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1 - I N TRODUÇÃO
1 - M edicina N uclea r
A Medicina Nuclear é o ram o da m edicina especializada no uso de radionuclídeos para diagnóst ico e t erapia. Est a m odalidade, baseada em radioisót opos e em princípios físicos, foi desenvolvida na década de 50. Um dos prim eiros
radioisót opos usado em Medicina Nuclear foi o I odo- 131 (131I ; E
βm ax= 606 keV, Iβ= 89,9% ; Eγ= 364 keV, Iγ= 81,7% ) ut ilizado para t rat am ent o de doenças da t ireóide, câncer da t ireóide e hipert ireoidism o [ 1] .
O desenvolvim ent o da Medicina Nuclear t em um a im port ant e cont ribuição de cientist as de diversas áreas com o quím ica, física, m edicina, farm acologia, engenharia
e t ecnologia. A especificidade da m edicina nuclear possibilit a o diagnóst ico e a t erapia m ais precisos, obj et ivos e út eis [ 2] . Um elem ent o radioat ivo é ligado a um grupo
quím ico, sint et izando- se um radiofárm aco que, por sua vez, apresent a afinidade por det erm inados t ecidos pat ológicos ou não. Est es radiofárm acos são adm inist rados via
oral, int ravenosa, int racavit ária ou por inalação [ 3] .
Os radioisót opos em issores β são usados t ant o para diagnóstico com o para
t erapia, sendo que em alt as doses são ut ilizados apenas para t erapia. O 131I é ext ensam ent e ut ilizado para am bas as t écnicas, pois a energia depositada no t ecido é m aior em relação ao um radioisót opo em issor γ. Para que est es radioisót opos
cheguem à região desej ada é necessário que t enha afinidade nat ural ou que se ligue a um carregador que possa “ t ransport á- lo” at é os t ecidos desej ados.
Est e t rabalho t em com o foco principal desenvolver m icroesferas ( carregadoras)
1 .2 - Anat om ia e Fisiologia do Fígado
O fígado ( FI G. 1) ocupa um a posição anat ôm ica est rat égica ent re a circulação port al e sist êm ica, assum indo im port ant e papel nos sist em as de defesa orgânica e
execução de diversas funções m et abólicas. Pesa de 1.200- 1.500 g e represent a, em geral, cerca de 1/ 50 do peso corpóreo. Caract erist icam ent e o fígado é perfundido por sangue provenient e da veia port a, cuj os ram os se prolongam at é as veias hepát icas.
Recebe ainda suprim ent o a part ir da art éria hepát ica, rica em oxigênio, porém pobre em solut os. Est a dupla irrigação leva a ocorrência de um sist em a t ípico de circulação,
conferindo ao órgão:
Het erogeneidade funcional, t raduzida por hepat ócit os m orfologicam ent e
sem elhant es, porém funcionalm ent e diversos;
Elevada capacidade m et abólica de produt os int erm ediários, gerando
ofert a de solut os para órgãos dist ant es, com o: cérebro, coração, rins e m úsculos; Capacidade de part icipar da circulação ênt ero- hepát ica, at ravés da qual
secret a subst âncias que, post eriorm ent e, são secret adas at ravés da bile [ 4] .
Geralm ent e, o vaso aferent e drena o sangue desoxigenado em direção ao coração, j á que o fígado é o único órgão que recebe ( part e do) sangue da art éria,
nest e caso, a art éria hepát ica. Est e sangue é drenado pela via hepát ica e m ais de 70% da irrigação sanguínea do fígado é derivada das veias, a veia port al, que
t ransport a o sangue de grande part e da região abdom inal e do t rat o gast rint est inal e do baço, pâncreas e vesícula biliar [ 4] . Um dos prim eiros a realizar um est udo sist em át ico da vascularização de t um ores int ra- hepát icos foi Bierm an et al. [ 6] , que
realizaram um est udo angiográfico da art éria hepát ica com um em pacient es, principalm ent e com t um ores de fígado secundários e em pacient es com fígados não
com prom et idos. Concluíram que o fluxo sanguíneo em t um ores vascularizados é significant em ent e m aior do que no fígado sadio e, o m ais im port ant e, o t ransport e
sanguíneo da neoplasia localizada no órgão é predom inant em ent e originado na art éria hepát ica.
A nut rição sangüínea das neoplasias advém principalm ent e da art éria hepát ica, t ant o nas lesões prim árias do fígado com o nas m et ást ases. Est e aspect o foi
inicialm ent e com provado por est udos que ut ilizaram t écnicas de inj eção e secções anat ôm icas. At ravés da inj eção de m at eriais com isót opos radioat ivos, nut rient es
apresent avam m aior concent ração int ra- t um oral sem pre que inj et ados por via art erial [ 7] .
1 .3 - Câncer de Fíga do
O fígado, em decorrência do seu posicionam ent o anat ôm ico, recebe t odo o sangue drenado do t rat o digest ivo, t ornando- se por isso um órgão propício à
1 .3 .1 - Trat am ent os
Um a im port ant e indicação que est á recebendo at enção em pesquisa é câncer de fígado não ressecável que t em um grave prognóst ico e é um problem a m édico
present e em t oda part e, um a vez que a quim iot erapia sist êm ica t em se m ost rado relat ivam ent e ineficaz no t rat am ent o de doenças m alignas do fígado e o parênquim a hepát ico apresent a um a int olerância às alt as doses da radiot erapia ext erna nos t ecidos
sadios. Novas m odalidades de t rat am ent o est ão se evidenciando e int roduzidas clinicam ent e. As t erapias propost as podem ser cat egorizadas em t rês grupos [ 8] :
Percut ânea/ laparoscopia/ int ra- operat ória e t écnicas de ablação: ablação
t érm ica ( radiofreqüência, laser, m icroondas, crioablação, inj eção de et anol e braquit erapia int erst icial) ;
Técnicas localizadas: infusão art erial hepática, quim ioem bolização art erial
t ranscat et er, t erapia de radionuclídeos m arcados com lipiodol, t erapia de m icroesferas
radioat ivas;
Biológica e t erapias alvos: ant icorpos m onoclonais, vacinas cont ra o câncer,
inibidores angiogênicos e t erapia genét ica.
A radiot erapia int erna selet iva é, relativam ent e, um novo m ét odo que pode ser
aplicado em pacient es que t enham m últiplas ou grandes m et ást ases, as quais não são apropriadas para ressecção cirúrgica ou t écnicas de ablação. Est a t erapia est á
relacionada com a aplicação de m icroesferas radioativas nos sítios de m et ást ases hepát icas, que são supridas pelo fluxo sanguíneo. A radiot erapia int erna selet iva est á
sendo invest igada para o t rat am ent o de m et ást ases hepát icas provenient es de carcinom a colo ret al e out ros t um ores hepát icos por grupos de pesquisadores em t odo
1 .3 .2 – I ncidê ncia no M undo
Os t um ores hepát icos, t ant o a prim eira com o a segunda incidência, apresent am alt os indícios na população. A cada ano, no m undo t odo, m ais de 600.000 pessoas
desenvolvem carcinom a hepat ocelular ( CHC) e câncer da árvore biliar ( colangiocarcinom a) . As m et ást ases hepát icas apresent am um a m aior incidência, originadas de out ros t um ores em out ros órgãos e drenadas pela veia port a. As
m et ást ases, com um ent e, são provenient es do câncer colo ret al, com , aproxim adam ent e, um m ilhão de novos casos por ano [ 11] .
A m ort alidade é alt a tant o para câncer de fígado prim ário com o câncer colo ret al. É em inent e que 82% da prevalência dos casos de CHC são de paises em
desenvolvim ent o, apresent ando um a alt a incidência na África Subsariana, o lest e e o sudest e Asiát ico. Est e alt o índice est á relacionado com a alt a prevalência de hepat it e B
e C. Em 1970, descreveu- se a associação positiva ent re o CHC e t est es posit ivos para hepat it e B[ 12] . O CHC de vírus da hepat it e C é o t um or m aligno prim itivo m ais
freqüent e no fígado. Predom ina no sexo m asculino e t em t endência evolutiva para levar a m ort e no prazo de 3 a 6 m eses, a part ir do diagnóst ico.
Em t erm os de incidência, o câncer de cólon e ret o é a t erceira causa m ais com um de câncer no m undo em am bos os sexos e a segunda causa em países desenvolvidos. Os padrões geográficos são bem sim ilares ent re hom ens e m ulheres,
porém , o câncer de ret o é cerca de 20 a 50% m aior em hom ens na m aioria das populações [ 13] .
1 .3 .3 - I ncidê ncia no Br asil
O núm ero de casos novos de câncer de cólon e ret o est im ados para o Brasil no
ano de 2008 é de 12.490 casos em hom ens e de 14.500 em m ulheres. Est es valores correspondem a um risco est im ado de 13 casos novos a cada 100 m il hom ens e 15
Sem considerar os t um ores de pele não m elanom a, o câncer de cólon e ret o em hom ens é o t erceiro m ais freqüent e na região Sudest e ( 19/ 100.000) . Nas regiões
Sul ( 21/ 100.000) e Cent ro- Oest e ( 10/ 100.000) ocupa a quart a posição. Nas regiões Nordest e ( 4/ 100.000) e Nort e ( 3/ 100.000) , ocupam a quint a e sext a posição,
respect ivam ent e. Para as m ulheres é o segundo m ais freqüent e na região Sudest e ( 21/ 100.000) , o t erceiro m ais freqüent e nas regiões Sul ( 22/ 100.000) , Cent ro- Oest e ( 11/ 100.000) e Nordest e ( 6/ 100.000) , enquant o na região Nort e ( 4/ 100.000) é o
quint o m ais freqüent e [ 14] .
O fat or de risco m ais im port ant e para est e t ipo de neoplasia é a hist ória
fam iliar de câncer de cólon e ret o e predisposição genét ica ao desenvolvim ent o de doenças crônicas do int est ino ( com o as poliposes adenom at osas) , além de um a diet a
com base em gorduras anim ais, baixa ingest ão de frut as, veget ais e cereais; assim com o, consum o excessivo de álcool e t abagism o e a incidência de Hepat it e B e C. A
prát ica de at ividade física regular est á associada a um baixo risco de desenvolvim ent o do câncer de cólon e ret o; além disso, a idade t am bém é considerada um fat or de
risco, um a vez que t ant o a incidência com o a m ort alidade aum ent a com o aum ent o da idade [ 15] .
1 .4 - M oda lidades de Trat am ent os Convencionais
1 .4 .1 - Ressecçã o Cir úr gica
Ressecção hepát ica é opção de t rat am ent o para câncer prim ário e secundário de fígado e o único t rat am ent o que é pot encialm ent e curat ivo, ainda que sej a um a
pequena porcent agem dos pacient es são elegíveis às int ervenções cirúrgicas, ist o é, t um ores solit ários ou um pequeno núm ero deles e dependendo da localização do
t um or. A respeit o das m et ást ases de câncer colo ret al, foi est im ado que a porcent agem de pacient es que são direcionados para o t rat am ent o cirúrgico com a
1 .4 .2 - Quim iot e ra pia Sist ê m ica
Os CHC são conhecidos por resist irem a quim iot erapia ( QT) e, se considerar que não são ressecáveis, serão rapidam ent e fat ais, caso não se especifique o
t rat am ent o dado, a m édia de sobrevida é de apenas 1,6 m eses ( excluindo o est ágio de classificação) [ 17] .
Porém , em publicações recent es, um a m elhora considerável est á sendo cit ada.
Por exem plo, Llovet et al.[ 18] publicaram um a m édia de sobrevivência de 17 m eses
em 102 pacient es cirrót icos com CHC não ressecável direcionados a t rat am ent os
sint om áticos ( at é 60 m eses, 77% dos pacient es m orreram ) .
1 .4 .3 - Radiot e rapia Ex t erna
A radiot erapia ( RT) ext erna convencional é lim it ada pela t olerância hepát ica que é relativam ent e baixa, o fígado sadio pode t olerar um a fração de 30- 35Gy [ 19] .
Para se conseguir a elim inação t ot al do t um or na RT ext erna é necessário, no m ínim o, 50Gy, assim , a m odalidade não é apropriada para o t rat am ent o de m alignidades int
ra-hepát icas [ 20,21] . Além disso, podem ocorrer doenças ra-hepát icas induzidas pela radiação, um a severa doença que provoca a oclusão venosa, em alguns casos pode- se recuperar, m as pode levar à falência hepát ica. Est e fat o foi not ado em 5- 10% dos
pacient es que receberam um a dose equivalent e [ 22] . Out ras doenças t am bém podem ocorrer, com o ascit e e aum ent o das enzim as hepát icas [ 23] .
A RT ext erna levou de 10- 15 anos para alcançar um alt o nível, devido ao desenvolvim ent o da radiot erapia 3D ( 3DCRT) [ 8] . Est a t écnica utiliza recursos
com put acionais para criar um a im agem t ridim ensional do t um or com m últiplos feixes de radiação podendo ser exat am ent e a form a do t um or at é o cont orno da área de
t rat am ent o. Em com paração com a radiot erapia convencional, o 3DCRT perm it e um a alt a dose de radiação no t um or e a dim inuição da dose nos t ecidos adj acent es sadios
im port ant e com t axas de respost as subst anciais com um a t oxicidade aceit ável [ 25] . Todavia, em out ra recent e publicação, os pacient es com câncer de fígado
não-ressecável ( câncer hepat obiliar prim ário e m et ást ases de câncer colo ret al) foram t rat ados com o 3DCRT e a infusão art erial de floxuridine ( QT) , est e est udo sugeriu um
benefício para a sobrevida do pacient e com a com binação dos t rat am ent os [ 26] . A m édia de sobrevida em pacient es com CHC, colangiocarcinom a e câncer de colo ret al m et ast át ico foi 15,2, 13,3 e 17,2 m eses, respect ivam ent e, sendo que 85% dos
pacient es m orreram . A aplicação dest a t écnica para o t rat am ent o de câncer de fígado é lim it ada, pois é adequada apenas para t rat am ent o de pacient es com um pequeno
núm ero de t um ores e não é apropriada para o t rat am ent o de doenças hepát icas difusas [ 27] .
1 .4 .4 - Tr ansplant e he pát ico
O núm ero anual de t ransplant es hepát icos realizados nos Est ados Unidos e na
Europa é cerca de 5.000 e 4.000, respect ivam ent e [ 28] . Em 2007, no Brasil, foram realizados 997 t ransplant es hepát icos [ 29] .
Avanços em cuidados clínicos e em t écnica cirúrgica perm itiram m elhora na
sobrevida dos pacient es subm et idos a t ransplant e hepát ico. Nos últim os anos, vários serviços am ericanos e europeus relat aram índices de sobrevida excepcionalm ent e
elevados no prim eiro ano pós- t ransplant e, em t orno de 85% [ 30] . A m aioria das m ort es ocorre no prim eiro ano pós- t ransplante, part icularm ent e nos prim eiros t rês
m eses e é geralm ent e devida a disfunção prim ária do fígado, com plicações t écnicas e infecção [ 31] . No Brasil, onde a m aioria dos serviços não realiza t ransplant e hepát ico
com regularidade e o núm ero de t ransplant es e o t em po de seguim ent o dos pacient es são reduzidos, os dados de causa de óbit o são escassos [ 32] . Porém , o Brasil dispõe
do m aior program a público de t ransplant es do m undo, em relação a out ros países, t endo em vist a a população brasileira que necessit a do t ransplant e hepát ico. Em 2003,
espera de quase 60 m il pessoas no m esm o ano. Trat a- se de um a conquista incont est ável do sist em a de saúde brasileiro, m as alguns aprim oram ent os são
necessários [ 33] .
Por out ro lado, devido à carência de órgãos no país, o período de espera nessa
sit uação era prolongado, ocorrendo progressão da cirrose e do CHC e realização do t ransplant e em condições m enos favoráveis. O risco de progressão do CHC durant e o período em list a de espera, ult rapassando- se os crit érios para indicação do t ransplant e
varia, em alguns est udos, de 20% a 50% [ 34] .
A Associação Brasileira de Transplant es de Órgãos ( ABTO) , em cam panha
“ Preserve a Vida: Sej a um Doador de Órgãos” ( FI G. 2) , faz a seguinte cit ação [ 35] : “ Por m ais evoluída que sej a a t ecnologia m édica disponível e o funcionam ent o da
est rut ura hospit alar, não exist e t ransplant e sem o envolvim ent o da sociedade em t odas as et apas do processo: quer sej a no apoio às cam panhas de esclarecim ent o
público e de est ím ulo à doação de órgãos, no acom panham ent o e cont role das list as de espera, quer sej a na com preensão e aceit ação desde que obedecida os lim it es das
front eiras da bioét ica - dos avanços cient íficos que beneficiam a hum anidade. Ao falarm os do envolvim ent o da sociedade não est am os nos referindo a algo abst rat o.
Est am os falando de nós próprios, pois som os nós, em últim a inst ância, os doadores de órgãos.”
1 .5 - M oda lidades de Trat am ent os Alt er nat ivos
Os pacient es candidat os a t erapias paliativas de t um ores hepát icos devem preencher duas condições fundam ent ais [ 36] :
Terem suas lesões confinadas ao parênquim a hepát ico - um a das
prem issas das t erapias loco- regionais é a obt enção de alt as concent rações dos agent es t erapêut icos no órgão envolvido, com pouca repercussão sist êm ica das drogas
utilizadas;
As lesões hepát icas não devem apresent ar possibilidade de cura.
1 .5 .1 - Agent e s Quim iot er ápicos e Em bolizant e s
As drogas para quim iot erapia loco- regional devem apresent ar duas
caract eríst icas [ 36] :
Devem ser rapidam ent e absorvidas pelo fígado ( claream ent o da
prim eira passagem ) , o que garant e um a concent ração 100 a 400 vezes superior à
concent ração sist êm ica;
A droga deve ser t ant o m ais efet iva quant o m aior a sua concent ração.
Dent re os agent es de oclusão t em porária as m aiores experiências são com o gelfoam , o álcool polivinílico ( PVA) e o lipiodol. A recanalização ocorre geralm ent e em
t orno de duas a seis sem anas ( est udos em anim ais) . Considera- se que o PVA é de oclusão perm anent e, porém , com o sem pre ocorre um a circulação parasítica que
envolve as lesões t um orais, nenhum agent e em bolizant e é realm ent e perm anent e [ 36] .
hepát icas. O lipiodol flui para as vênulas port ais ant es de ent rar no leit o t um oral. Ele é em purrado pelo fluxo art erial, obst ruindo os shunt s art erioport ais. Com a adição de
m icropart ículas, a lavagem do lipiodol é ret ardada, form ando efeit o sanduíche. Est e efeit o obst ruiria o fluxo sangüíneo recíproco para a lesão, aprisionando o
quim iot erápico j unt o ao t um or [ 37] . Est udos clínicos com provaram o efeit o sinérgico da associação ent re esses agent es e o quim iot erápico, com m aior necrose t um oral e prolongam ent o da sobrevida [ 38] .
Os pacient es que m elhor se beneficiam da quim ioem bolização hepát ica são aqueles que est ão em est ágio precoce da doença. Muit os pacient es são encam inhados
para as t erapias loco- regionais em fase avançada da doença, o que por si só afet aria o prognóst ico deles. Vários fat ores afet am a respost a e a sobrevida. Os result ados do
t rat am ent o regional dos t um ores hepát icos podem ser avaliados com base na redução do t am anho das lesões, alívio dos sint om as e prolongam ent o no t em po de
sobrevida[ 36] .
A quim ioem bolização com 5- fluorouracil ( 5-FU) e dexorrubicina m ost rou- se
eficaz no t rat am ent o de m et ást ases hepát icas de t um ores gást ricos, com t axa de sobrevida corrigida em 1 e 2 anos, respect ivam ent e, de 92% e 53% , e sobrevida de
cerca de 20 m eses. Est e result ado é com parável com o da ressecção cirúrgica [ 39] . A em bolização t ranscat et er t em sido ut ilizada com Gelfoam ou com álcool polivinílico ( PVA) . Tem sido relat ada m elhora obj et iva em 70% a 90% dos casos, com
redução do nível sérico de horm ônios e alívio dos sint om as. A com binação de em bolização e 5- FU sist êm ico t êm m ost rado result ados sem elhant es, que persist em
por pelo m enos 18 a 24 m eses [ 40] .
1 .5 .2 - Ablação Tum or al
criot erapia) [ 41,42] . Todos esses m ét odos induzem a m ort e celular por necrose de coagulação. Vários est udos dem onst ram bons result ados em prom over a necrose
com plet a; no ent ant o, o pequeno núm ero de est udos random izados e a variabilidade dos t rabalhos publicados lim it am a inclusão sist em at izada dessas t écnicas na prática
clínica [ 43] . A m aioria delas é realizada por via percut ânea, sendo um a das vant agens dessa via a possibilidade de sedação conscient e, reduzindo a m orbidade e os cust os [ 43,44] . Out ras são execut adas por laparot om ia ou laparoscopia [ 45] . Todos esses
t rat am ent os necessit am de m ét odos de im agem para localizar e at ingir o t um or, m onit orizar o t rat am ent o e avaliar sua eficácia. A ult ra- sonografia é o m ét odo m ais
utilizado para guiar os m édicos durant e os procedim ent os, pelo fácil acesso, baixo cust o e sim plicidade [ 36,43] . Dent re essas t écnicas dest acam - se, hoj e em dia, a
inj eção percut ânea de álcool e a utilização da radiofreqüência, com o as t erapias m ais acessíveis de ablação t um oral.
1 .6 - Aplicaçõe s Te r apêut icas ut ilizando Ra diofárm acos
O desenvolvim ent o de radionuclídeos para t erapia vem sendo est udado,
principalm ent e, para a área da oncologia. A t erapia com radiofárm acos exist e a pelo m enos 60 anos e oferece benefícios subst anciais para pacient es com câncer, em part icular, pacient es com câncer da t ireóide. No m undo, um grande núm ero de
ensaios clínicos para t rat am ent o de câncer prim ário ut ilizando radiofárm acos est á em desenvolvim ent o. O sucesso dos ensaios clínicos com radiot erápicos aum ent ará a sua
dem anda nos próxim os anos. Com o obj et ivo de encont rar as necessidades para um a fut ura expansão e suprir o crescim ent o da im port ant e aplicação t erapêut ica de
radiofárm acos em m edicina nuclear e oncologia, é im port ant e desenvolver e m ant er um a const ant e confiabilidade da produção de radiot erápicos com qualidade exigida e
quantidades desej adas [ 46] .
Minim izar os efeit os da irradiação em células sadias e concent rá- lo em
células cancerígenas;
Tem po de m eia- vida ent re algum as horas e 70 dias;
Em issores bet a (β-) ou alfa (α) de alt a energia ( E > 1 MeV) ;
A razão radiação não penet rant e/ radiação penet rant e deve ser a m aior
possível;
Radiação gam a associada de baixa energia é út il para aquisição de im agens
e para est udos de biodist ribuição;
Produt o de decaim ent o deve ser est ável ( ou não em itir radiação
part iculada) ;
Alt a atividade especifica;
Radioisót opos com o 131I , 188Re, 177Lu, 90Y e o 166Ho apresent am caract eríst icas favoráveis para a ut ilização na radiot erapia int erna com radionuclídeos [ 48] .
1 .7 - H ólm io- 1 6 6
TABELA 1 : Proprieda des do 1 6 6H o
Form a encont rada na
nat ureza
165Ho
Num ero At ôm ico 67
C
Cllaassssiiffiiccaaççããoo PPeerriióóddiiccaa SSéérriieeddooss LLaannttaannííddeeooss ((tteerrrraass--rraarraass))
Produção 165Ho ( n, γ) 166Ho.
M
Meeiiaa--vviiddaa FFííssiiccaa 2266,,8833 hhoorraass,, ddeeccaaii ppaarraaÉÉrrbbiioo--116666.. Energia de Radiação
(γ)
0,081 MeV ( 6,24% )
1,379 MeV ( 0,93% )
E
Enneerrggiiaa ddee RRaaddiiaaççããoo
( (ββ))
M
Mááxxiimmaa 11,,885555 MMeeVV((5511%%))
M
Mééddiiaa 11,,777766 MMeeVV((4488%%))
Alcance Máxim o (β)
no t ecido
8,4 m m
M
MeeiiaaEEssppeessssuurraa PPbb 99mmmm
Form a Quím ica Cloret o de Hólm io ( em HCl 0,1 m ol.L- 1)
P
Puurreezzaa RRaaddiioonnuuccllííddiiccaa >>9999%%
Com o pode ser observado, o 166Ho possui caract eríst icas físicas favoráveis para uso com o um radiot erápico.
1 .7 .1 - Pr odução de 1 6 6H o
O hólm io é facilm ent e produzido pela reação de capt ura neut rônica, que ocorre
O Hólm io possui apenas um isót opo nat ural, o 165Ho, com abundância de 100% . A seção de choque da reação é de 64 barns.
Mum per et al.[ 51] descreveram a irradiação de um a am ost ra de 50m g de
m icroesferas com hólm io e 150m g de inosit ol por 3 horas, em um fluxo t érm ico de
8,88x1012 n.cm- 2.s- 1, result ando em 1295MBq ( 35m Ci) de at ividade. O inosit ol foi adicionado para dispersar o calor produzido durant e a irradiação com nêut rons.
No OAK Ridge Nat ional Laborat ory,o radioisót opo, 166Ho é produzido em reat or,
pela capt ura de nêut rons em um alvo de óxido de hólm io ( Ho2O3 ) . Est e é dissolvido em ácido clorídrico ( HCl) e ácido nít rico ( HNO3) , evaporado à secura e o resíduo é
dissolvido em HCl 0,1M [ 49] .
O 166Ho t am bém pode ser produzido at ravés do decaim ent o do 166Dy
( t1/ 2= 81,5h) pela seguint e reação nuclear [ 52] :
164Dy (n,γ) 165Dy (n,γ) 166Dy β- 166Ho
Para realizar a separação quím ica podem - se usar vários reagent es orgânicos com o: alfa- HI BA, HDEHP e TBP [ 53] .
Na reação diret a a at ividade específica é m enor em relação a reação indiret a,
porém a at ividade t ot al produzida é m aior. A reação diret a é út il para a m arcação de m icroesferas e de fosfonat os ( dor óssea) , enquant o o 166Ho produzido pela via indiret a
é preferido para a m arcação de biom oléculas, pelo fat o da at ividade específica ser m aior, pois a presença de out ros radioisót opos do Ho serem m enores.
1 .8 – Ter apia I nt e rna Se let iva ut ilizando M icroesfe r as [ 5 4 ]
A aplicação de m icroesferas em um órgão alvo com a droga específica dim inui
os efeit os adversos, j á que apenas aquele órgão receberá a dose. Claro que os t ecidos adj acent es receberão um a pequena porcent agem da dose dependendo do t ipo de
t écnica t em um a aplicação part icular em um órgão isolado que possui um a única via art erial aferent e que o supre, com o o fígado. O uso de m icroesferas radioat ivas
prom ove a irradiação do t ecido alvo e bloqueio parcial do fluxo venoso/ art erial.
1 .8 .1 - M at er ia is das M icroe sfe r as
As propriedades ideais para que ocorra a m arcação das m icroesferas com um
radioisót opo são[ 55] :
Alt a est abilidade m ecânica, para que possa resist ir ao desgast e quím ico
quando passar pelos capilares sanguíneos;
Est abilidade quím ica para não sofrer radiólise;
Dist ribuição do t am anho adequado para que algum as part ículas não fiquem
sedim ent adas no capilar ou, ao cont rário, sigam para out ro órgão e facilidade de m arcação;
O radionuclídeo deve t er um a em issão de raios bet a m aior que raios gam a
e um t em po de m eia- vida física int erm ediária (dias) .
O t am anho considerado ideal das m icroesferas é ent re 20- 50 µm para que
alcance as art eríolas do fígado por com plet o. As esferas são int roduzidas por um cat et er na art éria hepát ica, após a adm inist ração de drogas vasoat ivas. As
m icroesferas podem ser feit as de polím ero, album ina, resinas de t roca iônica e m at erial inorgânico [ 56] .
1 .9 - Tera pia com Radionuclídeos par a Câ ncer de Fíga do
60, pacient es com câncer t êm sido t rat ados com as m icroesferas m arcadas com Í t rio-90 ( 90Y, E
m ax= 2,28MeV, Iβ= 100% ; T1/ 2= 64,1h) [ 57] .
FI GURA 3 - I lust ração das m icroesferas no fígado por em bolia [ 58]
1 .9 .1 - Prim eir as Aplicaçõe s de M icroesfer a s Radioat ivas
O prim eiro est udo com m icroesferas radioat ivas foi publicado por La Fave et al.
[ 59] em 1963, onde os pesquisadores m arcaram m icroesferas de m at erial cerâm ico com 90Y, com um a faixa de t am anho de 40-60 μm. Estas microesferas foram injetadas
em coelhos brancos ( Nova Zelândia) com o carcinom a Vx2 pela art éria hepát ica para o t rat am ent o de t um ores hepát icos. O obj et ivo dest e est udo foi m ost rar que a
radiot erapia int erna pode ret ardar o crescim ent o do t um or. A conclusão foi que a adm inist ração dest as m icroesferas inoculadas m ost rou- se um ót im o inibidor do
crescim ent o t um oral, assim com o os aut ores previam .
Blanchard et al. [ 60] realizaram um out ro est udo com m icroesferas plásticas
m arcadas com 90Y ( 15 ± 3µm ) . Elas foram inj et adas em 18 coelhos brancos ( Nova
Zelândia) com o carcinom a Vx2. Nest e est udo as m icroesferas foram inj et adas pela
veia port a e um grupo de cont role recebeu m icroesferas não radiat ivas. Os aut ores
concluíram que nos anim ais que receberam as m icroesferas m arcadas com 90Y os
receberam m icroesferas não radioat ivas t iveram um a progressão no crescim ent o t um oral.
Um out ro est udo foi realizado pelo m esm o grupo, t am bém , com coelhos brancos ( Nova Zelândia) com carcinom a Vx2, cuj o obj et ivo era m ost rar a origem da
vascularização do t um or do fígado, no qual foram ut ilizadas m icroesferas de cerâm ica ou plást ico m arcadas com o Escândio- 46 (46Sc; E
βmax: 357 keV; Ib= 100% ; Eγ= 0,889 e
1,121 MeV; Iγ= 100% e 100% ; T1/ 2= 83,3 dias) . As m icroesferas foram inj et adas t ant o
na art éria hepát ica com o na via m esent érica. Em am bas as vias, o result ado não t eve um a not ável diferença em relação a m édia de cont agem no t ecido hepát ico, m as isso
não acont eceu quando se leva em cont a a m édia da cont agem no t ecido t um oral. Est e est udo dem onst ra que o carcinom a Vx2 induzido em coelhos é um m odelo anim al
confiável e o t ransport e sanguíneo de t um ores Vx2 é de origem art erial, assim com o em pacient es [ 61] .
Em um est udo clínico o grupo de Blanchard et al. [ 62] publicou um t rabalho
que envolvia um grupo het erogêneo com 31 pacient es com câncer não- t rat ável. Eram
26 pacient es com carcinom a de regiões variadas e 5 pacient es com glioblast om a. Todos foram t rat ados com m icroesferas de cerâm ica m arcadas com 90Y ( 40-60μm; 555- 14.000MBq ou 15- 380 m Ci) . As m icroesferas foram adm inist radas de 4 m aneiras:
I nfusão na corrent e sanguínea ( int ravenoso ou int rart erial) ;
I nj eção int rat um oral diret a;
I ncorporação de um a sut ura Silast ic na part e ext erna do t um or;
I m pregnação de um a esponj a gelatinosa im plant ada na cavidade
t um oral ( apenas para t um ores cerebrais) .
Alguns pacient es parecem t er recebido algum beneficio após o t rat am ent o,
porém , cerca de 30% dest es pacient es sofreram com plicações de nat ureza variada. Todos os pacient es com câncer de fígado não t iveram com plicações clínicas. Os
crit érios são inadequados e im possibilit am qualquer conclusão que vá oferecer m elhoria na qualidade de vida dos pacient es. Est es result ados com parados aos
result ados de pacient es da quim iot erapia, apresent aram m enores t axas de m orbidade e m ort alidade [ 8] .
1 .9 .2 - The r aspher e
Nas décadas de 60 e 70, o 90Y foi utilizado em t rat am ent o de câncer de fígado
com result ados anim adores [ 63,64] . Porém , na década de 80 o Food and Drugs
Adm inist rat ion ( FDA) dos Est ados Unidos proibiu o uso clínico das m icroesferas
m arcadas com 90Y. O m ot ivo foi um acident e com um lot e que o 90Y se desprendeu do m at erial que o m antinha preso, causando m ielossupressão let al em m uit os pacient es [ 61,65- 66] .
Em 1986, a Theragenics Corporat ion lançou a m icroesfera de vidro m arcada
com 90Y, a Therasphere® ( FI G. 6) . Nest e produt o o 90Y não se desprende do m at erial
vít reo. Um a out ra grande vant agem dest e produt o é a alt a atividade específica [ 67] . A
desvant agem da Therasphere® é a alt a densidade ( 3,29 g/ cm3) [ 68] . Est a
caract eríst ica aum ent a a probabilidade da m icroesfera se deposit ar prem at uram ent e no capilar [ 56] .
Em 1998, a Therasphere® , exclusividade da MDS Nordion I nc. ( Kanat a,
Ont ário, Canadá) , foi aprovada com o Hum anit arian Use Device ( HUD) , o que significa
que foi aprovada para a utilização em t rat am ent o com radiação ou com o neoadj uvant e para cirurgia ou t ransplant e em pacient es com CHC não- resecável e naqueles em que
o cat et er pode ser corret am ent e posicionado na art éria hepát ica [ 8] .
Em j unho de 2006, a Therasphere® recebeu a aprovação da Com unidade Européia para a dist ribuição e ut ilização na Europa, para o t rat am ent o de CHC, a
form a m ais com um de câncer prim ário de fígado, câncer de fígado secundário ou m et ast át ico. Em set em bro de 2006 a MDS Nordion anuncia a aprovação do FDA para
t rat am ent o de CHC, para pacient es que t em t rom bose da veia port al t ot al ou parcial e para aqueles que forem candidat os indicados por m édicos. Além disso, a MDS Nordion
anunciou a utilização da Therasphere® na Í ndia [ 69] .
1 .9 .2 .1 - Pesquisa Clínica
Para a aplicação da Therasphere o grupo de Salem et al. [ 70] sugere a
escolha cuidadosa dos pacient es a serem subm et idos a est e t rat am ent o, a avaliação
do hist órico m édico, pois quase t odos os pacient es j á passaram por out ros t ipos de t rat am ent os alt ernat ivos. Após a escolha, os pacient es realizam t est es para avaliar a
função hepát ica, fluxo colat eral do t rat o gast roint est inal e avaliação do shut ing
pulm onar com a cintilografia pulm onar ut ilizando m acroagregado de album ina
m arcado com Tecnécio- 99m (99mTc; E
γ= 140keV; T1/ 2= 6 horas) (99mTc- MAA) .
É m uit o im port ant e quantificar o shut ing int ra- hepát ico, em especial, no
pulm ão e/ ou no est ôm ago, ant es da adm inist ração da dose t erapêut ica das microesferas marcadas com um emissor β. Por isso, a biodistribuição é avaliada com
a adm inist ração de 99mTc- MAA. Os aut ores afirm am que est a t écnica é idênt ica à
aplicação de m icroesferas de vidro m arcadas com 90Y. Porém , as m icroesferas de vidro são m ais densas do que a album ina, o que provavelm ent e t raz algum as im plicações
99mTc- MAA não é idênt ica seria um a im prudência, j á que é um exam e padrão ant es da
adm inist ração das m icroesferas de vidro.
O diâm et ro m édio das m icroesferas é de 15 a 35 µm . O 90Y é em issor bet a puro com m eia- via de 64,1 horas. Cada m iligram a de Therasphere cont ém ent re 22.000 e
73.000 m icroesferas. A Therasphere é fornecida num volum e de 0,05 m L de água
est éril e livre de pirogênios em frasco de fundo cônico dent ro de um a blindagem de acrílico de 12m m . A Therasphere é com ercializada com 6 padrões de at ividade, com o
vist o na TAB. 2.
TABELA 2 – Pa drões de at ividade em que são ve ndida s as m icr oesfer as
m arcadas com 9 0Y - Ther asphe re
ATI VI D ADE
( GBq)
N o. DE M I CROESFERAS
( m ilhõe s)
3 ( 81 m Ci) 1,2
5 ( 135 m Ci) 2,0
7 ( 189 m Ci) 2,8
10 ( 270 m Ci) 4,0
15 ( 405 m Ci) 6,0
20 ( 540 m Ci) 8,0
Em 2000, Dancey et al. [ 71] publicaram um est udo com 22 pacient es com o
obj et ivo de det erm inar padrões de respost a, sobrevida e t oxicidade após a aplicação da Therasphere. Vint e pacient es foram avaliados, sendo 9 pacient es com
classificação de Okuda est ágio I , I I e pacient es em est ágio I I I [ 99] . Foram relat ados
31 event os adversos graves: o m ais com um foi a elevação dos níveis enzim áticos no fígado e úlcera gast roint est inal. A eficácia do t um or foi m edida pela respost a do
t um oral com plet a. A m édia do t em po de progressão foi de 44 sem anas, a m édia de sobrevida foi de 54 sem anas ( 7- 180 sem anas) .
O grupo de Carr et al. [ 72] publicou um est udo com 65 pacient es com CHC
inoperável subm et idos à aplicação da Therasphere e avaliou a segurança e a eficácia
do t rat am ent o. A m édia de dose aplicada foi 134 Gy e ocorreram 9 episódios de dores abdom inais, 2 episódios de colecist it e e elevações t ransient es da função hepát ica em
25 pacient es. A m édia de sobrevida foi 649 e 302 dias para pacient es em est ágio I da classificação Okuda I ( 65% ) e pacient es em est ágio I I , respect ivam ent e.
Na opinião de Salem et al. [ 73] o t rat am ent o com Therasphere é um a
alt ernativa para pacient es que não t em out ra alt ernat iva de t rat am ent o, com o
pacient es com t rom bose da veia port a e função hepát ica pobre.
1 .9 .3 - SI R- Sphere s
Um out ro proj et o sim ilar ao da MDS Nordion é a SI R- Spheres® ( Sirt ex Medical Ldt , Sydney, New Sout h Wales, Aust ralia) . São m icroesferas de resina m arcadas com 90Y (FIG.7), com um tamanho de 32 ± 10μm [93,94], um pouco maior que a
Theraspheres® (25 ± 10μm) [74], mas que apresenta uma densidade (1,6g/cm3)
m enor do que as m icroesferas de vidro, o que perm it e m enor risco das m icroesferas se sedim ent arem no capilar sanguíneo [ 8] . Em 2002, o FDA concedeu a pré- aprovação
da SI R- Spheres® . Em analogia com a Theraspheres® , que foi apresent ada com o a única indicação para o t rat am ent o de m et ást ases hepát icas de câncer de colo ret al, a
SI R- Spheres® foi aprovada, pois é aliada ao t rat am ent o de quim iot erapia, utilizando
floxuridine ( fluordeoxi- uridina) , um a deoxiribonucleoside derivada da 5- FU. Além dos
Est ados Unidos, m uit os cent ros clínicos, em especial, na Europa e Aust rália, t rat am pacient es com SI R- Spheres® e geralm ent e não há dist inção ent re pacient es com
adm inist radas nos Est ados Unidos at é 2005. Est e fat o, faz com que result ados prom issores vêm sendo publicados [ 75] .
FI GURA 5 – Fot o da em balagem e do aspect o da SI R- Sphere® [ 76]
1 .9 .3 .1 - Pe squisa Clínica
A radiot erapia int erna selet iva est á sendo invest igada por St ubbs et al. [ 77] no
The Wakefield Gast roent er ology Cent er ( Wellingt on/ Nova Zelândia) desde Fevereiro de
1997 no cont role de diversos t ipos de t um ores de fígado não ressecáveis, incluindo m et ást ases hepát icas de câncer colo ret al. Nest e últim o caso, a SI R- Spheres® foi
adm inist rada em associação com a quim iot erapia int erna utilizando 5- FU. 50 pacient es ( 19 m ulheres e 31 hom ens) com m et ást ase hepát ica de câncer colo ret al foram
subm et idos a est a t écnica. Ant es de iniciar o t rat am ent o est es pacient es foram previam ent e avaliados pelo exam e de Tom ografia Com put adorizada ( TC) abdom inal ( e
pelve, se necessário) , radiografia do t órax e exam e de sangue padrão, incluindo ant ígeno carcinoem briônico ( CEA) . A presença de doença ext ra- hepát ica foi
considerada um cont ra indicação para est e est udo. A laparot om ia foi realizada em 44 pacient es para posicionar o cat et er na art éria hepát ica ( FI G. 8) (Port h- a- Cat h,
FI GURA 6 - Localização do Port - a- Cat h na art éria hepát ica via art éria gast roduodenal [ 77]
Em 43 pacient es foi adm inist rado a SI R- Spheres via cat et er posicionado na
art éria hepática, seguido pela adm inist ração do quim iot erápico ( 5- FU) pela m esm a via após 2 dias. Nos out ros 7 pacient es, a SI R- Spheres foi adm inist rada at ravés da
art éria fem oral e, nest es casos, a quim iot erapia int erna não foi aplicada. A m édia de
idade dos pacient es era de 61.4 anos ( ent re 33 a 76 anos) .
Ant es da aplicação da SI R- Spheres, duas precauções devem ser t om adas:
1- Test e de liberação é realizado no laborat ório dos aut ores para confirm ar a est abilidade da SI R- Spheres, assegurando que o 90Y livre não irá para a circulação.
2- Um exam e de cintilografia hepát ica, ut ilizando 99mTc- MAA ( Am ersham Pulm onat e I I , U.K., t am anho de part ícula 10-60 μm, média de 35 μm), administrado
na art éria hepát ica t anto por via port h- a- cat h ou cat et er percut âneo art erial.
A dose adm inist rada é de acordo com o t am anho de t um or. A TAB. 3 m ost ra a
relação do acom et im ent o do fígado pelo t um or e a at ividade sugerida pela Sirt ex Medical Ldt .
TABELA 3 – Dose da s SI R- Sphe res recom endada par a os pacie nt es
% de t ecido t um ora l no fígado At ividade r ecom e nda DA de
9 0Y
> 50% 3,0GBq
25% - 50% 2,5GBq
< 25% 2,0GBq
Para a aplicação dest a t écnica os pacient es receberam um a sedação com
Hypnov el (Roche Pr oduct s Nova Zelândia Lt d., Auckland, Nova Zelândia) e sedação
com narcót icos, geralm ent e no período de 10 dias após a colocação do cat et er. A
at ividade das m icroesferas m arcadas com 90Y foi est abelecida de acordo com a
ext ensão da doença, após a aplicação foi adm inist rado 50μg de Angiotensina II ( Hipert ensina, Novart is Nova Zelândia Lt d., Auckland, Nova Zelândia) na art éria hepát ica. Para realizar a aplicação da SI R- Spheres é ut ilizado um aparat o especial
( FI G. 9) , cham ado Perspex ( Paragon Medical Lt d.) , que perm it e a aplicação do produt o
por pulsos e int ercalado com água est éril.
FI GURA 7 – Fot o do aparat o ut ilizado nas aplicações da SI R- Spheres,
At é o m om ent o da publicação dest e est udo, 37 pacient es m orreram com um a m édia de sobrevida de 11,6 m eses ( ent re 1,9 a 91,4) após o diagnóst ico e 7,0 m eses ( ent re 1,0 a 27,8) após a aplicação da SI R- Spheres. 30 dest es pacient es m orreram
com doença ext ra- hepát ica progressiva ( 10 acom et idos no fígado e m ais de um sítio e
20 pacient es com dois ou m ais sítios acom et idos) . Apenas 7 pacient es apresent aram apenas doença no fígado.
Na opinião dos aut ores as t écnicas de radiofreqüência, criot erapia e ablação a laser são efet ivas em algum as circunst âncias, porém grande part e dos pacient es com
m et ást ases hepát icas de câncer de colo ret al apresent am m uit as lesões para est as t écnicas m encionadas serem aplicadas. A quim iot erapia regional t em sido invest igada
e oferece algum as vant agens em relação a quim iot erapia sist êm ica, m as ainda não é suficient em ent e confiável com o um beneficio [ 78] . A radiot erapia int erna é um a opção
para est es pacient es [ 77] .
A opinião de Nij sen et al. [ 56] é que em com paração com a m icroesferas de
vidro, as m icroesferas de resina t êm caract eríst ica um a densidade m enor, o que,
provavelm ent e, result a em um a m elhor dist ribuição quando inj et adas na art éria hepát ica, port ant o, m ais segura e m ais efet iva.
1 .9 .4 - M icr oesfer as m arcadas com 1 6 6H o
A t erapia com m icroesferas m arcadas com 90Y é efet iva no t rat am ent o de
t um ores hepát icos, com result ados clínicos encoraj adores, descrit os na lit erat ura. Um fat or negat ivo é a im possibilidade de se obt er im agens pela t écnica de SPECT
( Tom ografia Com put adorizada por Em issão de Fót on Único) pelo fat o do 90Y não ser em issor gam a. Dest e m odo não é possível avaliar a biodist ribuição das m icroesferas m arcadas [ 8] .
diversas vant agens que as t ornam um radiot erápico favorável a t erapia de t um ores hepát icos, em com paração com o 90Y:
A principal razão é que a seção de choque de capt ura de nêut rons (σ) do
165Ho é m uit o m aior em relação à seção de choque do 90Y (165Ho: σ = 64b; 89Y: σ = 1,3b). Isto permite a produção de alt as at ividades de 166Ho m esm o
em Reat ores Nucleares de pesquisa;
A energia do bet a é m enor que a do 90Y ( E
ßm ax= 1,74 e 1,85 MeV; Iß= 48,7% e 50% , respect ivam ent e) , m inim izando a dose recebida por t ecidos
sadios;
O 166Ho é um em issor gam a ( E
γ= 81 KeV; Iγ= 6,7% ) , o que possibilit a a
form ação de im agens;
O cust o das m icroesferas m arcadas com 166Ho é m enor em relação as
m icroesferas de 90Y.
Out ra caract eríst ica favorável é que o 166Ho é alt am ent e param agnét ico, podendo ser usado t ant o para cint ilografia ( exam e quant it ativo) com o para a Ressonância Magnét ica[ 80] .
Vent e et al. [ 8] do m esm o grupo de Nij sen et al.[ 79] analisaram at ravés do
cont ador de part ículas Coult er Mult isizer 3 ( Beckm an Coult er Nederland, Mij drecht ,
The Net herlands) que um a am ost ra conhecida de m icroesferas, 700 m g, corresponde, aproxim adam ent e, a 33 m ilhões de part ículas. I st o perm it iu realizar o cálculo da
at ividade por m icroesferas, que corresponde a 450 Bq/ esfera, o que influencia na quantidade de m icroesferas inj et adas no pacient e, relacionadas ao fat o de ocorrer
efeit os de em bolização. A TAB. 4 com para os t rês t ipos de m icroesferas: a Therasphere® , a SI R- Spheres® e as m icroesferas de ácido lático m arcadas com 166Ho. A TAB. 5 com para as caract eríst icas físicas do 90Y e do 166Ho. Na TAB. 4
pode-se not ar que a densidade da Therasphere é m aior em relação aos out ros t ipos de
o t am anho de part ícula é um a caract eríst ica m ais im port ant e do que a densidade. A at ividade específica de cada um a é variável e a quantidade de m icroesferas inj et adas
est á relacionada com est e fat or. A TAB. 5 com para as caract eríst icas físicas dos radioisót opos 90Y e 166Ho. Apesar do 166Ho não t er o m esm o alcance no t ecido que o 90Y, ele possui raios γ associados, que é um a caract eríst ica favorável à form ação de
TABELA 4 . Car act e ríst ica s da s M icroe sfe r as M a rca da s com Radionuclíde os [ 8 ]
TABELA5 . Car act er íst icas dos Radionuclíde os pa ra Radiot er apia I nt e rna [ 8 ]
Radionuclídeo Seção de choque ( ba rn)
T1 / 2 ( hor as) Em issão de r aios gam a
( k eV)
Em issão de r aios bet a ( k e V)
M edia de alcance no t ecido ( m m )
Í t rio- 90 1,3 64,2 - 2280,1 99,9% 3,9
Hólm io- 166 64 26,8 80,6 6,7%
1379,4 0,9%
1774,3 48,7% 1854,9 50,0%
3,2 Part ícula Radionuclídeo M at r iz Densidade
( g/ cm3)
Diâ m et ro (µm )
Quant idade de part ícula s adm inist r adas ( m g)
N o. de pa rt ículas adm inist r adas ( m ilhõe s)
At ividade por M icroe sfe r a
( Bq)
Therasphere ( MDS Nordion)
I t rio- 90 Vidro 3,3 25 ± 10 110 4 1.250- 2.500
SI R- Spheres ( SI RTeX)
Í t rio- 90 Polím ero 1,6 32 ± 10 1.370 5 50
Ho- Microesfera ( UMC Ut rech)
1 .9 .6 – Uso do Lipiodol pa ra Ter apia de Tum ore s H epát icos
O Lipiodol foi desenvolvido por Marcel Guerbet em 1901. Em 1918, foi identificado com o um m eio de cont rast e para radiologia convencional [ 8] . Em 1966,
I dezuki et al. [ 81] est udaram doenças hepát icas com a inj eção de lipiodol na veia port a e docum ent ou radiografias. Nos prim eiros 2 dias, im agens dem onst raram um a boa ret enção do lipiodol no fígado. A escolha de m arcar o lipiodo com 131I é óbvia, pois
j á exist e iodo na m olécula, ent ão é realizada um a reação de t roca isot ópica [ 8] .
Boucher et al. [ 82] relat aram um est udo com 40 pacient es com CHC t rat ados
com a inj eção de Lipiodol m arcado com 131I . A respost a foi avaliada at ravés de exam es de CT após o t rat am ent o e cada 3 m eses durant e o follow- up. Um pacient e( 2,5% )
obt eve respost a com plet a; 18 ( 45% ) pacient es obt iveram respost a parcial; 19 ( 47,5% ) pacient es perm aneceram com a doença est ável e em 2 pacient es a doença
progrediu. A m édia de sobrevida foi de 27 m eses. Os aut ores concluíram que o t rat am ent o é efet ivo para pacient es não- elegíveis à ressecção cirúrgica e t rat am ent os
locais.
No Brasil é ut ilizado com o um a alt ernat iva de t rat am ent o. Langer et al. [ 83]
avaliaram os result ados da quim ioem bolização ( com m it om icina C associada ao
lipiodol) em 23 pacient es com CHC, port adores de fígado cirrót ico candidat os ao t ransplant e hepát ico. Foram subm et idos a m últiplas sessões de quim ioem bolização
hepát ica art erial. A respost a do t um or foi acom panhada principalm ent e at ravés de exam es de CT e níveis séricos de alfa- fet oprot eína. O t em po m édio de sobrevivência
foi de 14 m eses. Em bora a t erapêut ica adot ada t enha aum ent ado a sobrevida, em com paração a dados hist óricos de evolução do CHC, est e aum ent o não t eve a m esm a
dim ensão que o t em po m édio de espera para a realização do t ransplant e, sendo, dessa form a, necessária a associação de out ras est rat égias para prolongar o t em po de
1 .1 0 - M icroe sfe ra s m arcadas com out ros r adioisót opos
No Cent ro de Ciência e Tecnologia ( CCTM, I PEN- CNEN/ SP) Sene, Mart inelli e Okuno [ 84] desenvolveram m icroesferas de vidro para serem m arcadas com
Fósforo-32 (32P, t
1/ 2= 14,3 dias, Eβm ax= 1,70 MeV) para radiot erapia int erna selet iva. Foram t est adas 12 com posições à frio, com diferent es m assas de P2O5, Al2O3, SiO2 e MgO.
Dent ro t odas elas, o grupo MVP9 ( MVP9a, MVP9b e MVP9c) das m icroesferas foi a que apresent ou um a durabilidade quím ica adequada, além de não t er apresent ado efeit os
t óxicos em t est es in vit ro. As m icroesferas com a com posição MVP9b ( 42% de P2O5, 12% de Al2O3, 4% de SiO2 e 42% de MgO) foram consideradas as com a m elhor
durabilidade quím ica e resist ência a crist alização após o resfriam ent o e por isso, foi considerada a m ais prom issora para a produção de m icroesferas radioat ivas.
Häfeli et al. [ 85] m arcaram m icroesferas de vidro com 186Re/188Re. Elas se
apresent aram esféricas e com densidade de aproxim adam ent e 2,9 g/ cm3, t am anhos de part ículas m enores que 44μm e foram injetadas em ratos. Não apresent aram
t oxicidade e houve um a dim inuição no crescim ent o dos t um ores. Os aut ores relat am a facilidade de obt enção do 186Re/188Re em relação ao 90Y, pois necessit a de um t em po
m enor de irradiação no reat or nuclear. O alvo foi irradiado durant e 2 horas, em fluxo de nêut rons de 1,5x1013 ncm- 2s- 1. Em 30m g de m icroesferas de vidro m arcadas com 186Re/188Re foram produzidas atividades de 92,5 MBq ( 2,5m Ci) .
Wang et al. [ 86] est udaram a resina Am inex A-27 ( BioRad, EUA) m arcada com
188Re. A eficiência de m arcação foi superior a 90% por m ais de 3 dias. As m icroesferas
m arcadas foram inj et adas em 30 rat os com t um ores hepát icos. 10 responderam bem
ao t rat am ent o, em 3 deles o t um or desapareceu por com plet o, 5 apresent aram um a respost a pobre ao t rat am ent o, sendo que 2 m orreram . No grupo de cont role, de 15 rat os, 12 sobreviveram por m ais 60 dias após a adm inist ração das m icroesferas
1 .1 1 - Out ros Fár m acos m arcados com 1 6 6H o
O EDTMP ( et ilenodiam inet et ram et ileno fosfonat o) pode ser m arcado t ant o com o Sam ário- 153 (153Sm ) ou com o 166Ho para t rat am ent o de m et ást ases ósseas [ 87] .
O 166Ho- DOTMP ( 1,4,7,10- t et raazaciclododecano- 1,4,7,10- t et ram et ileno- ácido fosfônico) foi utilizado em pacient es com m ielom a m últiplo que não respondem a t erapia convencional com um t ransplant e de m edula óssea planej ado, que receberam
est e radiofárm aco para m apear a m edula óssea e verificar se a m esm a podia ser rem ovida. Todos os seis pacient es apresent aram t oxicidade nos leucócit os, dois deles
at ingiram o obj et ivo [ 88] .
O com plexo 166Ho- cit osan é ut ilizado em t erapia de câncer de fígado,
adm inist rado via int ra- hepát ica ou int ra- t um oral. Tam bém apresent ou bons result ados no t rat am ent o de art rite reum at óide nos j oelhos ( radiosinovect om ia) . Com a m esm a
finalidade, radiosinovect om ia, a hidroxiapatit a ( HA) foi m arcada com 166Ho e m ost rou um a excelent e est abilidade após 72 horas do preparo e 48 horas após inj eção em
coelhos ( Nova Zelândia) com art rit e nos j oelhos [ 89] .
O conj ugado CHX- B- DTPA foi m arcado com 166Ho com o precursor de m arcação do ant icorpo 135- 14, com rendim ent o de aproxim adam ent e 80% e at ividade
específica de 3- 4 m Ci do 166Ho por m g de prot eína. O ant icorpo m arcado m ost rou- se est ável em relação ao desafio da t ransferrina por um período de 50 horas [ 90] .
1 .1 2 - Revisão de Lit e rat ur a – M icroe sfe ra s m a rca da s com 1 6 6H o
Mum per et al.[ 51] descreveram que m ais de 98% da at ividade do 166Ho ficou
ret ida na m icroesfera de ácido lático depois de 192 horas incubada à 37º C, em m eio fisiológico. Port ant o, est a caract eríst ica é favorável em experim ent os de aplicação.
Porém , o baixo peso m olecular dos com post os faz com que siga para out ros órgãos. A solução encont rada foi adição de acet ilacet onat o ( HoAcAc) para aum ent ar a
A irradiação com um alt o fluxo de nêut rons não influenciou no t am anho das m icroesferas. A adição de inosit ol provou ser um bom dispersant e do calor int erno
produzido pela irradiação de nêut rons e foi, facilm ent e, dissolvido por suspensão. Por infraverm elho com provou- se que após a irradiação foi m antida a int egridade do
polím ero. As m icroesferas preparadas com 1% de PVA degradaram - se rapidam ent e após 312 horas e 49,9% do m at erial encapsulado por 406 horas foi liberado. As m icroesferas preparadas com 3% PVA m ost raram um a ret enção superior com apenas
2,6% do 166Ho liberado após 382,3 horas. As m icroesferas de ácido lát ico ( com 310-950 µCi - 11- 35 MBq 166Ho ) foram adm inist radas em seis coelhos. As im agens foram
adquiridas após 24 horas e os coelhos foram sacrificados após 144 horas. A ret enção no fígado após as 144 horas foi de 92,1% .
Nij sen et al.[ 79] dem onst raram que o hólm io pode ser ligado às m icroesferas
de ácido lático por um m ét odo relat ivam ent e sim ples. O AcAc ( 180g) foi dissolvido em
1080g de água ( pH 3,5- 4,0) . Hidróxido de Am ônia foi adicionado à solução de AcAc em agit ação at é at ingir o pH 8,5. O cloret o de Hólm io ( HoCl3) ( 10g em 30 m l de água)
foi adicionado à solução em agit ação em t em perat ura am bient e, perm it indo a form ação de crist ais de Ho- AcAc. Est es crist ais foram colet ados por filt ração em Milipore de 5,0µm , lavado com água por t rês vezes e seco em nit rogênio.
Os crist ais de Ho- AcAc ( 10g) e PLA ( 6g) foram adicionados cont inuam ent e e
m ist urados com 186g de clorofórm io. O PVA foi dissolvido em água à 40º C. O clorofórm io foi adicionado à solução de PVA com agit ação cont ínua de 500 rpm
( rot ações por m inut o) at é o clorofórm io ser t ot alm ent e evaporado. Para que se rem ova o resíduo de PVA e HoAcAc não incorporados, as m icroesferas foram
seqüencialm ent e lavadas com água, HCl ( 0,1 m ol.L –1) e água.
A caract erização das m icroesferas irradiadas ou não irradiadas foi execut ada pela t écnica de m icroscopia elet rônica de varredura ( MeV) , pela análise do t am anho
da part ícula à laser e espect roscopia gam a do 166Ho. Para a det erm inação do peso m olecular do ácido lát ico, as m icroesferas foram dissolvidas em clorofórm io e
Foram realizadas duas irradiações no reat or de Pet t er, na Holanda. Foram usados dois fluxos de nêut rons, 5x1013cm- 2s- 1 e 2x104cm- 2s- 1 em um frasco de quart zo
dent ro de um recipient e de alum ínio selado. Quant idades de 10,200 e 400m g de m icroesferas m arcadas com Hólm io secas foram irradiadas por 0,5, 1,2, ou 4 horas. A
quantidade de Hólm io na m icroesfera foi det erm inada pela ativação com fluxo de nêut rons ( 3,1x1011cm- 2s- 1) . Moléculas de 166Ho - ácido lático m ost raram um a excelent e acum ulação em t orno de t um ores de fígado present es em rat os [ 91] . Efeit os
t erapêut icos positivos t am bém foram dem onst rados em coelhos [ 92] .
Turner et al.[ 50] irradiaram alvos de Ho2O3 no reat or HI FAR (Aust ralian Nuclear
Science Technology Organizat ion,Sydney, Aust rália) por 30 horas em fluxo t érm ico de
5,0x1013ncm- 2s- 1.Post eriorm ent e, o alvo foi dissolvido em HCl. As m icroesferas de
resinas foram m arcadas com 166Ho, com um t am anho de ( 13,0 ± 2,0)µm de diâm et ro, sendo preparadas pela adição de 166HoCl
3 em resina cat iônica Am inex A- 5 (Bio- Rad
I nc. Her cules CA, EUA) . A at ividade das m icroesferas m arcadas com 166Ho no
m om ent o da calibração era de 4GBq ( 108m Ci) em 200m g de resina suspensa em 6m L
de glicose 5% , cont endo, aproxim adam ent e, 2x108 m icroesferas det erm inadas por um hem ocím et ro.
1 .1 3 – Resinas de Troca iônica
O início da t ecnologia m oderna de t roca iônica ocorreu em 1935, at ravés do
uso de polím eros orgânicos sint éticos. Em 1942, D' Alelio sint etizou resinas com base no est ireno cruzado com divinilbenzeno, produzindo a prim eira resina m onofuncional,
fort em ent e ácida [ 94] . A part ir de ent ão, novas resinas de diferent es t ipos foram sint etizadas. I st o se const ituiu em um grande avanço nos processos de t roca iônica [ 95] .
Basicam ent e, as resinas sint ét icas são sólidos form ados por um a m at riz e de grupos ionizáveis quim icam ent e ligados a sua est rut ura.
na form ação de resinas de t roca iônica fort em ent e ácidas ( t roca cat iônica) , enquant o que a clorom et ilação, seguida da reação com um a am ina t erciária, produz resinas de
t roca iônica fort em ent e básicas ( t roca aniônica) ( FI G. 9) [ 95] .
As resinas de t roca iônica sint éticas devem t er sua est rut ura m olecular abert a e
perm eável de m odo que os íons do solvent e possam se m over livrem ent e e para que a t roca sej a efet uada com rapidez suficient e [ 94,95] .
FI GURA 8 – Est rut ura quím ica de um a resina de t roca iônica típica
As resinas de t roca cat iônica cont êm cát ions livres que podem ser t rocados por cát ions da solução, com o por exem plo, no caso do 166Ho:
A prim eira part e do grupo é fixada ao esquelet o da resina por um a ligação
covalent e form ando um t ipo de m acro- íon. Os íons de cargas opost as são ligados ao m acro- íon por forças elet rost át icas, sendo denom inados de cont íons. Est es cont
ra-íons fazem part e do grupo funcional e podem ser t rocados por um a quantidade equivalent e de vários íons, de form a a m ant er a elet roneut ralidade [ 95] .
(
)
+
+↔
+
1+3 3
3
Ho
R
Ho
3
Na
Na
As propriedades físicas das resinas são det erm inadas pelo grau de ret iculação. Um a resina alt am ent e ret iculada geralm ent e é m ais dura, m ais quebradiça e m enos
perm eável que um a resina de baixa ret iculação; sendo assim , o grau de ret iculação det erm ina a capacidade de int um escim ent o e a velocidade de t roca iônica [ 95] .
Um a reação de t roca iônica consist e na t roca reversível de íons ent re duas fases im iscíveis. Vários fat ores são envolvidos no processo de t roca iônica, dent re eles dest acam - se o t am anho das part ículas, o t ipo de t roca, o fluxo e a t em perat ura [ 95] .
A capacidade de t roca e a selet ividade são as principais caract eríst icas de um a resina, sendo a capacidade de t roca expressa com o um a m edida da quantidade
m áxim a de cont ra- íons a serem t rocados enquant o que a selet ividade est á relacionada com o grupo funcional, o grau de ligações cruzadas e a própria capacidade de t roca
[ 95] .
Vários fat ores são envolvidos nos processos de t roca iônica, dent re eles
dest acam - se o t am anho de part ículas, o tipo de t roca, o fluxo e a t em perat ura. Adm it e- se que a velocidade de t roca depende da est rut ura quím ica da resina,
enquant o que a cinét ica de t roca é dependent e da sua est rut ura física [ 96] .
No condicionam ent o da resina, é im port ant e considerar a selet ividade de íons
com relação ao grupo funcional da resina, devido a diferenças na afinidade de vários íons para a resina [ 95] .
1 .1 4 - Just ificat iva
O Cent ro de Radiofarm ácia do I PEN- CNEN/ SP t em com o m issão a produção e dist ribuição de radioisót opos e radiofárm acos para uso em Medicina Nuclear. Um a das
linhas m ais recent es da Medicina Nuclear é o uso de radiot erápicos, que são radioisót opos com caract eríst icas físicas adequadas de decaim ent o para uso
radionuclídeos é m uit o im port ant e para uso em oncologia, obj et ivo at ual da Medicina Nuclear.
Exist e um int eresse da classe m édica na t écnica de radiot erapia int erna utilizando radionuclídeos para o t rat am ent o de t um ores de fígado, at é m esm o pelos
bons result ados apresent ados na lit erat ura e o im pact o dest a t écnica na sobrevida dest es pacient es com t um ores hepát icos.
Meios de com unicação de m assa brasileira com o o j ornal Folha de São Paulo e
a revist a Época, j á publicaram report agens sobre o assunt o e m ost rando a eficácia dest a t écnica nos países em que é aplicada. Alguns m édicos brasileiros dem onst raram
int eresse no uso de m icroesferas m arcadas com 166Ho, que j ust ifica a possível
2 - OBJETI VO
O obj et ivo dest e t rabalho é o desenvolvim ent o da t ecnologia de preparo de m icroesferas polim éricas e de resina m arcadas com 166Ho para t rat am ent o de t um ores
![TABELA 4 . Car act e ríst ica s da s M icroe sfe r as M a rca da s com Radionuclíde os [ 8 ]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/123dok_br/18487617.367374/41.1262.52.1219.187.502/tabela-car-act-ríst-ica-icroe-sfe-radionuclíde.webp)
