EFEITOS BIOLÓGICOS DA RADIAÇÃO

Reconhecimento MEC – Portaria 189 – 30/04/2008 Rua Paraíba 75, Funcionários – Belo Horizonte – MG – CEP 30130-140 Fone: (0XX31) 3226-2858 – faculdade@novorumo.com.br

Profª: Edna Carla da Silva Batista

 Princípios Fundamentais

• Enunciar a Lei de Bergonie e Trinbondeau

• Descrever os fatores físicos que afetam a resposta da radiação • Descrever os fatores biológicos que afetam a radiação

• Descrever cinco tipos de relação resposta-dose da radiação

 Radiobiologia Celular e Molecular

• Discutir efeitos da irradiação in vitro de macromoléculas • Explicar os efeitos da radiação no DNA

• Identificar as reações químicas envolvidas na radiólise da água • Descrever os efeitos da radiação in vivo

 Efeitos Imediatos da Radiação

• Descrever as três síndromes agudas da radiação;

• Identificar os dois estágios que levam à letalidade aguda da radiação; • Definir LD_50/60;

• Discutir o dano local ao tecido após a irradiação com alta dose

 Efeitos Tardios da Radiação

• Definir os efeitos da exposição à radiação;

• Identificar a dose de radiação necessária para produzir efeitos tardios; • Citar os efeitos locais em tecidos devidos à radiação de dose baixa em

Princípios Fundamentais

Lei de Bergonie e Trimbodeau

• As células tronco são radiossensíveis; as células maduras são mais radiorresistentes.

• Tecidos jovens e órgãos são radiossensíveis

• Tecidos com grande atividade metabólica são radiossensíveis • Uma grande taxa de proliferação de células e uma grande taxa

de crescimento de tecidos resultam no aumento da radiossensibilidade

Fatores físicos que afetam a

radiossensibilidade

Quando se irradia o tecido, a resposta é determinada principalmente pela quantidade de energia depositada por unidade de massa (dose em rad [Gy]).

Entretanto, mesmo em condições experimentais controladas, quando doses iguais incidem em espécimes iguais, a resposta pode não ser a mesma devido a outros fatores que se distinguem nos espécimes considerados.

TRANSFERÊNCIA LINEAR DE

ENERGIA

A transferência linear de energia (LET) é uma medida da rapidez na qual a energia é transferida da radiação ionizante para o tecido mole.

É um método de expressar a qualidade da radiação e determina o valor do fator de ponderação da radiação (w_r) TLE alta Aumenta a probabilidade de interações com a molécula alvo.

EFETIVIDADE BIOLÓGICA

RELATIVA

TLE alta Aumenta a probabilidade de produção de danos biológicos

Este efeito

relativo é descrito

quantitativamente

pela efetividade

biológica relativa

Com o aumento da transferência linear de energia (LET), a efetividade biológica relativa (EBR) também se eleva.(Bushong, 2010)

TLE e EBR de várias doses de radiação

Tipo de Radiação TLE (keV/m) EBR

Raios X de 25 MV 0,2 0,8 Raios Gama de Co60 _{0,3 0,9} Elétrons de 1 MeV 0,3 0,9 Raios X diagnóstico 3,0 1,0 Prótons de 10 MeV 4,0 5,0 Nêutrons Rápidos 50,0 10 Partículas  de 5 MeV 100,0 20 Núcleos pesados 1000,0 30 (Bushong, 2010)

Exemplo de aplicação

Quando um camundongo é irradiado com raios X de 250 kVp, a morte ocorre em 650 rad (6,5 Gy). Se camundongos similares são irradiados com nêutrons rápidos, a morte ocorre em apenas 210 rad (2,1 Gy). Qual a EBR para nêutrons rápidos?

PROLONGAMENTO E

FRACIONAMENTO

O prolongamento e o fracionamento da dose levam à diminuição do efeito da radiação, pois possibilita tempo para reparos intracelulares e para recuperação de tecidos.

Fatores biológicos que afetam a

radiossensibilidade

Além dos fatores físicos, várias condições biológicas alteram a resposta de tecidos à radiação.

Alguns desses fatores, tais como idade, taxas metabólicas, estão

relacionados ao estado inerente do tecido.

Outros fatores estão relacionados a modificação do sistema biológico introduzidos artificialmente.

EFEITO DO OXIGÊNIO

O tecido é mais sensível a radiação quando ele é irradiado no estado oxigenado, ou aeróbico, do que quando ele é irradiado em ambiente anóxido (ausência de oxigênio) ou hipóxico (pouco oxigênio)

Exemplo de aplicação

Quando carcinomas mamários de ratos são isolados experimentalmente e irradiados em ambiente hipóxico, a dose controle tumoral é de 10600 rad (106 Gy). Quando estes tumores são isolados e são irradiados sob

condições aeróbicas, a dose controle tumoral é de 4050 rad (40,5 Gy).

A razão de aumento do

oxigênio (RAO) é dependente da TLE.

A RAO é mais alta para pequenos valores da TLE da radiação, com um valor máximo de aproximadamente 3 que decresce para quase 1 para altos valores de TLE da radiação. (Bushong, 2010)

IDADE

A radiossensibilidade varia com a idade. Após o nascimento, a radiossensibilidade decresce na fase adulta. Na terceira idade, os humanos se tornam novamente radiossensíveis. (Bushong, 2010)

RECUPERAÇÃO

Experimentos in vitro mostram que as células humanas podem se recuperar de danos provocados pela radiação.

Se a dose da radiação não for suficiente para matar a célula antes da sua próxima divisão (morte na interfase), então após um tempo suficiente, a célula pode ser recuperar do dano subletal da radiação do qual ela foi vítima.

Recuperação intracelular Reparo Inerente a bioquímica da célula Alguns tipos de células apresentam maior capacidade de reparo do dano subletal do que outras A recuperação do dano é ajudada pelo repovoamento realizado pelas células sobreviventes

Atrofia – morte e desintegração de algumas células, que são

HORMESIS

Evidencias biológicas crescentes sugerem que um pouco de radiação é bom para você.

Alguns estudos tem mostrado que animais submetidos a baixas doses de radiação vivem mais que animais de controle.

A explicação prevalente é que um pouco de

radiação estimula respostas hormonais e imunológicas a outros agentes tóxicos do ambiente.

Relação Resposta-Dose da Radiação

A relação resposta-dose da radiação é uma relação matemática entre vários níveis de dose da radiação e da resposta observada.

1. Estas relações determinadas experimentalmente são usadas

para planejar protocolos de tratamento terapêutico em

pacientes com câncer.

2. Estudos radiobiológicos tem sido utilizados para fornecer informações sobre os efeitos das radiações com pequenas doses.

A resposta dos seres humanos à exposição à radiação são de dois tipos:

• Imediata ou tardia

• Dose alta e dose baixa

Efeitos determinísticos

Os efeitos determinísticos são produzidos por doses elevadas, acima do limiar, onde a severidade ou gravidade do dano aumenta com a dose aplicada.

Entre os efeitos determinísticos resultantes da ação localizada das radiações ionizantes em seres humanos temos a esterilidade (temporária ou permanente), a ocorrência de catarata, queimaduras na pele (eritema) e epilações.

Vômitos (algumas horas após uma exposição severa), náusea, fadiga, anorexia, diarréia, infecções e sangramentos pelas gengivas, também são efeitos determinísticos associados à exposição a radiação.

Efeitos estocásticos

Os efeitos estocásticos são aqueles que a probabilidade de ocorrência é proporcional à dose de radiação recebida, sem a existência de limiar

Exemplos de efeitos estocásticos são os cânceres (efeitos somáticos) e os efeitos hereditários.

RELAÇÕES LINEARES DOSE-RESPOSTA

Relação Resposta-Dose da Radiação

A

B

_C

_D

R esposta R_N

D

T

D

T Dose de radiação • Relação linear • A e B interceptam o eixo da dose em zero (linear - sem limiar – qualquer dose produz uma resposta)

• RN – mesmo na ausência da exposição à radiação, pode ocorrer o dano.

• C e D – linear com limiar – valor da dose maior que zero

O câncer, a leucemia e os efeitos genéticos induzidos pela radiação estão associados a uma relação dose-resposta linear/sem limiar

RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA NÃO

LINEARES

A

_B

C

R esposta

D

T Dose de radiação Ponto de Inflexão

A – Não linear – sem limiar

• Uma dose muito pequena de radiação leva a uma resposta grande.

• Em níveis de doses altas, o incremento na dose produz resposta menor.

B – Não linear – sem limiar

• Incrementos na dose na faixa de doses baixas produzem respostas muito pequenas.

• Na faixa de doses altas, o mesmo incremento na dose produz uma resposta muito maior.

C – Não linear – com limiar

• Para doses muito baixas, nenhuma resposta é medida.

• Como o aumento da dose, a resposta torna-se cada vez mais efetiva até atingir o valor da dose que corresponde ao ponto de inflecção da curva

Ainda que a interação inicial entre a radiação e o tecido

aconteça a nível eletrônico, os danos observáveis da

radiação em humanos resultam em mudanças em nível

molecular.

A ocorrência de lesões moleculares é categorizada em

efeitos sobre macromoléculas e em efeitos sobre a água.

CISÃO DA CADEIA PRINCIPAL

A cisão da cadeia principal é a quebra da espinha dorsal da macromolécula de cadeia longa.

• Redução de uma molécula longa em moléculas menores.

• Redução da viscosidade da solução.

Resultado da irradiação de macromoléculas. A: Cisão da cadeia principal. B: Ligação cruzada. C: Lesão pontual. (Bushong, 2010)

LIGAÇÃO CRUZADA

Algumas moléculas têm pequenas estruturas laterais, semelhantes a esporas, que se estendem da cadeia principal.

Essas cadeias laterais podem se comportar como uma substância pegajosa na extremidade da macromolécula que se liga a uma macromolécula vizinha ou a um outro seguimento dela própria.

A ligação cruzada molecular induzida por radiação aumenta a viscosidade de uma solução mocromolecular

LESÕES PONTUAIS

A interação da radiação com macromoléculas também pode resultar na ruptura de ligações químicas simples, produzindo lesões pontuais.

• Não são detectáveis, mas podem causar uma modificação menor da molécula, o que pode, por sua vez, levar ao seu funcionamento incorreto dentro da célula.

Considera-se que, em situação de baixas doses de radiação, as lesões pontuais constituem o dano celular que resulta em efeitos tardio da radiação observados no corpo inteiro.

EFEITOS DA RADIAÇÃO NO

DNA

DNA: contém a informação genética de cada indivíduo

Informação genética de cada célula

Célula: contém cromossomos na forma de complexos moleculares constituídos de DNA e outras moléculas.

Cromossomos: controlam o crescimento e o desenvolvimento da célula – determina as características do indivíduo

Durante a fase S, o DNA separa como um zíper e são formadas duas moléculas filhas de DNA. Cada uma delas é uma réplica perfeita da

Cromossomos humanos normais e danificados pela radiação. A: normal,

B: supressão terminal, C: formação de dois centros (dicêntrica), D:

Tipos de danos que podem ocorrer no DNA. A: Cisão de uma das hélices da cadeia principal. B: Cisão nas duas hélices da cadeia

Uma mutação pontual na perda ou mudança de uma base levando a criação de um gene anormal. Esta mutação genética é transmitida para

DNA danificado Morrer ao tentar se dividir Reparar o dano Reparo Correto Reparo

Incorreto Genéticas Mutações

Células Germinativas

Células Não-Germinativas

Observações

• A molécula de DNA pode ser afetada sem a produção de uma aberração cromossômica visível;

• Pode ser reversível

• Pode levar a morte celular

• O tecido pode ser destruído.

• Dano no DNA – atividade metabólica anormal • Proliferação rápida e incontrolada de células

Radiólise da água

A radiólise da água resulta na formação de íons e radicais livres. (Bushong, 2010)

Ionização:



Ionização Adicional:

H2O + e

-

_{ HOH}

-

Dissociação:

HOH

+

_{ H}

+

_{+ OH}

*

HOH

-

_{ OH}

+

_{+ H}

*

Os radicais livre contem energia em excesso que pode ser transferida para outras moléculas a uma certa distância do evento inicial da ionização, podendo levar a ruptura das ligações químicas e,

consequentemente, à produção de pontos de lesão.



Peróxido de Hidrogênio:

OH

*

_{+ OH}

*

_{ H}

2

O

2



Formação da Hidroperoxila:

H

*

_{+ O}

2

 HO

* 2



Formação de Peróxido de

Hidrogênio:

HO

*

2

+ HO

* 2

 H

2

O

2

+ O

2



Formação de Radicais Orgânicos:

RH +   RH

*

_{ H}

*

_{+ R}

*

R

*

_{+ O}

2

 RO

* 2

Efeitos Diretos e Indiretos

Radiação Efeito Direto Evento inicial na célula alvo Efeito Indireto Radicais livres – transferem a energia para a célula alvo

Efeitos Imediatos da Radiação

Principais efeitos imediatos da exposição à

radiação em humanos e a dose limiar aproximada

Efeito Local anatômico Dose limiar

Morte Corpo inteiro 2 Gy

Depressão

hematológica Corpo inteiro 250 mGy

Eritema da pele Campo pequeno 2 Gy

Epilação Campo pequeno 3 Gy

Aberração

cromossômica Corpo inteiro 50 mGy

Disfunção das

gônadas Tecido local 100 mGy

Letalidade devida a radiação

aguda

Síndrome da radiação aguda: consequência de eventos que seguem a exposição à radiação em níveis altos, levando a morte no decorrer de dias.

1. Morte hematológica

2. Morte gastrointestinal (GI)

3. Morte do sistema nervoso central (SNC)

• Período prodromico

PERÍODO PRODROMICO

Letalidade devida a radiação aguda

PERÍODO LATENTE

Letalidade devida a radiação aguda

Tempo após a exposição durante o qual não existe nenhum sinal de mal estar provocado pela radiação.

MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA

Letalidade devida a radiação aguda

Sumário da letalidade da radiação aguda

Período Dose aproximada (rad) Tempo máximo de sobrevivência (dias) Sinais e sintomas clínicos

Prodromico >100 ____ Náusea, vômito, diarreia

Latente 100 a 10000 ____ Nenhum

Hematológico 200 a 1000 10 a 60 Náusea, vômito,

diarreia, leucopenia, hemorragia, febre,

infecção

Gastrointestinal 1000 a 5000 4 a 10 Os mesmos da síndrome

hematológica mais desequilíbrio eletrolítico,

letargia, fadiga, choque Sistema Nervoso

Central >5000 0 a 3 Os mesmos da síndrome gastrointestinal mais

ataxia, edema, vasculite do sistema, meningite.

LD_50/60 para várias espécimes após a exposição a irradiação de corpo inteiro

Espécime LD_50/60 (Gy) Porco 2,5 Cão 2,75 Homem 3,5 Porquinho-da-índia 4,25 Macaco 4,75 Gambá 5,1 Camundongo 6,2 Peixe dourado 7,0 Hamster 7,0 Rato 7,1 Coelho 7,25 Gerbil (roedor) 10,5 Tartaruga 15,0 Tatu 20,0 Salamandra 30,0 Barata 100 LD_50/60 Dose da radiação aplicada ao corpo inteiro que causa a morte de 50% dos irradiados no intervalo de 60 dias. (Bushong, 2010)

Dano local no tecido

Atrofia é a diminuição do tamanho de um órgão ou tecido

EFEITOS NA PELE

Vista do corte das estruturas anatômicas da pele. A camada de células basais é a mais radiossensível. (Bushong, 2010)

EFEITO NAS GÔNADAS

Resposta dos ovários e dos testículos à radiação

Dose aproximada Resposta

10 rad/0,1 mGy Resposta detectável mínima

200 rad/2 Gy Infertilidade temporária

500 rad/5 Gy Esterilidade

EFEITOS HEMATOLÓGICOS

Os quatro tipos principais de células sanguíneas: linfócitos, granulócitos, eritrócitos e trombócitos . (Bushong, 2010)

EFEITOS CITOGENÉTICOS

Dano causado no cromossomo em uma célula humana cancerígena. (Bushong, 2010)

Efeitos Tardios da Radiação

Efeitos locais em tecidos

• Pele: radiodermite (aparência calejada, descolorada e ressecada na pele e mãos. Pele sensível, esticada, descamada)

• Cromossomos • Cataratas

Diminuição do tempo de vida

Em animais cronicamente irradiados, a relação entre a diminuição do tempo de vida e a dose se apresenta como sendo do tipo linear sem limiar. (Bushong, 2010)

Radiação e gravidez

Após a aplicação de 200 rad in útero, em vários instantes, inúmeros efeitos podem ser observados.

 O primeiro trimestre da gravidez é o período mais radiossensível. (Bushong, 2010)

Conclusões

As mutações radioinduzidas são geralmente prejudiciais.

Qualquer dose de radiação, ainda que pequena aplicada sobre uma célula germinativa resulta em algum risco genético.

A frequência das radiações radioinduzidas é diretamente proporcional a dose, de forma que a extrapolação linear de dados obtidos em altas doses fornece uma estimativa válida de efeitos produzidos por doses baixas.

EXERCÍCIOS DE FIXAÇÃO

01) Enuncie a Lei de Bergonie e Trimbodeau.

02) Quais são os fatores físicos que afetam a radiossensibilidade de um tecido?

03) Quais são os fatores biológicos que afetam a radiossensibilidade de um tecido?

04) Defina:

a) Efeito determinístico b) Efeito Estocástico

05) Faça um comentário sobre o efeito da radiação no DNA 06) Comente sobre a radiólise da água

EXERCÍCIOS DE FIXAÇÃO

Exercício 1

Os efeitos biológicos das radiações ionizantes podem ser divididos em efeitos agudos, ou de curto prazo, e efeitos tardios, ou de longo prazo. Os efeitos tardios, por sua vez, podem ser classificados como efeitos genéticos ou somáticos.

Analise as afirmativas abaixo quanto à sua veraciade.

I. Os efeitos genéticos ocorrem nos descendentes do indivíduo irradiado.

II. Os efeitos somáticos afetam tanto o indivíduo exposto quanto seus descendentes.

III. São efeitos somáticos importantes que ocorrem em seres humanos: o aumento da incidência de câncer, anormalidades no desenvolvimento do embrião e indução de catarata.

IV. Para a redução da probabilidade de ocorrência de efeitos agudos, o sistema de limitação de doses individuais estabelecido no Brasil define valores de dose efetiva anual de 20 mSv em qualquer período de 5 anos consecutivos, não podendo exceder 50 mSv em nenhum ano.

Os efeitos somáticos afetam diretamente o indivíduo exposto à radiação e não são transmitidos a futuras gerações.

Exercício 2

Seguindo as regras do princípio Alara, é correto afirmar:

A) devemos utilizar sempre a dose máxima possível para obter uma boa qualidade radiográfica.

B) devemos minimizar o tempo de exposição, ficar o mais próximo possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera.

C) devemos aumentar o tempo, ficar o mais longe possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera.

D) devemos minimizar o tempo, ficar o mais longe possível do paciente durante a exposição e utilizar proteção plumbífera.

E) devemos minimizar o tempo e ficar o mais longe possível do paciente, dispensando a proteção plumbífera.

Exercício 3

Quando há a possibilidade do surgimento de um câncer radioinduzido, estamos dizendo de qual processo dos efeitos biológicos:

a) Estocásticos; b) Determinísticos; c) Hereditários; d) Arbitrários.

Exercício 4

A ação da radiação sobre as células pode ser classificada em direta...

a) quando os radicais livres atuam diretamente sobre as células

b) quando o dano se produz pela absorção direta da energia e pela subsequente ionização de uma macromolécula biológica da célula

c) quando o dano na molécula de DNA é irreversível d) quando provoca mutações genéticas

Exercício 5

Assinale a alternativa INCORRETA:

a) os radicais livres são átomos ou moléculas neutras com um elétron desemparelhado

b) o H₂O₂ é um radical livre capaz de lesar o DNA

c) as lesões provocadas pela radiação ionizante são consequências de danos moleculares