La maladie d’Alzheimer

Avec environ un million de personnes atteintes en France en 2008, et 200 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, la maladie d’Alzheimer décrite pour la première fois par le neurologue Alois Alzheimer en 1901 est un problème de santé majeur, de par son caractère particulièrement persistant et handicapant.

C’est une affection neurodégénérative occasionnée par des lésions du tissu cérébral indépendantes du vieillissement normal du cerveau. Ces lésions entraînent un déclin des fonctions cognitives dont la mémoire, le mouvement ou encore la décision, en un processus continu et irréversible qui conduit entre autres à la démence sénile. Une analyse comparative du cerveau d’une personne saine et celui d’une personne de même âge atteinte de la maladie d’Alzheimer montre d’ailleurs une atrophie saisissante due à la disparition de cellules qui se produit pendant l’évolution de la maladie (Schéma 1.8).

Schéma 1.8 : Représentations comparées des changements du cerveau lors du développement de la maladie d’Alzheimer.

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Il existe une classification de la maladie en fonction de l’état d’avancement de la dégénérescence neuronale, allant d’un stade léger où malgré son développement la maladie passe inaperçue, à un stade sévère où les personnes atteintes perdent toute autonomie. On estime que le développement de la maladie précède l’apparition des premiers symptômes cliniques (troubles de la mémoire et du comportement) de plusieurs décennies,^[37-38] mais seulement quelques années s’écoulent en général entre le début de ces symptômes et le décès des patients.

Le caractère irréversible de la dégénérescence exclut la mise en œuvre d’un traitement étiologique. Qu’à cela ne tienne, la précocité du diagnostic est cruciale pour cette pathologie puisque grâce à une prise en charge adaptée, il est possible de retarder le processus de dégénérescence des neurones et ainsi de rallonger l’espérance de vie des personnes atteintes.

Le traitement symptomatique le plus répandu consiste à administrer des agents cholinergiques dont l’action sur l’acétylcholine (neurotransmetteur) permet de réparer les déficits cognitifs.^[39]

Le pronostic univoque de la maladie d’Alzheimer est en général post-mortem et résulte d’une analyse détaillée du cerveau au microscope.^[40] Il est cependant possible d’avancer ante-mortem des diagnostics dont la fiabilité va dépendre des approches sur lesquelles ils reposent.

L’approche la plus historique a longtemps reposé essentiellement sur des outils d’évaluation des fonctions cognitives peu spécifiques, regroupés en une approche pluridisciplinaire qui associe des démarches neurologiques, psychiatriques, gériatriques et orthophoniques. Cette méthodologie présente de nombreux inconvénients dont une longue période d’observation du patient ou une spécificité insuffisante. En effet, si elle permet de distinguer la maladie d’Alzheimer des autres causes de démence telles qu’un dysfonctionnement de la glande thyroïde ou une dépression, elle ne permet pas d’écarter l’éventualité d’autres maladies neurodégénératives (maladie de Binswanger, maladie de Parkinson).

Une alternative à cette stratégie est la réalisation d’un examen d’imagerie du cerveau (IRM, TEP) qui permettrait d’évaluer l’état du patient et d’écarter ces autres maladies liées au cerveau et dont les symptômes sont similaires à ceux de la maladie d’Alzheimer. Cependant cet examen n’est pas toujours concluant, puisqu’à un stade léger du développement de la maladie, il n’est pas évident de mettre en évidence une diminution du volume du cortex.

L’approche biologique du diagnostic de la maladie d’Alzheimer est l’une des plus prometteuses, puisqu’elle consiste à rechercher non pas les conséquences de la maladie, mais

27 à en identifier directement les causes. Plusieurs protéines nocives mises en évidence chez les victimes de la maladie d’Alzheimer sont suspectées d’en être les biomarqueurs. On compte parmi elles l’apolipoprotéine E, ou encore l’alpha synucléine, qui est également impliquée dans la maladie de Parkinson.

Mais les principales entités biologiques qui sont fortement et concomitamment désignées responsables du processus de détérioration et d’extermination des cellules nerveuses qui se produit chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont les plaques amyloïdes bêta et les protéines Tau^[41] comme le suggère le schéma 1.9 qui donne une allure de l’évolution du taux de ces protéines en fonction du stade de la maladie, en la comparant avec l’intégrité neuronale.

Schéma 1.9 : Allure de la variation des concentrations des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer.^[41]

1.1 Les plaques amyloïdes

L’APP (Amyloïde Precursor Protein) est une protéine transmembranaire dont le clivage par les sécrétases permet d’obtenir d’autres protéines impliquées dans le mécanisme d’activation de la transcription de l’information génétique. En fonction des sécrétases responsables du premier clivage (α, β, ou γ), plusieurs peptides de nature et de fonctions différentes peuvent être obtenus. Tandis que l’alpha-amyloïde est une protéine essentielle

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dans le système cholinergique ou encore pour la plasticité neuronale,^[42] la bêta-amyloïde localisée dans le cerveau a pour effet de bloquer la transmission synaptique.

L’examen au microscope du tissu neuronal des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer montre une accumulation extracellulaire de cette protéine, plus connue sous le nom de plaque amyloïde.

Schéma1.10 : En haut : Représentation schématique du mécanisme d’action des sécrétases sur l’APP.

En bas : représentation schématique de la formation de plaques Aβ.^[42]

Il a été démontré que l’accumulation de ces protéines défectueuses dans le cerveau survient plusieurs décennies avant l’apparition des symptômes cliniques de la maladie.^[43] Ces

29 plaques seraient plus faciles à mettre en évidence dans la mesure où elles sont décelables à l’extérieur des cellules.

1.2 Les protéines Tau

Tandis que la présence des plaques bêta-amyloïdes est une indication extracellulaire de la maladie d’Alzheimer, le lien entre les protéines Tau et la dégénérescence neuronale réside dans la structure interne de la cellule.

Le rôle normal des protéines Tau est de garantir la stabilité de la structure tubulaire^[44-

45] dans les cellules, et elles sont particulièrement abondantes dans les neurones^[46] où elles permettent d’assurer le transport des protéines des axones vers les zones synaptiques. Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, il est courant d’observer une désorganisation du système de transport de l’information et une désintégration de la structure tubulaire. Ce phénomène est imputable à une hyperphosphorylation des protéines Tau qui s’enchevêtrent alors et deviennent incapables d’assurer leur rôle structurant et stabilisant des cellules des neurones.

Schéma 1.11 : En haut, protéine Tau normale observée chez les patients sains. En bas, protéine Tau anormale entraînant la dégénérescence.

Avec la désignation de ces deux marqueurs biologiques probables, beaucoup de travaux ont été menés afin de développer des méthodes d’analyses et d’identification afin de réaliser un diagnostic fiable, précoce et sensible.

Une technique très répandue actuellement consiste à réaliser une ponction lombaire chez les patients afin d’analyser le liquide céphalo-rachidien, en complément des examens

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d’imagerie du cerveau. C’est une substance dans laquelle baigne le cerveau et on y suspecte des variations significatives du niveau des biomarqueurs de la maladie. Cette procédure est cependant complexe et douloureuse.

Une étude récente s’est intéressée à l’étude des concentrations des protéines exprimées dans le sang chez un groupe de personnes, incluant des individus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer (facteurs génétiques, maladies cardiovasculaires). La comparaison des résultats a fait apparaître une différence entre les concentrations de certaines protéines chez les personnes saines et chez les personnes qui ont commencé à présenter les symptômes de la maladie quatre à six années plus tard. Ce résultat a suggéré aux auteurs la présence de biomarqueurs moléculaires spécifiques de la dégénérescence dans le plasma, des années avant qu’il ne soit possible d’avancer un diagnostic clinique.

Dix-huit protéines ont été recensées par le biais de cette étude,^[47] dont cinq semblent particulièrement importantes. Et le but du projet NANOGNOSTICS est de permettre la détection simultanée de ces biomarqueurs à partir d’échantillons sanguins et à travers des analyses fluoroimmunologiques remarquablement sensibles.