N o. DE M I CROESFERAS ( m ilhõe s) 3 ( 81 m Ci) 1,2 5 ( 135 m Ci) 2,0 7 ( 189 m Ci) 2,8 10 ( 270 m Ci) 4,0 15 ( 405 m Ci) 6,0 20 ( 540 m Ci) 8,0
Em 2000, Dancey et al. [ 71] publicaram um est udo com 22 pacient es com o obj et ivo de det erm inar padrões de respost a, sobrevida e t oxicidade após a aplicação da Therasphere. Vint e pacient es foram avaliados, sendo 9 pacient es com classificação de Okuda est ágio I , I I e pacient es em est ágio I I I [ 99] . Foram relat ados 31 event os adversos graves: o m ais com um foi a elevação dos níveis enzim áticos no fígado e úlcera gast roint est inal. A eficácia do t um or foi m edida pela respost a do t um or, duração da respost a, t em po de progressão e sobrevida. Houve um a respost a
t um oral com plet a. A m édia do t em po de progressão foi de 44 sem anas, a m édia de sobrevida foi de 54 sem anas ( 7- 180 sem anas) .
O grupo de Carr et al. [ 72] publicou um est udo com 65 pacient es com CHC inoperável subm et idos à aplicação da Therasphere e avaliou a segurança e a eficácia do t rat am ent o. A m édia de dose aplicada foi 134 Gy e ocorreram 9 episódios de dores abdom inais, 2 episódios de colecist it e e elevações t ransient es da função hepát ica em 25 pacient es. A m édia de sobrevida foi 649 e 302 dias para pacient es em est ágio I da classificação Okuda I ( 65% ) e pacient es em est ágio I I , respect ivam ent e.
Na opinião de Salem et al. [ 73] o t rat am ent o com Therasphere é um a alt ernativa para pacient es que não t em out ra alt ernat iva de t rat am ent o, com o pacient es com t rom bose da veia port a e função hepát ica pobre.
1 .9 .3 - SI R- Sphere s
Um out ro proj et o sim ilar ao da MDS Nordion é a SI R- Spheres® ( Sirt ex Medical Ldt , Sydney, New Sout h Wales, Aust ralia) . São m icroesferas de resina m arcadas com 90Y (FIG.7), com um tamanho de 32 ± 10μm [93,94], um pouco maior que a
Theraspheres® (25 ± 10μm) [74], mas que apresenta uma densidade (1,6g/cm3) m enor do que as m icroesferas de vidro, o que perm it e m enor risco das m icroesferas se sedim ent arem no capilar sanguíneo [ 8] . Em 2002, o FDA concedeu a pré- aprovação da SI R- Spheres® . Em analogia com a Theraspheres® , que foi apresent ada com o a única indicação para o t rat am ent o de m et ást ases hepát icas de câncer de colo ret al, a SI R- Spheres® foi aprovada, pois é aliada ao t rat am ent o de quim iot erapia, utilizando
floxuridine ( fluordeoxi- uridina) , um a deoxiribonucleoside derivada da 5- FU. Além dos
Est ados Unidos, m uit os cent ros clínicos, em especial, na Europa e Aust rália, t rat am pacient es com SI R- Spheres® e geralm ent e não há dist inção ent re pacient es com câncer de fígado prim ário ou secundário. Dent ro dest e quadro, m ais de 1.500 doses de m icroesferas radioat ivas, incluindo a Therasphere® e a SI R- Spheres® j á foram
adm inist radas nos Est ados Unidos at é 2005. Est e fat o, faz com que result ados prom issores vêm sendo publicados [ 75] .
FI GURA 5 – Fot o da em balagem e do aspect o da SI R- Sphere® [ 76]
1 .9 .3 .1 - Pe squisa Clínica
A radiot erapia int erna selet iva est á sendo invest igada por St ubbs et al. [ 77] no
The Wakefield Gast roent er ology Cent er ( Wellingt on/ Nova Zelândia) desde Fevereiro de
1997 no cont role de diversos t ipos de t um ores de fígado não ressecáveis, incluindo m et ást ases hepát icas de câncer colo ret al. Nest e últim o caso, a SI R- Spheres® foi adm inist rada em associação com a quim iot erapia int erna utilizando 5- FU. 50 pacient es ( 19 m ulheres e 31 hom ens) com m et ást ase hepát ica de câncer colo ret al foram subm et idos a est a t écnica. Ant es de iniciar o t rat am ent o est es pacient es foram previam ent e avaliados pelo exam e de Tom ografia Com put adorizada ( TC) abdom inal ( e pelve, se necessário) , radiografia do t órax e exam e de sangue padrão, incluindo ant ígeno carcinoem briônico ( CEA) . A presença de doença ext ra- hepát ica foi considerada um cont ra indicação para est e est udo. A laparot om ia foi realizada em 44 pacient es para posicionar o cat et er na art éria hepát ica ( FI G. 8) ( Port h- a- Cat h, Pharm acia, St .Paul,Minn) .
FI GURA 6 - Localização do Port - a- Cat h na art éria hepát ica via art éria gast roduodenal [ 77]
Em 43 pacient es foi adm inist rado a SI R- Spheres via cat et er posicionado na art éria hepática, seguido pela adm inist ração do quim iot erápico ( 5- FU) pela m esm a via após 2 dias. Nos out ros 7 pacient es, a SI R- Spheres foi adm inist rada at ravés da art éria fem oral e, nest es casos, a quim iot erapia int erna não foi aplicada. A m édia de idade dos pacient es era de 61.4 anos ( ent re 33 a 76 anos) .
Ant es da aplicação da SI R- Spheres, duas precauções devem ser t om adas:
1- Test e de liberação é realizado no laborat ório dos aut ores para confirm ar a est abilidade da SI R- Spheres, assegurando que o 90Y livre não irá para a circulação.
2- Um exam e de cintilografia hepát ica, ut ilizando 99mTc- MAA ( Am ersham Pulm onat e I I , U.K., t am anho de part ícula 10-60 μm, média de 35 μm), administrado na art éria hepát ica t anto por via port h- a- cat h ou cat et er percut âneo art erial.
A dose adm inist rada é de acordo com o t am anho de t um or. A TAB. 3 m ost ra a relação do acom et im ent o do fígado pelo t um or e a at ividade sugerida pela Sirt ex Medical Ldt .
Art éria H epát ica Aort a Cat et er Port - a- Cat h
TABELA 3 – Dose da s SI R- Sphe res recom endada par a os pacie nt es
% de t ecido t um ora l no fígado At ividade r ecom e nda DA de 9 0Y
> 50% 3,0GBq
25% - 50% 2,5GBq
< 25% 2,0GBq
Para a aplicação dest a t écnica os pacient es receberam um a sedação com
Hypnov el ( Roche Product s Nova Zelândia Lt d., Auckland, Nova Zelândia) e sedação
com narcót icos, geralm ent e no período de 10 dias após a colocação do cat et er. A at ividade das m icroesferas m arcadas com 90Y foi est abelecida de acordo com a ext ensão da doença, após a aplicação foi adm inist rado 50μg de Angiotensina II ( Hipert ensina, Novart is Nova Zelândia Lt d., Auckland, Nova Zelândia) na art éria hepát ica. Para realizar a aplicação da SI R- Spheres é ut ilizado um aparat o especial ( FI G. 9) , cham ado Perspex ( Paragon Medical Lt d.) , que perm it e a aplicação do produt o por pulsos e int ercalado com água est éril.
FI GURA 7 – Fot o do aparat o ut ilizado nas aplicações da SI R- Spheres, cham ado de Perspex [ 76]
At é o m om ent o da publicação dest e est udo, 37 pacient es m orreram com um a m édia de sobrevida de 11,6 m eses ( ent re 1,9 a 91,4) após o diagnóst ico e 7,0 m eses ( ent re 1,0 a 27,8) após a aplicação da SI R- Spheres. 30 dest es pacient es m orreram com doença ext ra- hepát ica progressiva ( 10 acom et idos no fígado e m ais de um sítio e 20 pacient es com dois ou m ais sítios acom et idos) . Apenas 7 pacient es apresent aram apenas doença no fígado.
Na opinião dos aut ores as t écnicas de radiofreqüência, criot erapia e ablação a laser são efet ivas em algum as circunst âncias, porém grande part e dos pacient es com m et ást ases hepát icas de câncer de colo ret al apresent am m uit as lesões para est as t écnicas m encionadas serem aplicadas. A quim iot erapia regional t em sido invest igada e oferece algum as vant agens em relação a quim iot erapia sist êm ica, m as ainda não é suficient em ent e confiável com o um beneficio [ 78] . A radiot erapia int erna é um a opção para est es pacient es [ 77] .
A opinião de Nij sen et al. [ 56] é que em com paração com a m icroesferas de vidro, as m icroesferas de resina t êm caract eríst ica um a densidade m enor, o que, provavelm ent e, result a em um a m elhor dist ribuição quando inj et adas na art éria hepát ica, port ant o, m ais segura e m ais efet iva.
1 .9 .4 - M icr oesfer as m arcadas com 1 6 6H o
A t erapia com m icroesferas m arcadas com 90Y é efet iva no t rat am ent o de t um ores hepát icos, com result ados clínicos encoraj adores, descrit os na lit erat ura. Um fat or negat ivo é a im possibilidade de se obt er im agens pela t écnica de SPECT ( Tom ografia Com put adorizada por Em issão de Fót on Único) pelo fat o do 90Y não ser em issor gam a. Dest e m odo não é possível avaliar a biodist ribuição das m icroesferas m arcadas [ 8] .
Microesferas polim éricas de ácido lático m arcadas com 166Ho, originalm ent e propost as por Mum per et al. [ 51] , e desenvolvidas por Nij sen et al. [ 79] , apresent am
diversas vant agens que as t ornam um radiot erápico favorável a t erapia de t um ores hepát icos, em com paração com o 90Y:
A principal razão é que a seção de choque de capt ura de nêut rons (σ) do 165Ho é m uit o m aior em relação à seção de choque do 90Y (165Ho: σ = 64b; 89Y: σ = 1,3b). Isto permite a produção de altas atividades de 166Ho m esm o
em Reat ores Nucleares de pesquisa;
A energia do bet a é m enor que a do 90Y ( Eßm ax= 1,74 e 1,85 MeV; Iß= 48,7% e 50% , respect ivam ent e) , m inim izando a dose recebida por t ecidos sadios;
O 166Ho é um em issor gam a ( E
γ= 81 KeV; Iγ= 6,7% ) , o que possibilit a a form ação de im agens;
O cust o das m icroesferas m arcadas com 166Ho é m enor em relação as m icroesferas de 90Y.
Out ra caract eríst ica favorável é que o 166Ho é alt am ent e param agnét ico, podendo ser usado t ant o para cint ilografia ( exam e quant it ativo) com o para a Ressonância Magnét ica[ 80] .
Vent e et al. [ 8] do m esm o grupo de Nij sen et al.[ 79] analisaram at ravés do cont ador de part ículas Coult er Mult isizer 3 ( Beckm an Coult er Nederland, Mij drecht , The Net herlands) que um a am ost ra conhecida de m icroesferas, 700 m g, corresponde, aproxim adam ent e, a 33 m ilhões de part ículas. I st o perm it iu realizar o cálculo da at ividade por m icroesferas, que corresponde a 450 Bq/ esfera, o que influencia na quantidade de m icroesferas inj et adas no pacient e, relacionadas ao fat o de ocorrer efeit os de em bolização. A TAB. 4 com para os t rês t ipos de m icroesferas: a Therasphere® , a SI R- Spheres® e as m icroesferas de ácido lático m arcadas com 166Ho. A TAB. 5 com para as caract eríst icas físicas do 90Y e do 166Ho. Na TAB. 4 pode-
se not ar que a densidade da Therasphere é m aior em relação aos out ros t ipos de m icroesferas, porém o t am anho ent re elas é m uit o sem elhant e, o que leva a crer que
o t am anho de part ícula é um a caract eríst ica m ais im port ant e do que a densidade. A at ividade específica de cada um a é variável e a quantidade de m icroesferas inj et adas est á relacionada com est e fat or. A TAB. 5 com para as caract eríst icas físicas dos radioisót opos 90Y e 166Ho. Apesar do 166Ho não t er o m esm o alcance no t ecido que o 90Y, ele possui raios γ associados, que é um a caract eríst ica favorável à form ação de
TABELA 4 . Car act e ríst ica s da s M icroe sfe r as M a rca da s com Radionuclíde os [ 8 ]
TABELA5 . Car act er íst icas dos Radionuclíde os pa ra Radiot er apia I nt e rna [ 8 ]
Radionuclídeo Seção de choque ( ba rn)
T1 / 2 ( hor as) Em issão de r aios gam a ( k eV) Em issão de r aios bet a ( k e V) M edia de alcance no t ecido ( m m ) Í t rio- 90 1,3 64,2 - 2280,1 99,9% 3,9 Hólm io- 166 64 26,8 80,6 6,7% 1379,4 0,9% 1774,3 48,7% 1854,9 50,0% 3,2 Part ícula Radionuclídeo M at r iz Densidade
( g/ cm3)
Diâ m et ro ( µm )
Quant idade de part ícula s adm inist r adas ( m g)
N o. de pa rt ículas adm inist r adas ( m ilhõe s) At ividade por M icroe sfe r a ( Bq) Therasphere ( MDS Nordion) I t rio- 90 Vidro 3,3 25 ± 10 110 4 1.250- 2.500 SI R- Spheres ( SI RTeX)
Í t rio- 90 Polím ero 1,6 32 ± 10 1.370 5 50
Ho- Microesfera ( UMC Ut rech)
1 .9 .6 – Uso do Lipiodol pa ra Ter apia de Tum ore s H epát icos
O Lipiodol foi desenvolvido por Marcel Guerbet em 1901. Em 1918, foi identificado com o um m eio de cont rast e para radiologia convencional [ 8] . Em 1966, I dezuki et al. [ 81] est udaram doenças hepát icas com a inj eção de lipiodol na veia port a e docum ent ou radiografias. Nos prim eiros 2 dias, im agens dem onst raram um a boa ret enção do lipiodol no fígado. A escolha de m arcar o lipiodo com 131I é óbvia, pois j á exist e iodo na m olécula, ent ão é realizada um a reação de t roca isot ópica [ 8] .
Boucher et al. [ 82] relat aram um est udo com 40 pacient es com CHC t rat ados com a inj eção de Lipiodol m arcado com 131I . A respost a foi avaliada at ravés de exam es de CT após o t rat am ent o e cada 3 m eses durant e o follow- up. Um pacient e( 2,5% ) obt eve respost a com plet a; 18 ( 45% ) pacient es obt iveram respost a parcial; 19 ( 47,5% ) pacient es perm aneceram com a doença est ável e em 2 pacient es a doença progrediu. A m édia de sobrevida foi de 27 m eses. Os aut ores concluíram que o t rat am ent o é efet ivo para pacient es não- elegíveis à ressecção cirúrgica e t rat am ent os locais.
No Brasil é ut ilizado com o um a alt ernat iva de t rat am ent o. Langer et al. [ 83] avaliaram os result ados da quim ioem bolização ( com m it om icina C associada ao lipiodol) em 23 pacient es com CHC, port adores de fígado cirrót ico candidat os ao t ransplant e hepát ico. Foram subm et idos a m últiplas sessões de quim ioem bolização hepát ica art erial. A respost a do t um or foi acom panhada principalm ent e at ravés de exam es de CT e níveis séricos de alfa- fet oprot eína. O t em po m édio de sobrevivência foi de 14 m eses. Em bora a t erapêut ica adot ada t enha aum ent ado a sobrevida, em com paração a dados hist óricos de evolução do CHC, est e aum ent o não t eve a m esm a dim ensão que o t em po m édio de espera para a realização do t ransplant e, sendo, dessa form a, necessária a associação de out ras est rat égias para prolongar o t em po de sobrevida ou a redução no t em po de espera do doent e.
1 .1 0 - M icroe sfe ra s m arcadas com out ros r adioisót opos
No Cent ro de Ciência e Tecnologia ( CCTM, I PEN- CNEN/ SP) Sene, Mart inelli e Okuno [ 84] desenvolveram m icroesferas de vidro para serem m arcadas com Fósforo- 32 (32P, t1/ 2= 14,3 dias, Eβm ax= 1,70 MeV) para radiot erapia int erna selet iva. Foram t est adas 12 com posições à frio, com diferent es m assas de P2O5, Al2O3, SiO2 e MgO. Dent ro t odas elas, o grupo MVP9 ( MVP9a, MVP9b e MVP9c) das m icroesferas foi a que apresent ou um a durabilidade quím ica adequada, além de não t er apresent ado efeit os t óxicos em t est es in vit ro. As m icroesferas com a com posição MVP9b ( 42% de P2O5, 12% de Al2O3, 4% de SiO2 e 42% de MgO) foram consideradas as com a m elhor durabilidade quím ica e resist ência a crist alização após o resfriam ent o e por isso, foi considerada a m ais prom issora para a produção de m icroesferas radioat ivas.
Häfeli et al. [ 85] m arcaram m icroesferas de vidro com 186Re/188Re. Elas se apresent aram esféricas e com densidade de aproxim adam ent e 2,9 g/ cm3, t am anhos de part ículas m enores que 44μm e foram injetadas em ratos. Não apresent aram t oxicidade e houve um a dim inuição no crescim ent o dos t um ores. Os aut ores relat am a facilidade de obt enção do 186Re/188Re em relação ao 90Y, pois necessit a de um t em po m enor de irradiação no reat or nuclear. O alvo foi irradiado durant e 2 horas, em fluxo de nêut rons de 1,5x1013 ncm- 2s- 1. Em 30m g de m icroesferas de vidro m arcadas com 186Re/188Re foram produzidas atividades de 92,5 MBq ( 2,5m Ci) .
Wang et al. [ 86] est udaram a resina Am inex A-27 ( BioRad, EUA) m arcada com 188Re. A eficiência de m arcação foi superior a 90% por m ais de 3 dias. As m icroesferas
m arcadas foram inj et adas em 30 rat os com t um ores hepát icos. 10 responderam bem ao t rat am ent o, em 3 deles o t um or desapareceu por com plet o, 5 apresent aram um a respost a pobre ao t rat am ent o, sendo que 2 m orreram . No grupo de cont role, de 15 rat os, 12 sobreviveram por m ais 60 dias após a adm inist ração das m icroesferas radioat ivas.
1 .1 1 - Out ros Fár m acos m arcados com 1 6 6H o
O EDTMP ( et ilenodiam inet et ram et ileno fosfonat o) pode ser m arcado t ant o com o Sam ário- 153 (153Sm ) ou com o 166Ho para t rat am ent o de m et ást ases ósseas [ 87] .
O 166Ho- DOTMP ( 1,4,7,10- t et raazaciclododecano- 1,4,7,10- t et ram et ileno- ácido fosfônico) foi utilizado em pacient es com m ielom a m últiplo que não respondem a t erapia convencional com um t ransplant e de m edula óssea planej ado, que receberam est e radiofárm aco para m apear a m edula óssea e verificar se a m esm a podia ser rem ovida. Todos os seis pacient es apresent aram t oxicidade nos leucócit os, dois deles at ingiram o obj et ivo [ 88] .
O com plexo 166Ho- cit osan é ut ilizado em t erapia de câncer de fígado, adm inist rado via int ra- hepát ica ou int ra- t um oral. Tam bém apresent ou bons result ados no t rat am ent o de art rite reum at óide nos j oelhos ( radiosinovect om ia) . Com a m esm a finalidade, radiosinovect om ia, a hidroxiapatit a ( HA) foi m arcada com 166Ho e m ost rou um a excelent e est abilidade após 72 horas do preparo e 48 horas após inj eção em coelhos ( Nova Zelândia) com art rit e nos j oelhos [ 89] .
O conj ugado CHX- B- DTPA foi m arcado com 166Ho com o precursor de m arcação do ant icorpo 135- 14, com rendim ent o de aproxim adam ent e 80% e at ividade específica de 3- 4 m Ci do 166Ho por m g de prot eína. O ant icorpo m arcado m ost rou- se est ável em relação ao desafio da t ransferrina por um período de 50 horas [ 90] .
1 .1 2 - Revisão de Lit e rat ur a – M icroe sfe ra s m a rca da s com 1 6 6H o
Mum per et al.[ 51] descreveram que m ais de 98% da at ividade do 166Ho ficou ret ida na m icroesfera de ácido lático depois de 192 horas incubada à 37º C, em m eio fisiológico. Port ant o, est a caract eríst ica é favorável em experim ent os de aplicação. Porém , o baixo peso m olecular dos com post os faz com que siga para out ros órgãos. A solução encont rada foi adição de acet ilacet onat o ( HoAcAc) para aum ent ar a est abilidade da m olécula. A incorporação encont rada foi de ( 27,7 ± 4,9) % de HoAcAc.
A irradiação com um alt o fluxo de nêut rons não influenciou no t am anho das m icroesferas. A adição de inosit ol provou ser um bom dispersant e do calor int erno produzido pela irradiação de nêut rons e foi, facilm ent e, dissolvido por suspensão. Por infraverm elho com provou- se que após a irradiação foi m antida a int egridade do polím ero. As m icroesferas preparadas com 1% de PVA degradaram - se rapidam ent e após 312 horas e 49,9% do m at erial encapsulado por 406 horas foi liberado. As m icroesferas preparadas com 3% PVA m ost raram um a ret enção superior com apenas 2,6% do 166Ho liberado após 382,3 horas. As m icroesferas de ácido lát ico ( com 310- 950 µCi - 11- 35 MBq 166Ho ) foram adm inist radas em seis coelhos. As im agens foram adquiridas após 24 horas e os coelhos foram sacrificados após 144 horas. A ret enção no fígado após as 144 horas foi de 92,1% .
Nij sen et al.[ 79] dem onst raram que o hólm io pode ser ligado às m icroesferas de ácido lático por um m ét odo relat ivam ent e sim ples. O AcAc ( 180g) foi dissolvido em 1080g de água ( pH 3,5- 4,0) . Hidróxido de Am ônia foi adicionado à solução de AcAc em agit ação at é at ingir o pH 8,5. O cloret o de Hólm io ( HoCl3) ( 10g em 30 m l de água) foi adicionado à solução em agit ação em t em perat ura am bient e, perm it indo a form ação de crist ais de Ho- AcAc. Est es crist ais foram colet ados por filt ração em Milipore de 5,0µm , lavado com água por t rês vezes e seco em nit rogênio.
Os crist ais de Ho- AcAc ( 10g) e PLA ( 6g) foram adicionados cont inuam ent e e m ist urados com 186g de clorofórm io. O PVA foi dissolvido em água à 40º C. O clorofórm io foi adicionado à solução de PVA com agit ação cont ínua de 500 rpm ( rot ações por m inut o) at é o clorofórm io ser t ot alm ent e evaporado. Para que se rem ova o resíduo de PVA e HoAcAc não incorporados, as m icroesferas foram seqüencialm ent e lavadas com água, HCl ( 0,1 m ol.L –1) e água.
A caract erização das m icroesferas irradiadas ou não irradiadas foi execut ada pela t écnica de m icroscopia elet rônica de varredura ( MeV) , pela análise do t am anho da part ícula à laser e espect roscopia gam a do 166Ho. Para a det erm inação do peso m olecular do ácido lát ico, as m icroesferas foram dissolvidas em clorofórm io e analisadas em CLAE ( Crom at ografia Líquida de Alt a Eficiência) .