XI Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica

(1)

A

A importância

importância da

da

Química

Farmacêutica

Farmacêutica Medicinal

Medicinal

na

na interdisciplinaridade

interdisciplinaridade

XI Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica

A

A interdisciplinaridade

interdisciplinaridade da

da

Química

Química Farmacêutica

Farmacêutica

Medicinal

Eliezer

Eliezer J. Barreiro

J. Barreiro

Professor Titular Professor Titular

UFRJ UFRJ

XI Encontro Nacional de Professores de Química Farmacêutica

Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE

30 de setembro de 2010

(2)

IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry

& Drug Development

Química Farmacêutica Medicinal

é a

disciplina que estuda os aspectos relacionados

à

descoberta

ou

invenção

dos fármacos

fármacos, os

aspectos moleculares

aspectos moleculares envolvidos em seu

mecanismo de ação

mecanismo de ação e aqueles que governam a

mecanismo de ação

mecanismo de ação e aqueles que governam a

absorção

,

distribuição

,

metabolismo

,

eliminação

e

toxicidade

(ADMET), incluindo a compreensão

da relação entre a estrutura química e a

relação entre a estrutura química e a

atividade terapêutica

(3)

O berço da Química Farmacêutica Medicinal

Stovarsol CAS 97-44-9 Ernest Fourneau Institut Pasteur (1887) As O OH OH N H O H₃C OH Ernest Fourneau 1872-1949

J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no_{275, 335-355}

1911

1911--1944 1944 –– J. Tréfouël, Th. Tréfouël, J. Tréfouël, Th. Tréfouël, G. Benoit, D. Bovet, F. Nitti G. Benoit, D. Bovet, F. Nitti

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique

Institut Pasteur (Emile Roux)

Prontosil rubrum Prontosil rubrum (sulfonamidas) (sulfonamidas)

Curare: SAR

Curare: SAR _{Daniel Bovet}

1907-1992

Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina

(4)

Prof. Alfred Burger

(1904-2000)

University of Virginia

EUA

1958

1958 –– cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry

Chemistry →→ _{depois Journal of Medicinal Chemistry}_{depois Journal of Medicinal Chemistry} “An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal” “An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”

J. Med. Chem

. . 19911991,,

34

, 2, 2--66 1978

1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal T. Y. Shen

(5)

“ Medicinal

“ Medicinal Chemistry

Chemistry tried

tried to

to

be

be based

based on

on the

the ever

ever--increasing

increasing

hope

hope that

that biochemicals

biochemicals rationales

rationales

for

for drug

drug discovery

discovery ”

”

Alfred

Alfred Burger

Burger, 1980

, 1980

eliezer ₂₀₁₀

“ Medicinal

“ Medicinal Chemistry

Chemistry is

is the

the

science

that

that deals

deals with

with the

the

discovery

discovery or

or design

design of

of new

new

therapeutic

therapeutic chemicals

chemicals and

and

their

their development

development into

into useful

useful

medicines...”

Richard B.

(6)

Severo Ochoa Severo Ochoa 1905 1905--19931993

Prêmio Nobel de

Fisiologia/Medicina

1959

“for their discovery of the mechanisms in the biological synthesis of RNA and DNA”

1905 1905--19931993 Arthur Kornberg Arthur Kornberg 1918 1918--20072007 eliezer 2010 eliezer 2010

(7)

Nobel Prize, 1959

“for their discovery of the mechanisms in the biological synthesis of RNA and DNA”

1928-2007

“We have the paradox of the two cultures,

chemistry

and

biology

,

growing further apart even as they

discover more common ground....

Pharmaceutical chemistry

was until

recently the bastion of organic chemistry…

in the search for alternative or superior

drugs for the treatment of various diseases.”

Arthur Körnberg

Biochemistry 1987, 26, 6888-6891

eliezer 2010

(8)

Slide 7 EJB2

Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a Química e a Biologia.

(9)

(10)

(11)

(12)

Os primeiros fármacos…

N CH₃

AAS

C₉H₈O₄

1929

1897

1804

Alexander Fleming Alexander Fleming 1881 1881--19551955 Nobel 1945 Nobel 1945 O HO _OH C₁₇H₁₉NO₃ C₁₆H₁₈N₂O₄S

morfina

penicilina

C₉H₈O₄ Felix Hoffman Felix Hoffman 1868 1868-- 1946 Friedrich W. A.

Friedrich W. A. SertürnerSertürner

1783

(13)

Marco Polo,

Marco Polo, praça

praça de San Marco,

de San Marco, Veneza

Veneza, IT

, IT

Ópio

Ópio:

: Papaver

Papaver somniferum

somniferum

morfina

morfina, , codeína

codeína, , heroína

heroína

1804

1804 --Friedrich W.A.

Friedrich W.A. Sertürner

Sertürner

1952

1952 –– M. Gates,

M. Gates, síntese

síntese

Hipno

Hipno--analgésicos

analgésicos sintéticos

sintéticos::

44--fenilpiperidinas /

fenilpiperidinas / meperidina

meperidina

Beckett & Casey, 1954

Tolerância

Tolerância &

& Dependência

Dependência química

química

morfina morfina

P. W. Schiller,

P. W. Schiller, ProgrProgr. Med. . Med. ChemChem.. 19911991, 28, , 28, 301301

Adaptado de K. C. Nicolaou & T. Montagnon, “Molecules tat change the world”.

(14)

O N H HO OH H₃C 1 4 N H H₃C 1 morfina morfina Índice de atividade = 100 Índice de atividade = 100 O N H AcO OAc H₃C 1 4 heroína heroína O H₃CO OH 4 Índice de atividade = 100 Índice de atividade = 100 codeína codeína isocodeína isocodeína Índice de atividade = 20 Índice de atividade = 20 O N H HO OCH₃ H₃C Índice de atividade = 50 Índice de atividade = 50 meperidina meperidina 1947 1947

(15)

1899 Felix Hoffmann 1868-1946 1956 AAS acetaminofeno

S. Jourdier, "From A Miracle Drug“, Royal Society of Chemistry, UK

Charles F. Gerhardt

1816-1856

1980

diclofenaco

(16)

Alexander Fleming http://nobelprize.org O N N S CH₃ CH₃ O OH H O penicillin G Alexander Fleming 1881-1955

Ernst Boris Chain

1906-1999

Howard Walter Florey

1898-1968

Nobel

Nobel Prize

Prize of

of Medicine

Medicine

1945

A. Fleming, Br. J. Exp. Pathol., 10, 226 (1929)

(17)

O N N S CH₃ CH₃ O OH H O penicillin G N O S NH₂ O OH H HO CH₃

Antibiótico ββββ-lactâmico monocíclico

Nocardia uniformis

Ativo via oral

azetidinona azetidinona

(18)

(19)

http://pubs.acs.org/journals/pharmcent/Ch10.html

Publicação da American Chemical Society, do fim de 2000 (250 páginas), abordando o desenvolvimento científico da ciência dos fármacos, década/década, ao longo do século 20 eleito como o “Século Farmacêutico”.

(20)

(21)

N N H _CH₃ S N H N N H CH₃ N C₁₀H₁₆N₆S

(22)

N NH₂ US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975). eliezer 2010 N H histamina

(23)

2008 annual results:

US$

36,5

bi

( ~ > 10%/y)

ca

. 21% do faturamento origina

. 21% do faturamento origina--se em NP’s

se em NP’s

O S H N H_N C NO₂ CH₃ H N H₃C H₃C

ca

. 21% do faturamento origina

. 21% do faturamento origina--se em NP’s

se em NP’s

Investimentos RD&I:

Investimentos RD&I: >> US$ 2,04 bilhões

US$ 2,04 bilhões

4 produtos com vendas > US$ 1 bi

80 fábricas em 37 países com 100.000 empregos

((ca

ca

. 16.500 em RD&I)

Pipeline

: 51 projetos em fase pré

: 51 projetos em fase pré--clínica

clínica

158 projetos em desenvolvimento:

85 NCE’s, 20 vacinas, 45 produtos

(24)

(25)

Elias J. Corey & Joseph Lombadino, Elias J. Corey & Joseph Lombadino,

Pfizer, 1950 Pfizer, 1950

“ ...

“ ... Making

Making

Making millions

Making

millions

millions of

millions

of

of new

of

new

new chemicals

chemicals

chemicals robotically

chemicals

robotically

does

does not

not

not, , , , , , , , apparently

not

apparently

apparently, lead to more

apparently

, lead to more

, lead to more new

, lead to more

new

new drugs

new

drugs

drugs.”

drugs

.”

N S O NH O CH3 O O N N S O NH CH3 O O N OH N S NH O CH3 O O N HO piroxicam _{tautomêro I} tautomêro II

(26)

(27)

A.Endo, Compactin (ML-236B) and related compounds Arthur A. Patchett Akira Endo O O HO O CH₃ H O O H₃C CH₃ O HO O mevastatina 1975

A.Endo, Compactin (ML-236B) and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase, J.Med.Chem.1985,28,401

US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi (2007) (2007) (2007) (2007) (2007) (2007) (2007) (2007) simvastatina 1986 CH₃ H O H₃C H₃C H₃C CH₃ N CH₃ CH₃ F HN O CO₂H OH HO atorvastatina 1991

(28)

O

O mercado

mercado mundial

mundial em

em 2009: US$ 26 bi

2009: US$ 26 bi

eliezer 2010

O

O mercado

mercado mundial

mundial em

em 2009: US$ 26 bi

2009: US$ 26 bi

As estatinas movimentaram

(29)

Top-5 drugs in world market (2009)*

13,4 13,4 8,8 8,8 7,9 7,9 5,6 5,6 7,7 7,7 11 2,02,0 fluticazone fluticazone salmeterol salmeterol (GSK, 2012) (GSK, 2012)

43,4

5 HO HO H N OH O ₃ C₂₅H₃₇NO₄ O HO H F F O S O F O CH3 C₂₆H₃₃F₃O₅S Clopidogrel (BMS, 2011) Clopidogrel (BMS, 2011) C16H16ClNO2S N S Cl O OCH3 4,5 4,5--5,55,5 5,65,6 7,97,9 13,413,4 11 2,02,0 US$ bi US$ bi Esomeprazola (AZ) Esomeprazola (AZ) Atorvastatin Atorvastatin (Pfizer; 06/2011) (Pfizer; 06/2011)

43,4

C₃₃H₃₅FN₂O₅ N F O N H HO HO CO2H N N H S O N H3C OCH3 CH3 H3CO C₁₇H₁₉N₃O₃S Quetiapine (AZ, 2012) Quetiapine (AZ, 2012) Etanercept Etanercept (Enbrel

(EnbrelRR_{, biofármaco)}_{, biofármaco)}

Olanzapine Olanzapine

Infliximabe Infliximabe (Remicade

(RemicadeRR_{, biofármaco)}_{, biofármaco)}

Montelukast Montelukast

(Singulair

(SingulairRR_{, Merck)}_{, Merck)} Rosuvastatine Rosuvastatine

(Crestor

(CrestorRR_{, AZ)}_{, AZ)}

4,5 4,5--5,55,5

68,1

(8,2%) (8,2%) N S N N O OH * SJ Ainsworth,

(30)

Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary. Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.

Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK. Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.

ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492 Setembro de 2010 Setembro de 2010 ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492 Setembro de 2010 Setembro de 2010

(31)

Bioisosterismo Bioisosterismo**

LM Lima & EJ Barreiro,

LM Lima & EJ Barreiro, BioisosterismBioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, : A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design,

Current

(32)

“...

“...history

history suggests

suggests

drug

drug discovery

discovery

is

art

as

as well

well as

as

science

and

and relies

relies heavily

heavily on

on the

the skill

skill

eliezer 2008

and

and relies

relies heavily

heavily on

on the

the skill

skill

of

of experienced

experienced drug

drug hunters

hunters...“

...“

((C&ENC&EN, , JuneJune 19, 2006)19, 2006)

Science & art in drug discovery…

(33)

(34)

(35)

(36)

"

"Science

Science has

has contributed

contributed immensely

immensely to

to

human

human progress

progress

and

and to

to the

the development

development of

of modern

modern society

society.

.

The

The application

application of

of scientific

scientific knowledge

knowledge

continues to

continues to furnish

furnish powerful

powerful

means

means for

for solving

solving many

many

of

of the

the challenges

challenges facing

facing humanity

humanity....“

....“

Kofi Annan

U.N.

U.N. –– Secretary

Secretary--General

General

A

A Challenge

Challenge to

to the

the World's

World's Scientists

Scientists

Science

Science,,

2003, 299, 1485

(37)

(38)

Foreign scientific consultants Foreign scientific consultants

Research teams (27): UFC: Manoel Odorico de Moraes Filho (FM); Ronaldo de Albuquerque Ribeiro (FM); UFPB: Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz (LTF); UFAL: João Xavier Jr. (DF); Magna Suzana Alexandre Moreira (PPGCB); UNIFAL:Claudio Viegas Jr. (IQ); UFMG: Heloisa de Oliveira Beraldo (DQ); UFRJ: Adelaide Maria de Souza Antunes (EQ); Angelo da Cunha Pinto; (IQ); Carlos Alberto Manssour Fraga (LASSBio); Francisco Radler de Aquino Neto (IQ); François Germain Noël (ICB); Gisele Zapata Sudo (ICB); Lidia Moreira Lima (LASSBio); Patrícia Rieken Macedo Rocco (IBCCF); Roberto Takashi Sudo (ICB); UFRRJ: Carlos Maurício Rebello de Santana (IQ); UERJ: Theresa Christina Barja-Fidalgo (IB); FIOCRUZ-RJ: Francisco José R. Paumgartten; Marco Aurélio Martins; Patrícia Silva; UNESP: Vanderlan da Silva Bolzani (IQ); CRISTÁLIA: Roberto Debon Moreira (Cristália Prod. Farmacêuticos Ltda); UFG: Valéria de Oliveira (FF); Ricardo Menegatti (FF); USP: Fernando Queiroz Cunha (FM-RP); UNICAMP: Luiz Carlos Dias (IQ); UFRGS: Stela Maris Kuze Rates (FF); João Antonio Pegas Henriques (Inst. Royal,).

Prof. Antonio

Prof. Antonio MongeMonge, Universidad de Navarra, SP;, Universidad de Navarra, SP; Prof. Camille G.

Prof. Camille G. WermuthWermuth, Prestwick Co., , Prestwick Co., IlkirchIlkirch, FR, FR

(39)

Slide 37

EJB4 INCT-INOFAR

(40)

www.uff.br/rvq www.uff.br/rvq

(41)

Assegurar o caráter científico do ensino farmacêutico Universidade-indústria N o v o s t r Superar o clássico paradigma de Ehrlich-Fischer IF crise de criatividade & do fármaco blockbuster

Universidade-indústria _r a t a m e n t o s

(42)

Convite

Inscrições

Inscrições abertas

abertas em

em

www.farmacia.ufrj.br/lassbio

24 a 28 de janeiro de 2011.

(43)

Lidia M. Lima Lidia M. Lima

Ana Luisa Ana Luisa P. Miranda

(44)

View of the pioneer apothecary View of the pioneer apothecary

(45)