Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos

(1)

Farmacologia

dos

Agonistas

Colin

_Colin

é

_é

rgicos

_rgicos

Profa. Elisabeth Mar

ó

stica

Universidade Federal Fluminense

Departamento de Fisiologia e Farmacologia

Disciplina de Farmacologia

(2)

I.Introdução

SNA: transmissores e

efetores

Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco SI STEM A NERV O S O CENTRAL

(3)

1. S

S

í

ntese

e Libera

ç

_ç

ão

_ão

da

Acetilcolina

COLINA ACETIL COENZIMA A COLINORRECEPTOR

ACh

ACh, ATP vesiculina NEURÔNIO COLINÉRGICO Colina Acetil Transferase COLINA COLINA α₂ M₂ ACh Colina + Acetato AChE AChE 4 4--aminopiridinaaminopiridina Toxina

Toxina botulbotulíínicanica α α- -latrotoxinalatrotoxina Hemicolínio Vesamicol Vesamicol Anticolinester

Anticolinesteráásicossicos

II.Transmissão

Colin

é

rgica

(4)

2. S

í

tios de A

ç

ão da

Acetilcolina

Muscar

í

nicos

¾

membranas celulares dos tecidos inervados por

fibras pós-ganglionares

parassimpáticas

¾

membranas celulares dos tecidos inervados por

fibras pós-ganglionares

simpáticas colinérgicas

(gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética)

¾

membrana pré-sináptica de terminações

nervosas simpáticas e parassimpáticas

Nicot

í

nicos

¾

_¾

gânglios autonômicos

_{placa motora}

(5)

3. Receptores de

Acetilcolina

Muscarínicos

acoplados à

proteína G

(M

₁

a M

₅

)

Nicotínicos

canais iônicos

(Nm

e Nn)

Ag Ag

(6)

III. Agonistas Colinérgicos

(Muscarínicos)

Amanita

(7)

1. Agonistas

Colinérgicos

É Ésteres de colina steres de colina Alcal Alcal ó óides naturais ides naturais e sint e sint é ético s tico s (sint (sintéético)tico)

(8)

Agonistas

Colinérgicos

+ +

(9)

M

₁

, M

₃

, M

₅

2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos

G_q Gi IP3 Ca++ _↑↑ _Ca₊₊ PLC (+) DAG PKC proteínas proteínas-PO₄ PKC proteínas-PO₄ PKA PKA proteínas (-) AC ATP AMPc

M

₂

, M

₄

Podem ativar outros sistemas enzim

(10)

Citoplasma

mAChR

Núcleo α β γ Prolifera

Proliferaççãoão e diferencia

e diferenciaççãoão celular celular MLK? SEK JNK Raf MEK MAPK P P MEKK Fatores de transcrição PI3kγ sos Grb2 S h c Src Rac-1 Ras PKC

Outras vias de transdução

podem ativar outros efetores atrav

(11)

3.Efeitos Farmacol

ó

gicos dos Agonistas Colin

é

rgicos

/ M₁ / (M₂)

(12)

3.1. Sistema Cardiovascular

¾

¾ Efeito inotrópico negativo (↓ força de contração cardíaca- M₂)

¾ Efeito cronotrópico negativo (↓ frequência cardíaca- M₂)

¾ Efeito dromotrópico negativo (↓ taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M₂

¾ Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M₃/ NO)

3.2. Sistema Gastrointestinal

¾ Contração do músculo liso do TGI → (M₃: PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca++ _L

M₂: PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)

¾ Estimulação da secreção ácida (M₁)

Efeitos Farmacol

(13)

3.3. Sistema

Genitourin

á

rio

¾ Contração do músculo destrusor da bexiga urinária ¾ Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters

¾ Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula

seminal e próstata

¾

¾ TR feminino → contração do miométrio

¾ Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli

e secreção da próstata e epidídimo.

Efeitos Farmacol

(14)

3.4. Sistema Nervoso Central

¾ Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental,

sensorial e motora.

¾ Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como

Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras

(agonistas M₁ em estudo – cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina)

3.5. Outros efeitos

¾

¾ Pulmão → broncoconstrição e ↑ da secreção traqueobrônquicaPulmão ¾ Glândulas → ↑ da secreção salivar, sudorípara e lacrimalGlândulas

¾

¾ Olho → contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação Olho

visual)

Efeitos Farmacol

(15)

Efeitos de

(16)

4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colin

é

rgicos

9

9 Betanecol

Betanecol

(urecolina) → estimular músculo liso do TGI e

bexiga em certos quadros neurológicos

ou pós-cirúrgicos de atonia.

(v.o. 10-20 mg/3xdia, ou s.c.)

9

9 Pilocarpina

Pilocarpina

→

glaucoma

(sol. oftálmica 0,5-4%)

xerostomia (v.o. 5-10 mg/3xdia)

9

9 Cevimelina

Cevimelina

→

xerostomia (v.o. ap, - ef. colaterais)

9

9 Agonistas

Agonistas

M

₁₁

-

seletivos

(em estudo) →→

dç de Alzheimer

(17)

5. Efeitos Adversos de Agonistas

Colin

é

rgicos

¾

Sudorese

¾

C

ó

licas abdominais

¾

Dificuldade de acomoda

ç

ão visual

¾

Saliva

ç

ão, vômito

¾

(18)

Contra

-

indica

ç

ões:

9

9 Asma

Asma

9

9 Dist

Dist

ú

rbios p

é

pticos

á

cidos

9

9 Hipotensão

Hipotensão

9

9 Insuficiência coronariana

Insuficiência coronariana

9

9 Hipertireoidismo

Hipertireoidismo

(fibrilação)

Intoxica

ç

ão por cogumelos:

•

• Inocybe

Inocybe

,

Clitocybe

→

sintsint..colincolinéérgicosrgicos ((atropinaatropina 11--2 2 mgmg IM/cada 30min)IM/cada 30min)

•

• Muscaria

Muscaria

,

Psilocybe

e

Panaeolus

sp

→→

halucin

ó

genos

(₍diazepamdiazepam))

•

• Amanita

_Amanita

phalloides

→→

90% fatal

(19)

Inocybe

Inocybe amygdalosporaamygdalospora Clitocybe Clitocybe geotropageotropa

Psilocybe

Psilocybe fimetariafimetaria Panaeolus _Panaeolus foeniseciifoenisecii _Amanita_Amanita _phalloides_phalloides Amanita

(20)

(21)

Agonistas

Colin

_Colin

é

_é

rgicos

_rgicos

de A

ç

_ç

ão indireta:

_{ão indireta:}

Anticolinester

(22)

Transmissão

(23)

1. Intera

ç

ão entre

ACh

e

AChE

ACh

AChE

Sítio aniônico Sítio esterásico

Acetato

+

Colina

(24)

2. Acetilcolinesterase

e Inibidores

Carbamil

Carbamil--serinaserina

Hidr

Hidróólise (lenta)lise (lenta)

Enzima

reativada

Anticolinester

Anticolinesteráásicosicoreversíreversívelvel AnticolinesterAnticolinesterásicoásicoirreversíirreversívelvel

S

Síítio tio catal

catalííticotico

S Síítio tio aniônico aniônico Enzima ativada Enzima ativada histidina histidina Pralidoxima Pralidoxima Serina

(25)

3. Anticolinesterásicos

Organofosforados

Organofosforados IrreversIrrevers

í íveis veis Aminas e Aminas e Car bamatos Car bamatos Revers Revers í íveis veis ( (EserinaEserina))

* Sarin, Soman, Tabun→ “gases dos nervos”

(26)

6. Usos Terapêuticos dos

AntiAChEs

¾

Í

lio paral

í

tico (

tico

(

neostigmina

-

0,5

mg

s.c.

)

¾

Atonia de bexiga

((neostigminaneostigmina))

¾

Glaucoma (refrat

Glaucoma

(refrat

á

rio a outros agentes

-

ecotiofato

)

¾

Miastenia

gravis

(

piridostigmina

,

neostigmina

,

ambenônio

)

¾

D

ç

de Alzheimer

(

galantamina

,

donepezila

,

rivastigmina

)

¾

Intoxica

ç

ão por

anticolin

é

rgicos

9

(27)

4. Intoxicação por Anticolinesterásicos

¾

Sintomas

colin

é

rgicos

exacerbados

(

muscar

í

nicos

)

Tratamento:

•

• Cuidados não farmacol

Cuidados não farmacol

ó

gicos

•

• Antagonista

Antagonista

muscar

í

nico

(atropina 2

-

4mg/10min)

•

• Pralidoxima

Pralidoxima

1

1 -

-

2g i.v.lenta

(p/

organofosforados

)

¾

Fraqueza,

fascicula

ç

ões

, paralisia (

nicotnicotíínicos)nicos)

¾

SNC: confusão, depressão respirat

ó

ria, convulsão

¾

(28)

(29)

Farmacologia

dos

Antagonistas

Colin

_Colin

é

_é

rgicos

_rgicos

Profa. Elisabeth Mar

ó

stica

Universidade Federal Fluminense

Departamento de Fisiologia e Farmacologia

Disciplina de Farmacologia

(30)

F

á

rmacos X

Neurotransmissão

Colin

é

rgica

G

mAChR pós-sináptico

M₂

ACh

ACh, ATP, ATP vesiculina vesiculina 4 4--aminopiridinaaminopiridina Agonistas Agonistas muscar muscaríínicosnicos Antagonistas Antagonistas

muscar muscaríínicosnicos

(31)

Subtipos de Receptores Muscarínicos

Metoctramina _ZamifenacinDarifenacin AF-DX116 Tropicamida Toxina MT2 Antagonistas Antagonistas seletivos seletivos

(32)

Antagonistas

Muscar

í

nicos

Atropa

belladonna

Scopolia

carniolica

Alcal

Alcalóóides naturaisides naturais

Semi

Semi--sintsintééticosticos

Atropina

Escopolamina

(hioscina)

Hyoscyamus

niger

Datura

stramonium

Homatropina

Br

_{N-butilescopolamina}

Ipratrópio

_{Tiotrópio, Oxitrópio}

Sint

(33)

Antagonistas

Muscar

í

nicos

PIRENZEPINA

IPRATRÓPIO TIOTRÓPIO TOLTERODINA

HOMATROPINA ESCOPOLAMINA

(34)

Efeitos Farmacol

(35)

Efeitos da Atropina em Rela

(36)

Antagonistas

(37)

Antagonistas

Muscar

í

nicos

Composto

Propriedades farmacol

ó

gica

Uso cl

í

nico

Biperideno

Benzexol

Antagonistas colin

Antagonistas colinéérgicos rgicos no SNC

no SNC Doen↓Doen↓ tremor, salivatremor, salivaçça de Parkinsona de Parkinsonççãoão ( (efef. extrapiramidais). extrapiramidais) Oxibutinina Oxibutinina Tolteridina Tolteridina Relaxa m