RESUMO
Introdução: As glomerulonefrites (Gns) constituem a principal causa de doença renal crônica no Brasil. O tratamento das Gns inclui corticosteróide associado ou não a outras drogas imunossupressoras. Nos últimos anos, o micofenolato mofetil (MMF), uma droga com eficácia comprovada no transplante de órgãos sólidos, tem sido usada com sucesso no tratamento de várias Gns. O objetivo deste estudo foi relatar oito casos de diferentes Gns tratadas com MMF. Métodos: Retrospectivamente, foram avaliados oito pacientes tratados com MMF, os quais apresentaram ausência de resposta e/ou toxicidade/intolerância a outras drogas imunossupressoras. Quatro pacientes tinham Gn membranosa, 1 paciente tinha glomeruloesclerose segmentar e focal, 1 paciente tinha nefropatia IgA e 2 pacientes tinham nefrite lúpica. O MMF foi dado, inicialmente a todos os pacientes, na dose de 1g duas vezes ao dia, por 3 a 6 meses; posteriormente, a dose foi reduzida para 500 a 750mg, duas vezes ao dia, como dose de manutenção. A resposta ao MMF foi avaliada pela pro-teinúria (PN) e a filtração glomerular (FG), estimada pela fórmula do MDRD, usando a creatinina sérica. Resultados: Após o tratamento por 13 (3-36) meses, constatamos que houve redução da PN de 71,41% (de 7,98 para 2,28g/dia) e a preservação da função renal, antes e após o MMF. O MMF provocou total remissão em 3 pacientes e parcial remissão em outros 3. Um paciente não respondeu ao tratamento. Em 2 pacientes, o MMF foi interrompido, porque apresentaram infecção pulmonar e diarréia. Conclusão: O tratamento com o MMF parece ser benéfico nos pacientes com Gns. Novos ensaios controlados seriam necessários para tornar o MMF mais uma opção no tratamento das Gns. (J Bras Nefrol 2005:27(3):124-129)
Descritores: Tratamento. Glomerulonefrites. Micofenolato mofetil. Imunossupressão.
ABSTRACT
Glomerulonepathies (Gps) are the leading cause of chronic kidney disease in Brazil. Their treatment include steroid asso -ciated or not with other immunosuppressive agents. In the past few years, mycophenolate mofetil (MMF), a drug with an established role in solid organ transplantation has been used with some success in the treatment of various Gps. The objective of this study was to report on 8 cases of different Gps treated with MMF. We retrospectively evaluated eight patients treated with MMF due to lack of response and/or toxicity/intolerance to other immunosuppressive drugs. Four patients had membranous Gp, one patient had focal and segmental glomerulosclerosis, 1 patient had IgA nephropathy, and 2 patients had lupus nephritis. MMF was initially given to all patients in an oral dose of 1g twice a day, for 3 to 6 months, after what it was decreased to 500 to 750mg, twice a day, as the maintenance dose. The response to MMF was evaluated by proteinuria (PN) and MDRD glomerular filtration rate (GFR) using serum creatinine. Overall, after 13 (3-36) months of treatment, it was observed a 71.41% reduction in PN (from 7.98 to 2.28g/day) and no changes in GFR, before and after MMF. MMF induced total remission in 3 patients and partial remission in other 3. One patient did not respond to treatment with MMF. In two patients, MMF was interrupted due to pulmonary infection and diarrhea. Treatment with MMF seems to be beneficial in patients with Gps. Controlled trials will determine if MMF will be part of armamentarium to treat patients with Gps. (J Bras Nefrol 2005:27(3):124-129)
Tratamento da Doença Glomerular com Micofenolato Mofetil
Treatment of Glomerular Disease With Mycophenolate Mofetil.
Luiz Carlos Ferreira de Andrade
1, Pryscilla A. Vieira do Carmo
2, Wander Barros do Carmo
2,
Rogério Baumgratz de Paula
1, Marcus Gomes Bastos
1Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. Este trabalho foi apresentado na forma pôster no XXII Congresso Brasileiro de Nefrologia, de 18 a 22 de setembro de 2004 – Salvador, BA. Característica: Relatos de casos. 1Professores da Disciplina de Nefrologia da FAMED/HU-UFJF. 2Médicos da Fundação IMEPEN.
Recebido em 06/05/05 / Aprovado em 22/06/05
Endereço para correspondência:
Luiz Carlos Ferreira de Andrade Rua Padre Vieira 33
As glomerulonefrites (Gns) são as principais indi-cações para terapia renal substitutiva no Brasil, sendo responsáveis por cerca de 1/3 dos casos1. Tradicional-mente, o tratamento farmacológico das doenças glomeru-lares complicadas com síndrome nefrótica e/ou insufi-ciência renal baseia-se no uso de corticosteróides, utiliza-dos isoladamente ou em combinação com outros imunos-supressores, tais como azatioprina, ciclofosfamida, clo-rambucil e ciclosporina A (CsA). Contudo, o tratamento com tais drogas se associa a diversos efeitos colaterais, recaídas ou dependência, tornando intoleráveis para cer-tos pacientes, o que justifica a procura por novas opções terapêuticas.
Entre as novas e mais recentes propostas terapêuti-cas, o micofenolato mofetil (MMF) é o 2-morfolinoetil, éster e pró-droga do ácido micofenólico, um antibiótico micótico que mostrou potente ação imunossupressora na prevenção da rejeição no transplante de órgãos2. O MMF inibe a desidrogenase inosina monofosfato (IMP), a qual catalisa a conversão do IMP em xantina monofosfato, um precursor dos nucleotídeos guanínicos. Diferentemente da maioria das células do organismo que utilizam a via de res-gate para a síntese de purinas, os linfócitos só utilizam a via da IMP, o que determina inibição da sua proliferação3.
Em 1998, Briggs e cols. relataram os primeiros 8 casos de tratamento com MMF em Gns complicadas com síndrome nefrótica, tendo observado remissão completa ou parcial4. Desde então, vários estudos adicionais foram publicados sobre a eficácia clínica do MMF nas Gns, par-ticularmente a nefrite lúpica (NL), com resultados promissores. Neste trabalho, os autores apresentam a experiência do tratamento de diferentes Gns com MMF em pacientes adultos.
MATERIAL E MÉTODOS
São apresentados oito casos de diferentes Gns, diagnos-ticados e/ou tratados no Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universidade Federal de Juiz de Fora, MG. São ressaltados a síndrome glomerular, o diagnóstico anatomopatológico, a duração da doença, o tempo de tratamento e a resposta terapêutica. A data da biópsia renal foi considerada como o início da Gn (tempo conhecido de Gn). Todos os pacientes foram informados da inexistência de eficácia comprovada e dos efeitos colaterais do MMF. Não houve proto-colo formal de tratamento com o MMF, e tal estudo também não foi submetido às instâncias competentes de avaliação ética. Este
aritmética dos oito casos estudados. Os parâmetros laboratoriais utilizados para avaliar a eficácia clínica do MMF foram a pro-teinúria (PN) de 24 horas e a filtração glomerular (FG), estimada através da creatinina sérica, conforme fórmula do Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD)5. Para efeito deste estudo, foram consideradas a PN e a FG obtidas quando do início do tratamento com o MMF e do último controle ambulatorial. Considerou-se remissão total da síndrome nefrótica, níveis de PN por ocasião do último controle clínico igual ou menor do que 0,4g/dia e remissão parcial, níveis de PN entre 0,5 e 3,5g/dia.
RESULTADOS
A média das idades dos casos estudados foi de 39 (15-63) anos, sendo 5 masculinos e todos brancos. A sín-drome nefrótica esteve presente em 7 casos por ocasião da biópsia renal, a qual demonstrou 4 casos de Gn membranosa idiopática, 1 caso de glomeruloesclerose segmentar e focal (GeSF), 1 caso de nefropatia pela imunoglobulina A (IgA), 1 caso de nefrite lúpica proliferativa (NLP), classe IV, 1 caso de PN não nefrótica em uma adolescente portadora de lúpus eritematoso sistêmico que apresentou à biópsia renal, nefrite lúpica membranosa (NLM), classe V. O tempo conhecido da Gn foi em média de 30 (7-54) meses (tabela 1).
(3-30) meses. Os casos 4 e 5 foram retirados do protocolo de tratamento com o MMF devido às complicações graves apresentadas (tabela 2). A figura 1 representa a variação da média das PNs antes (7,98g/dia) e após (2,28g/dia) o tratamento dos oito casos com MMF, observando-se queda da PN de 71,41%.As figuras 2, 3 e 5 representam os esquemas de tratamento e as respostas terapêuticas dos casos 1, 3 e 7, respectivamente. O caso 6 foi tratado com MMF (meses ímpares 1,3,5) alternado com corticóide (meses pares 2,3,4) por seis meses (figura 4).
De maneira geral, os efeitos colaterais e compli-cações com o MMF foram poucos. O caso 4 apresentou infecção pulmonar mais recorrência da síndrome nefróti-ca, com derrame pleural severo. O caso 5 apresentou
diar-réia intensa e, posteriormente, infecção pulmonar grave. O caso 8 apresentou leucopenia com recuperação após redução da dose do MMF.
DISCUSSÃO
Há um crescente número de publicações médicas sugerindo a eficácia e a tolerabilidade do MMF no trata-mento das Gns. A maioria destas publicações ainda são restritas a relatos anedóticos ou ensaios clínicos controla-dos, mas não cegos. O racional para o uso do MMF como imunossupressor é baseado no sucesso da prevenção da rejeição de transplantes de órgãos, bem como em modelos experimentais de NL, quando foi demonstrada a melhora da função renal e a sobrevida dos animais tratados com MMF6. Figura 1: Representação da queda da proteinúria após o uso do
MMF nos 8 casos de Gn tratados, observando-se uma redução
de 71,41% no índice da proteinúria de 24 hs. Figura 2: Alteração da proteinúria e preservação da função renalobservadas no caso 1. A linha tracejada representa o período de suspensão do MMF e a recorrência da glomerulonefrite. A depu-ração da creatinina foi estimulada pela fórmula do estudo MDRD. (I) interrupção da droga
Dos quatro casos de Gn membranosa, 3 pacientes apresentaram importante resposta terapêutica, com destaque para o caso 1 que, após um primeiro tratamento com MMF, apresentou recorrência da doença e, ao final de 18 meses, apresentou remissão completa. Questiona-se no caso 1 uma possível dependência em relação ao MMF, a exemplo do que ocorre com a CsA, quando certos pacientes, ao interromperem o tratamento, apresentam sinais de atividade da doença. Os casos 2 e 3 apresen-taram remissão parcial, após poucos meses de tratamento com MMF; provavelmente com maior prazo, a resposta terapêutica seria semelhante ao caso 1. O caso 3 compro-vou que o MMF poderá ser uma alternativa útil aos inibidores da calcineurina (CsA), especialmente aqueles
com doença renal crônica progressiva (figura 3). Resulta-dos semelhantes foram observaResulta-dos por Choi e cols., nos quais, ao final de 8 meses em média, 15 pacientes nefróti-cos associados à Gn membranosa, tratados com MMF, apresentaram redução intensa da PN com significativa melhora da albumina plasmática e colesterol e nenhuma alteração da creatinina sérica e da pressão arterial7.
Os casos 4 e 5 de síndrome nefrótica associados à Gn membranosa e GeSF, respectivamente, coincidem com aqueles 11 pacientes relatados por Radhakrishan, previamente resistentes ao corticosteróide, CsA ou ciclo-fosfamida, os quais permaneceram nefróticos após trata-mento com MMF, a despeito da significativa redução da proteinúria8.
Figura 4: Síndrome glomerular mista associada a glomerulonefrite da imunoglobulina A (caso 6), tratada com esquema A (pulso com metil-prednisolona 1g/dia/3dias + 27 dias de prednisoma 0,5 mg/kg/dia) nos meses ímpares e esquema B (MMF 2g/dia) nos meses pares, durante 06 meses. Observou-se excelente resposta, com normatiza-ção da proteinúria e hemáturia e preservanormatiza-ção da funnormatiza-ção renal. (I): interrupção
Figura 5: Síndrome nefrótica associada a glomerulonefrite proliferativa lúpica, a princípio tratada com corticosteróide, interrompido por apre-sentar cushing secundário, mas com resposta ao MMF, associado á baixa dose de prednisona e preservação da função renal (caso 7). (I): interrompido
Figura 3: Evolução do caso 3, apresentando intenso quadro
nefrótico que a princípio apresentou nefrotoxicidade à ciclospori-na A e excelente resposta parcial ao MMF, com recuperação da função renal.
PN: proteinúria de 24h; CsA: ciclosporina A; ciclo: ciclofosfamida; AT1: (antagonista do receptor AT1 da angiotensina II) Drogas associadas: 1(ATI); 2(inibidor da angiotensina II + predisona); 3(predisona+AT1+sin-vastatina); 4(prednisona)
a: remissão parcial; b remissão total. Casos 4 e 5: suspenso o tratamento. * Proteinúria: pré vs pós: F = 3,69 p=0,07 (NS)
Em um evento recente, Choi, ao falar da experiên-cia do seu grupo na Universidade Johns Hopkins, sugeriu que a monoterapia com MMF é de sucesso variável na GeSF e de pleno sucesso na Gn membranosa. Nos pacientes dependentes de corticóide, o uso do MMF mostrou ser um excelente poupador da droga. Naqueles dependentes da CsA, a orientação seria a troca imediata pelo MMF. Nos casos de síndrome nefrótica esteróide resistente associada à GeSF, a falência do tratamento com MMF é provável e, quando associada à Gn membranosa, a terapêutica é de pleno sucesso9.
Quanto ao uso do MMF na nefropatia IgA, as experiências ainda são contraditórias e polêmicas. Maes e cols. (2004) mostraram, em 34 pacientes diagnosticados como nefropatia IgA em risco de doença renal crônica (DRC) progressiva, o fracasso com o MMF 2g/dia por 3 anos de observação, não se observando nenhum benefício na queda da PN e na função renal em relação aos con-troles10. Este estudo contraria os efeitos benéficos do MMF na nefropatia IgA, tanto em estudos outros contro-lados quanto em casos anedóticos4,7. Cientes de que a nefropatia IgA é uma doença glomerular mediada por imunocomplexos, com boa resposta à corticoterapia, aventada a idade da paciente e a gravidade do quadro, uti-lizamos a estratégia de grupos italianos, alternando doses eficazes de corticóide e MMF por curtos períodos (30 dias), por um prazo de 6 meses, para tratarmos o caso 6 e obtivemos excelente resultado terapêutico (figura 4).
Em nosso meio, os regimes terapêuticos para a NL, usando ciclofosfamida associada ao corticóide, pare-cem mais eficazes em aumentar a sobrevida renal e dos pacientes; entretanto, 15% são refratários à ciclofosfami-da e 30-50% dos pacientes evoluem para a DRC. Acres-cente-se ainda os efeitos colaterais da ciclofosfamida, tais como toxicidade gonadal e mielotoxicidade, além de infecções oportunísticas11. Estudos clínicos em pacientes com NL têm mostrado a eficácia do MMF, reduzindo índices de PN, melhorando ou preservando a função renal, embora estes resultados ainda sejam preliminares6. Foi o que se observou no caso 7, quando a paciente ao final do tratamento obedeceu critérios de cura para NPL (figura 5).
Recentemente, foram publicados 13 casos de NPL e NML tratados com MMF, doses de 500mg/2 x dia e, após 2 a 4 semanas, elevadas para 750 a 1000mg/2 x dia, associadas à prednisona dose baixa, para controlar o lúpus extra renal, e ainda inibidor da enzima de conversão e/ou bloqueador do receptor AT1 da angiotensina. Após 6 meses, foi observada remissão parcial ou total em 10 dos 13 pacientes e, em até 24 meses de acompanhamento, 9 dos 13 pacientes estavam em remissão total12. O caso 8 obedeceu a este protocolo e apresentou resultados
seme-lhantes aos acima referidos (tabela 2).
De maneira geral, são poucos e bem tolerados os efeitos colaterais do MMF e os mais freqüentes são diar-réia, náuseas, vômitos, leucopenia e infecções oportunís-ticas. Geralmente, são resolvidos baixando a dose do MMF e usando tratamento específico das intercorrên-cias4,6,7 Os casos 4 e 5 apresentaram infecções pul-monares graves e diarréia, o que levou à interrupção do MMF. Mas, provavelmente, se houvéssemos reduzido a dose do MMF e tratado as complicações, não preci-saríamos interromper o MMF, haja visto a queda da PN observada no caso 5 (tabela 2).
CONCLUSÃO
Os resultados da terapêutica com o MMF referidos neste artigo sustentam a eficácia da droga a curto prazo, reduzindo a proteinúria, livrando os pacientes do descon-forto do edema nefrótico (anasarca) e preservando a função renal. A sua ação imunossupressora é bem tolerada, o que torna o MMF uma alternativa para o tratamento das Gns.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem o apoio financeiro da Fun-dação IMEPEN.
REFERÊNCIAS
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