindo o “rosário raquítico”. As fracas regiões metafisárias das costelas são sujeitas ao aperto dos músculos respiratórios e logo dobram- se para dentro, criando protrusão anterior do esterno (deformidade em peito de pombo).
Quando uma criança que já caminha desenvolve raquitismo, as deformidades geralmente afetam a coluna, a pelves, e a tíbia, causando lordose lombar e entortamento das pernas.
Em adultos, a falta de vitamina D desordena a remodelação normal do osso que ocorre ao longo da vida. A recém-formada matriz osteóide estabelecida pelos osteoblastos é mineralizada de maneira inadequada, produzindo assim o excesso de osteóide persistente que é característico da osteomalácia. Embora os contornos do osso não sejam afetados, o osso torna-se fraco e vulnerável a fraturas e microfraturas graves, que são prováveis de afetar os corpos vertebrais e o pescoço femoral. Histologicamente, a osteóide não mineralizada pode ser visualizada à medida que a camada espessa da matriz (que mancha de cor rosa os preparos de hematoxilina e eosina) disposta sobre as mais basofílicas, normalmente mineralizadas trabéculas.
Efeitos não Esqueléticos da Vitamina D. Foi mencionado anteriormente que o receptor da vitamina D está presente em diversas células e tecidos que não participam da homeostasia do cálcio e do fosforo. Macrófagos, queratinócitos e tecidos como a mama, próstata e o colón podem produzir 1,25-diidroxivitamina D. Dentro dos macrófagos, a síntese de 1,25-dihidroxivitamina D ocorre através da atividade do CYP27B localizado na mitocôndria. Já foi proposto que a ativação induzida por patógenos de receptores Toll- like nos macrófagos causa um aumento induzido por transcrições no receptor da vitamina D e CYP27B. A produção resultante do 1,25-diidroxivitamina D então estimula a síntese da catelicidina, um peptídeo antimicrobiano da família defensina, que e eficaz contra a
infecção pelo Mycobacterium tuberculosis. Outros efeitos da vitamina D no sistema imunológico inato e adaptativo já foram observados, mas os dados são contraditórios. A vitamina D regula a expressão de mais de 200 genes, incluindo genes que participam da proliferação celular, diferenciação, apoptose e angiogênese. Foi relatado que níveis de 1,25-diidroxivitamina D abaixo de 20 ng/mL estão associados a um aumento de 30% a 50%
na incidência do câncer de cólon, próstata e mama.
Toxicidade da Vitamina D. A exposição prolongada a luz solar não produz excesso de vitamina D, mas megadoses de vitamina D administradas oralmente podem levar a hipervitaminose. Em crianças, a hipervitaminose D pode tomar a forma de calcificação metastática dos tecidos moles como os rins; em adultos, causa dor óssea e hipercalcemia.
De passagem, podemos salientar que o potencial toxico dessa vitamina é tão grande que, em doses suficientemente grandes, ela e um potente rodenticida!
Vitamina C (Ácido Ascórbico) A deficiência da vitamina C hidrossolúvel leva ao desenvolvimento do escorbuto, caracterizado principalmente por doença óssea em crianças em fase de crescimento e por hemorragias e defeitos de cicatrização em crianças e adultos. O ácido ascórbico não é sintetizado endogenamente em seres humanos; logo, somos inteiramente dependentes de uma dieta para este nutriente. A vitamina C está presente no leite e em alguns produtos animais (fígado, peixe) e é abundante em uma enorme variedade de frutas e legumes. Todas as dietas, incluindo as mais restritas, fornecem quantidades adequadas de vitamina C.
Função. O ácido ascórbico funciona de diversas formas biosintéticas através da aceleração das reações de hidroxilação e amidação. A função mais bem estabelecida da vitamina C e a ativação das prolil e lisil hidroxilases a partir de precursores inativos, fornecendo a hidroxilação do pro-colágeno. O pro-colágeno hidroxilado inadequadamente não pode adquirir uma configuração helicoidal estável ou fazer ligação cruzada adequadamente, sendo secretado precariamente do fibroblasto. Estas moléculas que são excretadas não possuem tensão e são mais solúveis e vulneráveis a degradação enzimática. O colágeno, que normalmente possui o mais alto conteúdo de hidroxiprolina, de qualquer polipeptídeo é o mais afetado, principalmente nos vasos sanguíneos, sendo responsável pela predisposição a hemorragias no escorbuto. Além disso, a deficiência de vitamina C suprime as taxas de síntese do pro-colágeno, independentemente de um efeito de hidroxilação da prolina.
Enquanto a função da vitamina C na síntese do colágeno é conhecida há muitas décadas, somente nos últimos anos é que suas propriedades antioxidantes foram reconhecidas. A vitamina C consegue deter os radicais livres diretamente e pode agir indiretamente através da regeneração da forma antioxidante da vitamina E.
Estados de Deficiência. As consequências da deficiência da vitamina C (escorbuto) são ilustradas na Figura 6. Felizmente, em função da abundância de ácido ascórbico em diversos alimentos, o escorbuto deixou de ser um problema mundial. As vezes ele é encontrado mesmo nas populações de classe alta como uma deficiência secundaria, principalmente em indivíduos idosos, indivíduos que vivem sós, e alcoólatras crônicos, grupos que geralmente tem hábitos alimentares erráticos e inadequados. Ocasionalmente, o escorbuto aparece em pacientes submetidos a dialise peritoneal, e hemodiálise e em indivíduos que aderem a dietas da moda. Tragicamente, a condição as vezes aparece em bebes que são mantidos a base de formulas de leite evaporado sem suplementos de vitamina C.
Figura 6– Principais consequências da deficiência de vitamina C causada pela formação deficiente do colágeno.
Toxicidade da Vitamina C. A noção popular de que megadoses de vitamina C protegem contra resfriados, ou que pelo menos dissipam os sintomas, não foi corroborados por estudos clínicos controladas. Tal alivio ligeiro que pode ser sentido é devido provavelmente a leve ação anti-histamínica do ácido ascórbico. Do mesmo modo, há pouco suporte de que grandes doses de vitamina C protejam contra o desenvolvimento de
câncer. A disponibilidade fisiológica da vitamina C é limitada. Ela é instável, má absorvida no intestino, e prontamente excretada pela urina.
Objetivo 4 – Obesidade
Excesso de adiposidade (conhecido por obesidade) e excesso de peso corporal estão associados ao aumento na incidência de várias das mais importantes doenças dos seres humanos, incluindo o diabetes tipo 2, dislipidemias, doenças cardiovasculares, hipertensão e câncer. A obesidade é definida como um acumulo de tecido adiposo de magnitude suficiente para debilitar a saúde. Assim como na perda de peso, o excesso de peso é mais bem avaliado pelo índice de massa corporal ou IMC. Por razões praticas, peso corporal, que geralmente se correlaciona bem com o IMC, frequentemente é utilizado como substituto das medidas IMC. A variação normal do IMC e de 18,5 a 25 kg/m2, embora a variação possa ser diferente em diferentes países. Indivíduos com IMC acima de 30 kg/m2 são classificados como obesos; os que tem o IMC entre 25 kg/m2 e 30 kg/m2 são considerados acima do peso. Para mantermos isto simples, salvo indicação contraria, o termo obesidade será aplicado tanto para os verdadeiramente obesos quanto para os com sobrepeso.
O acumulo de gordura corporal também pode ser medido através da espessura das dobras no tríceps, perímetro braquial, e a razão entre as circunferências da cintura e do quadril. A importância na obesidade não está somente o peso corporal total, mas também a distribuição da gordura armazenada. Obesidade central, ou visceral, na qual a gordura é acumulada no tronco e na cavidade abdominal (no mesentério e ao redor da víscera), está associada a um maior risco de diversas doenças do que o excesso de acumulo de gordura difusamente no tecido subcutâneo.
A obesidade é um problema de saúde pública importante, que, até cerca de 12 anos atrás, era confinada a países desenvolvidos. Desde então, tornou-se um problema de saúde publica importante em nações em desenvolvimento, e em certos países a obesidade coexiste com a desnutrição em famílias individuais.
No seu nível mais simples, a obesidade é uma doença de desequilíbrio calórico que resulta do excesso de calorias ingeridas acima do consumo corporal. Entretanto, a patogenia da obesidade é excessivamente complexa e não completamente compreendida.
Pesquisas em andamento identificaram mecanismos humorais e neurais complexos que
controlam o apetite e a saciedade. Esses mecanismos neuro-humorais reagem a sinais genéticos, nutricionais, ambientais e psicológicos, e desencadeiam uma reação metabólica através do estimulo de centros localizados no hipotálamo. Há dúvidas a respeito de se as influencias genéticas tem uma importante função no controle do peso, mas a obesidade é uma doença que depende da interação entre diversos fatores. Afinal, independente da constituição genética, a obesidade não ocorreria sem a ingestão de alimentos! De maneira simples, os mecanismos neuro-humorais que regulam o equilíbrio energético podem ser subdivididos em três componentes:
- O sistema periférico ou aferente produz sinais de diversos locais. Seus componentes principais são leptina e adiponectina produzidas pelas células gordurosas, grelina no estomago, peptídeo YY (PYY) no íleo e no cólon, e insulina no pâncreas.
- O núcleo arqueado no hipotálamo processa e integra os sinais neuro-humorais periféricos e produz sinais eferentes. Ele contém dois subconjuntos de neurônios de primeira ordem: (1) neurônios POMC (pro-opiomelanocortina) e CART (transcritos regulados por cocaína e anfetamina), e (2) neurônios contendo NYP (neuro peptídeo Y) e AgRP (peptídeo relacionado ao agouti). Esses neurônios de primeira ordem se comunicam com neurônios de segunda ordem.
- O sistema eferente que transporta os sinais produzidos nos neurônios de segunda ordem do hipotálamo controla a ingestão alimentar e o gasto energético. O sistema hipotalâmico também se comunica com centros do prosencéfalo e mesencéfalo que controlam o sistema nervoso autonomo.
Os neurônios POMC/CART aumentam o gasto energético e a perda de peso através da produção do hormônio anorexigênico estimulante de α-melanócitos (MSH) e da ativação dos receptores da melanocortina 3 e 4 (MC3/4R) em neurônios de segunda ordem.
Os neurônios NPY/AgRP promovem a ingestão de alimentos (efeito orexigenico) e ganho de peso, através da ativação dos receptores Y1/5 nos neurônios secundários. Agora discutiremos três componentes importantes do sistema aferente que regulam o apetite e a saciedade: leptina, adiponectina e hormônios intestinais.
Leptina. O nome leptina vem do termo grego leptos, que significa “magro.” A leptina, um hormônio de 16 kD sintetizado pelas células gordurosas, é um produto do gene ob. O receptor de leptina (OB-R) é o produto do gene do diabetes (db) e pertence a
superfamília do receptor de citocina tipo I que inclui o gp130, fator estimulante de colônia de granulócitos, receptores de IL-2 e IL-6.
Ratos geneticamente deficientes de leptina ou de receptores de leptina não conseguem perceber a adequação das gorduras armazenadas, comem demais e ganham peso, comportando-se como se fossem subnutridos. Dessa forma, a obesidade desses animais é uma consequência da falta de sinais para a suficiência energética normalmente fornecidos pela leptina. Embora de maneira geral os níveis de leptina sejam regulados pela adequação das gorduras armazenadas, os mecanismos exatos que regulam a saída de leptina dos tecidos adiposos não foram completamente definidos, mas foi estabelecido que a secreção de leptina é estimulada quando as gorduras armazenadas são abundantes.
Acredita-se que o metabolismo da glicose estimulada pela insulina é um fator importante na regulação dos níveis de leptina. Os níveis de leptina são regulados por múltiplos mecanismos pós transcricionais que afetam a sua síntese, secreção e renovação.
No hipotálamo, a leptina estimula os neurônios POMC/CART que produzem neuro peptídeos anorexigênicos (principalmente o hormônio estimulante de melanócitos) e inibe os neurônios NPY/AgRP que produzem neuro peptídeos que induzem a ingestão de alimentos (orexigênicos) (Fig. 7). Em indivíduos com peso estável, as atividades das vias opostas POMC/CART e NPY/AgRP são equilibradas de maneira apropriada. Entretanto, quando há armazenamentos inadequados de gordura corporal, a secreção de leptina é reduzida e a ingestão de alimentos, aumentada. Seres humanos de mutações com perda de função no sistema da leptina desenvolvem obesidade grave com surgimento precoce, mas esta é uma condição rara. As mutações do receptor de melanocortina 4 (MC4R) e suas vias isoladas são mais frequentes, sendo responsáveis por cerca de 5% da obesidade maciça. Nesses indivíduos, a sensação de saciedade (sinal anorexigênico) não é produzida, e assim eles se comportam como se fossem subnutridos.
Recentemente foi relatado que a haploinsuficiência do fator neuro trófico derivado do cérebro (BDNF), um componente importante da sinalização isolada do MC4R no hipotálamo, está associada a obesidade em pacientes com a síndrome de WAGR (esta é uma condição muito rara que inclui tumor de Wilms, aniridia, anormalidades urogenitais, e retardo mental, além da obesidade). Embora as anormalidades na leptina e MC4R detectadas até agora sejam raras, elas relevam a importância desses sistemas no controle do equilíbrio energético e peso corporal. Talvez outros defeitos nessas vias possam ter
efeitos patogênicos em formas mais comuns de obesidade. Por exemplo, foi proposto que a resistência a leptina em vez da deficiência de leptina possa ser prevalente em seres humanos. A leptina regula não somente a ingestão de alimentos, mas também o gasto energético, através de um conjunto de vias distintas. Dessa forma, abundancia de leptina estimula a atividade física, produção de calor e gasto energético. Os mediadores neuro- humorais do gasto energético induzido pela leptina são menos definidos.
A termogênese, um importante efeito catabólico mediado pela leptina, e controlada em parte pelos sinais hipotalâmicos que aumentam a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas no tecido adiposo. Além desses efeitos, a leptina pode funcionar como uma citocina pro-inflamatória e participar na regulação da hematopoese e linfopoese.65 O receptor OB-R e estruturalmente similar ao receptor IL-6 e ativa as vias JAK/STAT.
Figura 7. Regulação do equilíbrio energético. Os tecidos adiposos produzem sinais aferentes que influenciam a atividade do hipotálamo, que é o regulador central do apetite e da saciedade. Estes sinais reduzem a ingestão de alimentos por inibir os circuitos
anabólicos, e aumentem o gasto energético através da ativação dos circuitos catabólicos.
PYY, peptídeo YY.
Adiponectina. Injeções de adiponectina em ratos estimulam a oxidação de ácidos graxos no musculo, causando uma redução na massa gordurosa. Esse hormônio é produzido principalmente por adipócitos. Seus níveis sanguíneos são bastante altos, cerca de 1.000 vezes maiores do que os outros hormônios polipeptídicos, e são mais baixos em obesos do que em indivíduos magros. A adiponectina, que já foi chamada de “molécula que queima gordura” e de “anjo da guarda contra a obesidade,” direciona ácidos graxos aos músculos para oxidação. Ela reduz o influxo de ácidos graxos no fígado e o conteúdo total de triglicerídeos hepáticos, e também reduz a produção de glicose no fígado, causando um aumento na sensibilidade a insulina e uma proteção contra a síndrome metabólica (descrita adiante). A adiponectina circula como um complexo de três, seis ou mais agregados da forma monomérica, e liga-se a dois receptores, AdipoR1 e AdipoR2. Esses receptores são encontrados em diversos tecidos, inclusive no cérebro, mas o AdipoR1 e o AdipoR2 são mais expressados no musculo esquelético e no fígado, respectivamente. A ligação da adiponectina aos seus receptores aciona sinais que ativam a proteína ativada por o monofosfato de adenosina cíclico, que, por sua vez, fosforila e inativa a acetil coenzima A carboxilase, uma enzima chave necessária para a síntese dos ácidos graxos.
Tecido Adiposo. Além da leptina e da adiponectina, o tecido adiposo produz citocinas como TNF, IL-6, IL-1 e IL-18, quimiocinas, e hormônios esteroides. O aumento na produção de citocinas e quimiocinas pelo tecido adiposo em pacientes obesos cria um estado inflamatório subclínico crônico (assintomático) que inclui altos níveis de proteína C-reativa circulante. Através de suas múltiplas atividades, o tecido adiposo participa no controle do equilibro energético e do metabolismo energético, funcionando como um link entre o metabolismo lipídico, nutrição e reações inflamatórias.
Dessa forma, o adipócito que era relegado a uma função obscura e passiva como
“Cinderela das células do metabolismo” e, agora,“a Bela do baile” na vanguarda da pesquisa metabólica. O número total de adipócitos é estabelecido durante a infância e adolescência, e é maior em indivíduos obesos do que em magros. Em adultos o número de adipócitos permanece constante, mesmo após perdas ou ganhos de peso, mas há uma modificação continua na população celular. Estima-se que cerca de 10% dos adipócitos são renovados anualmente, independentemente do nível de massa corporal do indivíduo.
Dessa forma, mesmo que a massa de gordura em um indivíduo adulto possa aumentar através do aumento dos adipócitos existentes, o seu número é rigorosamente controlado e é pré determinado na infância e adolescência. Em indivíduos que perdem peso após regimes dietéticos, as famosas dificuldades em manter as perdas de peso são, em parte, uma consequência da falta de redução no número de adipócitos e do apetite elevado causado pela deficiência de leptina.
Hormônios Intestinais. Os peptídeos intestinais agem como iniciadores e finalizadores de curto prazo das refeições. Eles incluem a grelina, PYY, polipeptídeo pancreático, insulina e amilina, entre outros. A grelina é produzida no estomago e no núcleo arqueado do hipotálamo. É o único hormônio conhecido que aumenta a ingestão de alimentos (efeito orexigenico). A injeção de grelina em roedores produz uma ingestão alimentar voraz, mesmo após administração repetida. As injeções de longo prazo causam um aumento no peso, por aumentar a ingestão calórica e reduzir a energia utilizada. A grelina age através da ligação do receptor dos secretagogos do hormônio de crescimento, que é abundante no hipotálamo e na hipófise. Embora o mecanismo exato da ação da grelina não tenha sido identificado, ele provavelmente estimula os neurônios NPY/AgRP a aumentarem a ingestão alimentar. Os níveis da grelina aumentam antes das refeições e diminuem entre1 e 2 horas após a ingestão. Entretanto, em indivíduos obesos a supressão pós-prandial da grelina é atenuada, levando a manutenção da obesidade.
PYY é secretado das células endócrinas no íleo e no cólon. Os níveis plasmáticos de PYY são baixos durante o jejum e aumentam logo após a ingestão alimentar. A administração intravenosa do PYY reduz a ingestão energética, e seus níveis geralmente aumentam após uma cirurgia de by-pass gástrico. Em contrapartida, os níveis de PYY geralmente são reduzidos em indivíduos com síndrome de Prader-Willi (causada pela perda da impressão genômica no cromossomo 15q11-13q), e podem contribuir para o desenvolvimento da hiperfagia e obesidade nesses indivíduos. Essas observações levaram a estudos em andamento para produzir PYY para o tratamento da obesidade. A amilina, um peptídeo secretado com insulina pelas células β pancreáticas que reduz a ingestão alimentar e o ganho de peso, também está sendo avaliada para o tratamento da obesidade e diabetes. Tanto o PYY quanto a amilina agem centralmente estimulando os neurônios POMC/CART no hipotálamo, causando uma redução na ingestão alimentar.
Consequências Gerais da Obesidade
A obesidade, especialmente a obesidade central, aumenta o risco de diversas condições, incluindo o diabetes tipo 2 e as doenças cardiovasculares. A obesidade é a principal condutora de um grupo de alterações conhecidas por síndromes metabólicas, caracterizadas pela adiposidade visceral ou intra-abdominal, resistência à insulina, hiperinsulinêmia, intolerância a glicose, hipertensão, hipertrigliceridemia e HDL.
A obesidade está associada a resistência a insulina e hiperinsulinêmia, características importantes do diabetes tipo 2, e a perda de peso está associada a melhora. Especulou-se que o excesso de insulina, por sua vez, pode desempenhar uma função na retenção de sódio, expansão do volume sanguíneo, produção excessiva de norepinefrina, e proliferação das células dos músculos lisos que são características da hipertensão. A despeito da origem dos mecanismos patogênicos, o risco de desenvolvimento da hipertensão entre indivíduos previamente normotensos aumenta proporcionalmente com o peso.
Indivíduos obesos geralmente sofrem de hipertrigliceridemia e baixo HDL, e estes podem aumentar o risco de doença arterial coronariana em indivíduos muito obesos.
Deve-se enfatizar que a associação entre a obesidade e a doença cardíaca não é direta, e tal ligação está mais relacionada ao diabetes e a hipertensão do que ao peso.
A obesidade está associada a doença hepática gordurosa não alcoólica. Essa condição ocorre mais frequentemente em pacientes diabéticos e pode progredir para fibrose e cirrose. Colelitíase (cálculos na vesícula) e seis vezes mais comum em obesos do que em indivíduos magros. Um aumento no colesterol total, aumento no turnover do colesterol e aumento na excreção biliar do colesterol, predispõe em formação de cálculos vesiculares ricos em colesterol.
A obesidade está associada a hipoventilação e hipersonolência. A síndrome de hipoventilação é um conjunto de anormalidades respiratórias em indivíduos muito obesos.
Já foi chamada de síndrome pickwickian, depois de um jovem gordo que sempre adormecia ao ler Pickwick Paper de Charles Dickens.
A hipersonolência, tanto a noite quanto durante o dia, é uma característica frequentemente associada a pausas apneicas durante o sono, policitemia, e eventual insuficiência cardíaca do lado direito. Adiposidade marcante predispõe ao
desenvolvimento da doença articular degenerativa (osteoartrite). Essa forma de artrite, que aparece tipicamente em indivíduos idosos, e atribuída em grande parte aos efeitos cumulativos do excesso de peso que sobrecarrega as articulações.
Obesidade e Câncer
Cerca de 4% dos canceres em homens e 7% em mulheres estão associados a obesidade. Dados sobre as relações entre a obesidade e o câncer foram obtidos pelo Million Women Study, que examinou a relação entre o IMC e o câncer em mulheres entre 50 e 64 anos de idade no Reino Unido, e a partir da análise sistemática de um conjunto de dados publicados envolvendo mais de 280.000 casos de câncer em homens e mulheres.
1. Em homens, um IMC maior que 25 kg/m2 está fortemente correlacionado a um aumento na incidência de adenocarcinoma do esôfago e canceres na tireoide, cólon e rins.
2. Em mulheres, um IMC maior que 25 kg/m2 está fortemente correlacionado a um aumento na incidência de adenocarcinoma do esôfago e do endométrio, da vesícula biliar, e câncer nos rins.
Os mecanismos pelos quais a obesidade está associada a esses tipos específicos de câncer são desconhecidos, mas uma hipótese propõe que o aumento do risco de câncer em indivíduos obesos é uma consequência da hiperinsulinêmia e da resistência a insulina.
Altas concentrações de insulina possuem múltiplos efeitos no crescimento celular, incluindo a ativação do fosfatidilinositol 3-cinase, cinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares, β-catenina e Ras. Todos estes são importantes componentes das vias que são desreguladas durante o desenvolvimento do câncer.
Hiperinsulinêmia também causa um aumento nas concentrações do fator de crescimento semelhante a insulina-1 (IGF-1), porque a insulina inibe a produção das proteínas ligadoras de IGF, IGFBP-1 e IGFBP-2. IGF-1 e um agente mitogênico e antiapoptético altamente expresso nos canceres em humanos. Liga-se com alta afinidade ao receptor IGF-1R, e com baixa afinidade ao receptor de insulina. IGF-1 ativa muitas das vias de crescimento celular que também são ativadas pela insulina, e aumenta a produção do fator de crescimento endotelial vascular, induzindo a expressão do fator-1 induzível por hipóxia.
Além dos efeitos da insulina e IGF-1 associados a obesidade nas vias de crescimento celular, a obesidade e a hiperinsulinêmia tem efeito nos hormônios esteroides que
regulam o crescimento celular e a diferenciação celular nas mamas, útero, e outros tecidos: (1) a obesidade aumenta a síntese de estrogênio nos precursores andrógenos através de um efeito de aromatase nos tecidos adiposos; (2) insulina aumenta a síntese andrógena nos ovários e suprarrenais, e aumenta a disponibilidade de estrogênio em indivíduos obesos inibindo a produção da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) no fígado. Conforme já foi discutido neste capitulo, a adiponectina, secretada principalmente pelo tecido adiposo, é um hormônio abundante inversamente correlacionado a obesidade e age como um agente sensibilizador de insulina. Dessa forma, os níveis reduzidos de adiponectina em indivíduos obesos contribuem para a hiperinsulinêmia e para a sensibilidade a insulina debilitada.
Figura 8. Obesidade, síndrome metabólica e câncer. A obesidade e o peso excessivo são precursores da síndrome metabólica, que está associada a resistência de insulina, diabetes tipo 2, e alterações hormonais. Os aumentos na insulina e IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina-1) estimulam a proliferação celular e inibem a apoptose, podendo contribuir para o desenvolvimento de tumor. IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; IGFBP, proteína ligadora de fator de crescimento semelhante à insulina; SHBG, globulina ligadora dos hormônios sexuais.
Referências
KUMAR, V. et al. Robbins. Patologia básica. 8ª ed., Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
