FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA

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FÁRMACOS UTILIZADOS NO

TRATAMENTO DA ASMA

Prof. Hélder Mauad

ASMA

Clinicamente caracteriza-se por:

• Episódios recorrentes de tosse

• Dispnéia

• Sensação de constrição no tórax

• Sibilos

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ASMA LEVE

Os sintomas só aparecem em certas ocasiões:

• Após a exposição à alérgenos ou certos poluentes

• Em consequência do exercício físico ou após infecção

viral de vias aéreas superiores

ASMA GRAVE

• Estão associadas a ataques frequentes de dispnéia

com sibilos (sobretudo à noite)

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TERAPIA DA ASMA

ASMA

Agentes de alívio à

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FARMACOLOGIA BÁSICA

ASMA

FÁRMACOS DE ALÍVIO

ou broncodilatadores FÁRMACOS DE CONTROLE ou antiinflamatórios

AGONISTAS DOS

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Considerações Gerais

Medicamentos podem ser administrados aos

asmáticos por três vias:

Oral

Por injeção

Por inalação

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Considerações Gerais

Justificativas para o uso:

Beta-agonistas por via inalatória tem maior eficácia e

rapidez de ação para alívio dos sintomas

Corticosteróides inalados têm melhor relação

eficácia/efeitos adversos

Principal dificuldade:

Nº crescente de dispositivos e preparações causam

dificuldade para os não-especialistas

Dispositivo Ideal

Pequena deposição na orofaringe

Ser simples

Portátil

Durável

Baixo custo

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Deposição do Aerossol

Impactação:

Partícula em movimento que encontra uma barreira (ex:

orofaringe, bifurcação da via aérea)

Sedimentação:

Deposição da partícula suspensa dentro da via aérea durante a

sustentação da respiração

Carga eletrostática:

Atração do aerossol por superfícies como espaçadores

Tipos de Dispositivos

Nebulizadores

Jato

Ultra-sônicos

Inaladores pressurizados com doses medidas

(Nebulímetros pressurizados, sprays ou bombinhas) – com ou sem

espaçador acoplado

Inaladores de pó seco

(aerolizer, turbohaler, acuhaler ou

diskus, e pulvival)

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Nebulímetros Pressurizados (NEPs)

Dispositivos mais usados Droga fica armazenada em seu

reservatório sob alta pressão Com técnica adequada:

10% da droga se deposita nos pulmões

80% na orofaringe – absorvida pelo trato GI

Aumento dos efeitos adversos dos corticosteróides, tanto locais quanto sistêmicos

Técnica que exige coordenação para o correto uso

Nebulímetros Pressurizados (NEPs)

Técnica correta:

1. Agitar vigorosamente 2. Retirar a tampa

3. Situar a dois dedos da boca em posição vertical com bocal para baixo 4. Expirar até o final

5. Iniciar a respiração lenta e acionar

6. Manter inspiração até capacidade pulmonar total 7. Sustentar a respiração por 10 segundos

8. Soltar o ar

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Nebulímetros Pressurizados (NEPs)

Espaçadores

Funções:

Eliminar a necessidade de coordenar o disparo com a

inalação do aerossol

Remoção seletiva de partículas não-respiráveis

Reduzem a velocidade dos sprays e a impactação na

orofaringe

Diminui o impacto do freon frio na orofaringe e o

gosto amargo de algumas preparações

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NEP com espaçador de grande volume

Espaçadores

Produto final:

Aerossol mais

fino,mais lento e

mais “respirável”

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Espaçadores

Deposição da droga

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Espaçadores

Indicações

Facilitar a técnica de uso

Crianças e idosos

Reduzir a tosse em pacientes com vias aéreas hipersensíveis

Possibilitar uso de nebulímetros nas crises de asma em

substituição aos nebulizadores de jato

Reduzir a deposição orofaríngea dos corticóides

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Inaladores de pó seco

Atuam pela respiração, sem a necessidade de

sincronismo inalação-disparo

Dependente da criação de fluxo turbulento (30 –

120L/min)

Problemas:

Umidade – com aglomeração do pó

Eficácia reduzida se o paciente expira no dispositivo

antes de inspirar

Alguns necessitam de altos fluxos inspiratórios

Aditivos podem gerar tosse e irritação

Paciente pode não perceber que fez a inalação

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Inaladores de pó seco

Instruções:

1.

Remova a tampa do IPS

2.

Carregar a dose conforme as instruções de cada dispositivo

3.

Inserir a peça bucal na boca e cerrar firmemente os lábios em

torno

4.

Inalar rapidamente

5.

Sustentar a respiração por 10s

OBS: Se houver corticóide na composição, lavar a boca após o uso

Inaladores de pó seco

Tipos:

1. Turbuhaler

2. Diskhaler

3. Aerolizer

4. Acuhaler (diskus)

5. Pulvinal

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FARMACOLOGIA BÁSICA

ASMA

FÁRMACOS DE ALÍVIO

ou broncodilatadores FÁRMACOS DE CONTROLE ou antiinflamatórios

AGONISTAS DOS

RECEPTORES ADRENÉRGICOS CORTICOSTERÓIDES INALADOS

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farmacologia básica

1 - AGENTES SIMPATICOMIMÉTICOS

AÇÕES FARMACOLÓGICAS:

• Relaxam o músculo liso das vias aéreas

• Inibem a liberação de algumas substâncias broncoconstritoras dos mastócitos • Podem inibir o extravasamento microvascular e aumentar o transporte mucociliar (↑ atividade ciliar ou afetando a composição das secreções mucosas)

Não há inervação simpática significativa para o músculo liso das vias aéreas, mas existem receptores adrenérgicos

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OUTROS: • Adrenalina • Efedrina farmacologia básica FÁRMACOS UTILIZADOS: FÁRMACOS UTILIZADOS: • •ADRENALINAADRENALINA: : •

• broncodilatador eficaz e de ação rápida por via SC ou inalada (microaerossol em aplicador pressurizado)

• Obtêm-se broncodilatação máxima 15 min. após a inalação (duração de 60-90 minutos)

• Desvantagens: atua em adrenoceptores β1e β2→taquicardia, arritmias e

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•EFEDRINAEFEDRINA::

• Introduzida na medicina ocidental em 1924 • Tem maior duração de ação que a adrenalina • Pode ser administrada por VO

• Efeitos centrais mais pronunciados e potência muito menor •Atualmente é raramente utilizado no tto. da asma

•ISOPROTERENOLISOPROTERENOL:

• Potente broncodilatador

• Inalado na forma de microaerossol pressurizado

• Produz broncodilatação máxima em 5 min. (duração da ação: 60-90 min.) • Reino Unido: observou-se ↑ taxa de mortalidade da asma. Em 1960 foi atribuída arritmias cardíacas pelo uso de altas doses. Ainda há controvérsia.

•AGONISTAS AGONISTAS ββ22--SELETIVOSSELETIVOS:

• Atualmente são amplamente utilizados no tto. da asma • São eficazes após inalação (< toxicidade sistêmica) ou VO • Apresentam longa duração e boa seletividade β2

•FFÁÁRMACOS: RMACOS ALBUTEROL1,2,3_{, LEVALBUTEROL}2_{, BITOLTEROL}2_, TERBUTALINA1,2,4_{, METAPROTERENOL}1,2_{e PIRBUTEROL}1

• Broncodilatação máxima é obtida em 30 min. (duração da ação: 3-4 h.) •EFEITOS ADVERSOSEFEITOS ADVERSOS: tremor da musculatura esquelética, nervosismo e :

fraqueza.

•NOVA GERANOVA GERAÇÇÃO DE FÃO DE FÁÁRMACOS de ARMACOS de AÇÇÃO PROLONGADAÃO PROLONGADA: SALMETEROL e FORMOTEROL.

• São seletivos para adrenoceptores β2

• Duração de ação: 12 h ou mais. (↑ lipossolubilidade, fixação à moleculas de ancoragem na vizinhança dos adrenoreceptores =

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CARDÍACASE HIPOXEMIAdestes fármacos no tto. da asma.

•Alguns estudos mostram pequena alteração na respostas broncodilatadora à estimulação dos adrenoceptores β em ttos. prolongados.

• Outros estudos mostraram perda na capacidade do tto. para inibir a resposta à certos estímulos (exercício físico, metacolina, estimulação antigênica).

• Há preocupação quanto à toxicidade miocárdica dos propelentes à base de FREON contido em todos os aplicadores dosimetrados disponíveis.

• Os inaladores desprovidos de FLUOROCARBONETOS irão substituir as preparações existentes. (Podem sensibilizar o coração aos efeitos tóxicos das catecolaminas somente em ↑↑↑ doses).

• Outros experimentos mostraram que a PaO2pode diminuir após a administração

de agonistas β somente se a relação ventilação/perfusão do pulmão se agravar. • Este efeito é habitualmente discreto e pode ocorrer com qualquer fármaco broncodilatador. Deve ser observada a PaO2 inicial do paciente.

• Os temores que o uso crônico de inaladores β-agonistas pudesse ↑ a morbidade e mortalidade não foi confirmado.

• Em geral são SEGUROS E EFICAZES quando administrados em doses que evitam a ocorrência de efeitos adversos sistêmicos.

2 - METILXANTINAS

FÁRMACOS: FÁRMACOS: Teofilina Teobromina Cafeína

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• Fármacos importantes: TEOFILINA(Aminofilina), TEOBROMINAe CAFEÍNA. • Principal fonte: bebidas (chás, chocolate, café, respectivamente).

• TEOFILINA: deixou de ser usada após a melhoria da eficácia dos agonistas β e dos agentes antiinflamatórios inalados.

• $$$: baixo custo. Vantagem econômica.

• Produtos metabólicos: xantinas parcialmente desmetiladas excretadas na urina.

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• Produz broncodilatação direta

• Apresenta ações antiinflamatórias nas vias aéreas [através da inibição dos receptores de ADENOSINA

•Estes receptores modulam a atividade da adenilil ciclase • Promovem broncoconstrição

• Induzem a liberação de histamina pelos mastócitos das vias aéreas) • In vitro: metilxantinas inibem a diversos membros da famílias das FOSFODIESTERASES.

• ↑ cAMP

• PDE4 = Isoforma mais diretamente envolvida nas vias aéreas

• Foram desenvolvidos inibidores seletivos da PDE4 = são mais eficazes no tto. das DPOCs

EMPROFILINA não bloqueia receptores da adenosina e é mais potente que a teofilina para inibir a broncoconstrição

FARMACODINÂMICA DAS METILXANTINAS

FARMACODINÂMICA DAS METILXANTINAS: •SNCSNC:

• Doses baixas e moderadas: (CAFEÍNA) causa leve estímulo cortical com aumento do estado de vigília e eliminação da fadiga.

• 1 xc de café = 100 mg

• Indivíduos extremamente sensíveis causa nervosismo e insônia • Pacientes asmático causa leve broncodilatação

• Doses muito altas: estimulação medular e convulsões, podendo levar à morte.

• Tto. Da asma com altas doses de teofilina = EFEITOS COLATERAIS = nervosismo e tremor.

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• Metilxantinas exercem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos diretos sobre o coração:

Relaxam o músculo liso vascular (exceto cerebrais, onde provocam contração).

Consumo habitual promove leve ↑ RPT e da PA (devido a liberação de catecolaminas)

Grandes doses

Ocorre comprometimento do sequestro de Ca+2_pelo retículo sarcoplasmático

Na maioria das pessoas, a administração parenteral provoca taquicardia sinusal e ↑ DC

Concentrações muito elevadas (>100 µmol/L)

Aumento do influxo de Ca+2_{decido ao aumento de cAMP} decorrente da inibição da fosfodiesterase

Concentrações mais elevadas (> 10 µmol/L)

Liberação aumentada de catecolaminas produzidas pela inibição dos receptores pré-sinápticos de adenosina Baixas concentrações

farmacologia básica •

•EFEITOS SOBRE O TGIEFEITOS SOBRE O TGI:

• Estimulam a secreção de ácido e das enzimas digestivas (inclusive o café descafeinado)

•EFEITO SOBRE OS RINSEFEITO SOBRE OS RINS:

• Metilxantinas são diuréticos fracos

• Podem causar ↑ FG e ↓ reabsorção de sódio •EFEITOS SOBRE O MEFEITOS SOBRE O MÚÚSCULO LISO:SCULO LISO

• Relaxamento do m. liso (broncodilatação) = principal indicação terapêutica na asma

• Não se observa TOLERÂNCIA, mas os efeitos sobre o SNC pode limitar a dose

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• Intensificam as contrações do músculo esquelético isolado in vitro • Exerce potentes efeitos na melhora da contratilidade

• Age também na reversão da fadiga do diafragma em pacientes com DPOCs crônica

• Além de um efeito sobre o Centro Respiratório, este mecanismo pode ser o responsável pela melhora da resposta ventilatória à hipóxia e na diminuição da dispnéia

USO CLÍNICO DAS METILXANTINAS

•TEOFILINAé broncodilatador mais eficaz.

• Alivia a obstrução do fluxo de ar na asma aguda

• Diminui a gravidade dos sintomas e o tempo perdido tanto no trabalho como na escola em pacientes com asma crônica

• Só deve ser utilizada se houver métodos disponíveis para determinar os níveis sangüíneos do fármaco

• Possui uma estreita janela terapêutica • Efeitos tóxicos

• Sofre depuração hepática

• No controle à longo prazo da asma, pode ser precrita como único medicamento de manutenção ou adicionada à corticosteróides inalados

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3 – AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS

Folhas de Datura stramonium tem sido utilizadas no tto. da asma há centenas de anos. O interesse por estes fármacos aumentou com a demonstração da

importância do nervo vago nas respostas

broncoespásticas

MECANISMO DE AÇÃO

MECANISMO DE AÇÃO:

• Os antagonistas muscarínicos inibem competitivamente a ação da Ach nos receptores muscarínicos

• Nas vias aéreas, a Ach é liberada pelos nervos vagos

• Bloqueiam a contração do músculo liso e as secreções de muco decorrentes do estímulo vagal

• A participação das vias parassimpáticas nas respostas broncoespásticas parece variar entre indivíduos (pode indicar a participação de outros mecanismos)

USO CLÍNICO DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

USO CLÍNICO DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS: • São broncodilatadores eficazes

• A adm. de Atropina (IV) causa broncodilatação em baixas doses (< que a necessária para promover taquicardia)

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4 – CORTICOSTERÓIDES

Budesonida

MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES

MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOSTERÓIDES: • São utilizados no tto. da asma desde 1950

• O sucesso no tto. da asma acredita-se ser devido a sua ampla eficácia ANTIINFLAMATÓRIA:

• Parte de sua ação deve-se a inibição da produção de citocinas inflamatórias

• NÃO relaxam diretamente o músculo liso das vias aéreas, porém quando usado regularmente:

• Reduzem a reatividade brônquica • Frequência de exacerbações da asma

⇒ Ações: - Potenciam os efeitos dos agonistas dos receptores β - (AÇÃO MAIS IMPORTANTE): inibição da inflamação linfocítica e eosinofílica da mucosa das vias aéreas asmáticas.

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controle da asma:

• Gravidade dos sintomas

• Teste de calibre das vias aéreas e reatividade brônquica • frequência das exacerbações e qualidade de vida

• Corticóides orais e parenterais são reservados para pacientes que necessitam de tto. urgente

• A terapia regular com “fármacos de controle” é mantida com fármacos na forma de aerossol.

• Diminuem os efeitos adversos sistêmicos

• Pode ocorrer o desenvolvimento de candidíase orofaríngea = O PACIENTE DEVE GARGAREJAR ÁGUA E CUSPIR APÓS CADA INALAÇÃO • Os corticóides inalados não são curativos. As manifestações da asma reaparecem dentro de poucas semanas após a interrupção da terapia.

EFEITOS COLATERAIS DOS CORTICOSTER

EFEITOS COLATERAIS DOS CORTICOSTERÓÓIDES:IDES:

• Os efeitos dependerão de fatores como: dose diária, frequência e forma de administração da droga

• INALATÓRIOS: disfonia e candidíase orofaríngea

• EM ADULTOS: hipertensão intra-ocular, glaucoma de ângulo aberto, cataratas, osteoporose;

• EM CRIANÇAS: doses superiores a 400 µg de beclometasona ou equivalente podem suprimir adrenal e causar atraso do crescimento;

• USUÁRIOS CRÔNICOS: retenção hídrica, osteoporose, hiperglicemia, obesidade, imunossupressão, hipertensão arterial, diabetes e psicose.

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5 – CROMOMILA E NEDOCROMIL

Quando administrados na forma de aerossóis INIBEM efetivamente a asma induzida por ANTÍGENOS e por EXERCÍCIO FÍSICO.

Uso CRÔNICO diminui levemente o nível global de reatividade brônquica NÃO exercem efeito sobre o tônus do músculo liso das vias aéreas

Útil se administrados profilaticamente

MECANISMO DE AÇÃO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL

MECANISMO DE AÇÃO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL:

• Promovem uma alteração na função dos canais de cloreto tardios na membrana celular, inibindo a ação celular.

• Inibição da resposta precoce ao estímulo antigênico dos mastócitos • Nos eosinófilos promove a inibição da resposta inflamatória à inalação de alérgenos

USO CLÍNICO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL

USO CLÍNICO DA CROMOLINA E DO NEDOCROMIL:

• À curto prazo, o pré-tratamento bloqueia a broncoconstrição causada pela INALAÇÃO DE ALÉRGENOS, EXERCÍCIO FÍSICO, USO DA ASPIRINA e POR UMA VARIEDADE DE CAUSAS DE ASMA OCUPACIONAL

• CROMALINA: Pode ser útil para administração pouco antes do EXERC. FÍSICO ou de exposição inevitável a determinados ALÉRGENOS

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insignificantes: IRRITAÇÃO DE GARGANTA, TOSE, BOCA SECA, SENSAÇÃO DE CONSTRIÇÃO DO TÓRAX e SIBILOS

6 – INIBIDORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS

Participam de muitas doenças

inflamatórias

São sintetizados por uma variedade de células inflamatórias nas vias aéreas: EOSINÓFILOS, MASTÓCITOS,

MACRÓFAGOS e BASÓFILOS. Leucotrieno B4é um potente quimioatraente dos neutrófilos

LTC4e LTD4exercem vários efeitos na asma: BRONCOCONSTRIÇÃO, AUMENTO DA REATIVIDADE BRÔNQUICA, EDEMA DA

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INIBIDOR DA 5-LIPOXIGENASE ANTAGONISTAS DO RECEPTOR LTD4

(mais prescritos)

EFICAZES NAS RESPOSTAS DAS VIAS AÉREAS AO EXERCÍCIO FÍSICO E À ESTIMULAÇÃO ANTIGÊNICA

FÁRMACOS INIBIDORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS

• Todos se mostraram eficazes nos estudos ambulatoriais, se administrados de modo regular

• Seus efeitos sobre os SINTOMAS DA ASMA, O CALIBRE DAS VIAS AÉREAS, A REATIVIDADE BRÔNQUICA e a INFLAMAÇÃO DAS VIAS AÉREAS são menos acentuados que os dos corticóides inalados

• São igualmente eficazes na redução da FREQUÊNCIA DE EXACERBAÇÕES • GRANDE VANTAGEM para crianças: podem ser adm. por VO

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7 – OUTROS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA ASMA

ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-IgE OMALIZUMAB (Mab anti-IgE)

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO NIFEDIPINA E VERAPAMIL

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