• Nenhum resultado encontrado

�������������������������������������������������������������������������������������������������

envahissent l’organisme �������� ����������� ������������� �������aires etc…) et ��� ����������

��������� ������������� ������������ ������������ �� ��� ���������� ��� ��������� ������ �������� ����

réalisée par deux mécanismes appelés l’immunité naturelle et l’immunité a�����������

L’immunité nat�����������������������������������������������������������������������������

���� ����������� ���������� ���� �����������par l’activation du système du complément, des

�����������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������(LGL). L’immunité adaptative, au contraire, ajoute à l’immunité naturelle des propriétés de reconnaissance moléculaire et de mémoire qui amplifient considérablement la capacité de l’organisme à�s’adapter �� ���� ���������������

L’immunité adaptative repose������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������

����������� ��� ��� �������� ������������ ��������� ���� ������� ���� ��� ����������� ��� ����������

������������ ��������� ����������������� ����� ��� ���������� ����� ���� ���� ��������� ��� ��� �������

�����������������

��� ���������������������

��������������������������

����������������������������������������������������������’immunité humorale spécifique. Elles

���������������������������������������������������������������������������������������������

d’un antigène, et une partie effectrice permettant que cette reconnaissance soit suivie d’effets

���������������������������. Ces molécules de l’immunité spécifique sont produites sous forme

���������������������������������������������������������������������������������������������

�������� ���� ������������ �� ����� ����� �� ����� ����������� ���� ��� ����� ���� ��������������

������������d’environ 150KD, en forme de lettre Y. Elles sont exprimées à la surface des

������������ �� ��� ���������� ���� ���� ������������� ���� ��� ����� ���������� ��� ������� ��������

������������������������������������������������������������������������������������������������

lourdes (H pour heavy) et deux chaînes légères (L pour light) kappa (κ) et lambda (λ) ��������

Introduction générale ����������������������������������������������

�����������������������������������les deux types de chaînes légères peuvent s’associer à chacune des cinq classes de chaînes lourdes (µ, δ, γ, ε et α) qui d������������������������������

IgM, IgD, IgG, IgA et IgE. Chaque isotype d’Ig comprend un site de reconnaissance spécifique de l’antigène qui est la combinaison des domaines variables des chaînes lourdes (V�������������

�������������������������������������(C) des chaînes lourdes confèrent à l’Ig sa propriété

����������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������La synthèse d’Ig est assurée par trois complexes génétiques���

les loci Igκ (chromosome 6 chez la souris, 2 chez l’homme) et Igλ (chromosome 16 chez la

������������hez l’homme) qui codent les ����������������������������������������������������

����������������ez l’homme) qui code les ��������������������������������������������������

�������������������������������������

������������������������������������������������

Exemple d’une IgG1 de souris. Les chaînes lourdes sont représentées en rose foncé. Les chaînes légères sont en

���������������������������������������������������������������������������������������������������

��

����L’organisation des loci des gènes des Ig ����������

�������������������������������������������������������������������������������������������

l’homme comme chez la souris, sont situés sur 3 chromosomes différents et caracté�������������

�������������������������������������������������Ig���Ig����������������������������������

codant les chaînes lourdes. Nous détaillerons particulièrement l’organisation des gènes de ces

����������������������

�������������������������������������������

������ Le locus de la chaîne légère κ�����������

Ce locus est localisé sur le chromosome 6. Il comporte 174 segments de variabilité Vκ (dont 49 à 96 sont fonctionnels) et 5 segments Jκ (dont 4 sont fonctionnels). Ces segments codent po���

la rιgion variable�����������ne κ. La région constante de la chaîne κ est codée par un seul segment Cκ�������������

������ Le locus de la chaîne légère λ�����������

Il est situé sur le chromosome 16. Il possède 3 segments Vλ�et 5 segments Jλ (dont 3 sont

����������������������������Cλ (dont 2 à 3 sont fonctionnels). Les segments Jλ et Cλ sont

���������� ��������������: Jλ2�Cλ2�Jλ4�Cλ4 (Jλ4 et Cλ4 étant défectifs) et Jλ3�Cλ3�Jλ1�Cλ1 précédés de Vλ2�Vλ3�Vλ1��������������������������������������������������������������

légèreλ contre 95% exprimant κ. Ce ratio est différent de celui de l’homme (2/3 ������������

�����������Représentation schématique des loci des chaînes légères d’Ig chez la souri��

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������Le locus Igκ est situé sur le chromosome 6. Un seul segment constant Cκ code

�������������������������de la chaîne κ. La�région variable de la chaîne κ est codée par les segments Vκ et Jκ. ��

Le locus Igλ, situé sur le chromosome 16, est organisé en 4 paires de segments Jλ�Cλ et ne contient que 3 segments Vλ.

���������������������������

���������������������������������������������������������������ome 12 et s’étend sur environ 2,2 mégabases. En 5’ �������������������������������������������������������������������������������

��������������������’est l’association d’un V, d’un D et d’un J qui va former la ré��������������

de la chaîne lourde. En 3’ �������������se trouve les gènes constants (Cµ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ2b, Cγ2a, Cε et Cα). Ces derniers��à l’exception de Cδ����������������������������������������������

���� ��� ������ ���� ������ ����� �������� ����������� �� �������� ����������� ���� ������������

�������������������ion d’attachement à la matrice «�������������������������������������������

sites d’hypersensibilité à la DNase (hs) qui corrèlent avec des activateurs transcriptionnels ou

��������������������������������������������������������������

��� �������sites hs situés en 5’ ����������������������������(5’ hs1, 2, 3a, 3b) �������������

�������������

��� ���������������������������������������������������������������génique qui s’étend sur

��������������������������������������������������

��� �����������������������������������������������������

��� L’élément Eµ situé entre J����������������������������������������������

��� La région régulatrice 3’RR situées en aval de Cα ������������������������������������

���������������������������d’hypersensibilité à la DNase (hs5, 6, 7) possé������������������

��������������situés en aval de la 3’RR�������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������

��� ���� ������ ���� ��� ����������� ���� ��� ���������� ����� ��� ���� ��������� ��� ���� ���������� ��� ��������� �� ��� ���

����������codant la partie variable de l’Ig. Il comprend également 8 segments C��������������������������

����������

��� ��������������

L’homme et la souris ont tous les deux environ 70 ml de sang par Kg de poids corporel. Leur

������������������������������������������������������������������������������������������

������ ��� ��������� ��������� ������������ ������� ����� ��� ������ ���� ����� ���� ������������

�������������������������������������������������: plus de neutrophiles chez l’homme (34������

��������������������������������������������������������������������75%) que chez l’homme

����53%), plus de monocytes chez l’homme (5������ ���� ����� ��� ������� �������� ��� �����

���������������������������������������������������������l) que chez l’homme (0,15������������

������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������schématique d’un lymphocyte B.

���Image en 3D d’une cellule B.���Image microscopique d’une �����������

������������������������������������������������������������������������������������

Chapitre1. La lymphopoïèse B �������������������������������������

�����������������������������������������

��� �������������������������������������������������������������������

������������

�Les lymphocytes sont caractérisés, à la différence des autres cellules de l’organisme, par une

��������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������l’antigène�������������

���� �������� �� ���� ����������� ���� ������������ �������� ���� ���� ���������� ��� ���� �������

l’adaptation de la� réponse immunitaire spécifique aux stimulations de l’organisme p���

l’environn������ ������������� L’identification des sous populations à chaque stade de

����������������������������

��� L’expression de diverses molécules de surface.�

��� L’état de réarrangement des gènes des chaînes lourdes et légères d’Ig.�

��� L’expression de récepteur (pré��������������������������������

����La phase précoce de la lymphopoïèse B (phase indépendante de l’antigène)�

���������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������

��qui expriment une chaîne µ cytoplasmique et un substitut d’IgM membranaire avec une

���������������������B et λ5) et les cellules ������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������mais n’exprime pas encore le CD19. ���

�������� ���������� ��� ������������ ��� �������� ������ ��������������� ��� �������� ������

�������������������������������������������������������������������������������������������

fonctionnelle qui s’associe ����� ���� �������������� légère et l’hétéromère Igα/Igβ pour

�����������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������expriment ensuite une chaîne μ

���������������������������������������������������������������������������������������������

s’associer à la chaîne lourde avec pour conséquence l’expression d’un BCR �����������������

��������: c’est le stade ����������. L’expression d’un���������������������������������������

�����������sa spécificité de reconnaissance à l’antigène. �

������������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������

����� ��� �������������� �������������� ��� ���� ��������� ��������� ��������� ��� �������� ���

�������������� ��� ��� ���������������� ���� ������������� �� ���� ��� ��������� ��� ��������� ���������

����������� ��� ����������) et l’expression de molécules d’adhérence indispensables à l’initiation des voies des signalisations ��������������������������

����La phase tardive de la lymphopoïèse B (phase dépendante de l’antigène)������

����������

La phase tardive de la lymphopoïèse B �� ����� ����� ���� �������� ������������ ���� ��������

����������������������������������������������������������������������������������������������La phase tardive �������� �� ��� ���������� ���� ��������� ����������s d’anticorps et des cellules B

����������������� ���. Elle nécessite un signal activateur délivré par l’antigène grâce à l’interaction d’un lymphocyte TCD4������������������������������������������������������

������� ��������� ���� ��������� �� ���������� ���������� ���� ���������� ���������� ���� ��������� ��

������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������

�����������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������es B immatures. Elles ont une forte expression d’IgM membranaire et peu ou pas d’expression d’IgD. Lorsqu’elles survivent à la sélection négative, elles deviennent

�������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������

�����������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������

- ���� ��������� � �� ��� ���� ������������ ���������� � �������������� ����� ��� ��������� ����

�������������������������������������������������������������������������������������

��������� ������������� ��������������� ����� ��� ������ �������� ��� ��� ����� ��� ���� ����������

��������������������������������������������������������������������

-� �����������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������

����������������

��� ����ontre avec l’antigène déclenche une réponse T������������ ��� ������� ���� ��������� ��

���������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������

���������������������������

-� ����������������������������������������������������������������������������������������

����������������������ffectrices de la réponse humorale contre l’antigène). �

-� ����������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������� ����������

�������������dépendante, après la rencontre avec l’antigène et la migration ���������������

��������� ����� ��� ���������� ��������� ��� ������ ��������� ���� ���������� ��������� ��������� ���

formation d’un centre germinatif (CG). Au sein de ces follicules, les lymphocytes B sont

��������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������

����������������������������������

������������������������������������������������������������������������������������������

l’hypermu������� ���������� ��� ��� ��� ������������ ������������ ��� ��� ���������� ��������� ���

négative, et de l’induction de la différenciation des cellules B en plasmocytes ou en cellules

��������������������������������������������������

���������������������������������e d’une prolifération massive des centroblastes qui sont la cible de l’hypermutation somatique.�

�� ���� ����� ������� ��� ��� ����������� ���� ������������ ���� ����� ��� ������ ��� ��� ������������

������������

�������������������lymphocytaire B s’accompagne de modificati�����������������������

changement dans l’expression de molécules membranaires, d’une diminution progressive

���� ��� ��� ��������� ����� ������������� ���� ��� ���������������� ��� ��� ��������������

������������

������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������

����� ��� ������� ������������ ���� ��������� �� ������� �������������� ����� ���� ��������� �� ��� ���� ��������� �������������

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

B se différencient en cellules B mémoires ou en plasmocytes secrétant des anticorps. D’après Kurosaki��������

��� ������������������������������������������������������������������

L’expression de marqueurs intracellulaires et membranaires� �������� ��� ���� ���� ����

caractéristiques du développement B. D’après la classification de Rolink/Melchers �����������

������������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������B perdent l’expression du CD117���������������

�����������������������������������������������������������������������������������������

������������������������������������������l’hétérodimère Igα/Igβ�������������������������

����������������������������������������������������������������������������������������������

�� ��� ������������ ����� ��� ������ ��� ��� ����� ������ ���� ������������ ������� ������ ���

�������������������������������������������������������������������������������������������������

�������������������������������������������������µ et deux chaînes légères κ ou λ associées aux molécules de transduction de signal Igα et Igβ). La cellule, à ce stade, est appelée «���

��������������������������������������������������������������������������������������������

�����������������������������������������������������������������������������������������������

��exprimer l’IgD.� ���� ��������� ��� ����� ��� ���� ��� ���������� ��������������������������

Lorsqu’elles sont soumise�� �� ���� ���������� ���������� ������ ����������� ���� ��������� ��� ���

�������������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������������������������������������������������������������������������

��������������������������. Ce sont des cellules présentatrices d’antigènes per�����������

Elles acquièrent un phénotype différent selon la structure histologique qu’elles colonisent. Elles

������������������������������������������������������������������������������������������������

��������� ��� ����� ��� ���������� ������������������� ������ ���� ���� ��������� ��� ����� ���

�������������������������������������

���������������������������������������������������������������������������������������������������

L’expression de chaque marqueur dans les �����������������������������������������������������������