L ES ACIDES VÉRATRIQUES SUBSTITUÉS EN C2 — PRÉPARATIONS ET APPLICATIONS — L ITTÉRATURE .53

— Littérature

Dans cette partie sont présentées les méthodes de la littérature permettant de préparer des dérivés d’acide vératrique substitués en position C2 par divers groupements, et leurs applications pour la préparation de composés d’intérêts biologiques.

3-1- Acides vératriques substitués en C2 obtenus par des réactions de métallation L’acide vératrique (8) est métallable après protection préalable de la fonction acide (2- amino-2-méthylpropan-1-ol, SOCl2) (Schéma 27).¹⁶⁵ Le dihydrooxazole 104, par réaction de n-BuLi/EX puis déprotection (HCl 3N, EtOH, reflux 36 h), conduit aux produits d’ortho- substitution attendus 106 via 105.¹⁶⁶ Les groupes Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, t-Bu, allyle, 3,3- diméthylallyle de même que l’iode¹⁶⁷ peuvent également être introduits en position C2 du cycle.

163 Voir références citées dans ^7c,h,i

164 Pal, S. K. ; Bhattacharya, S. ; Batabyal, S. K. ; Pradhan, T. K. Ganguly, T. J. Photochem. Photobiol. 2007, 189, 86 et références citées.

165 Meyers, A. I. ; Temple, D. L. ; Haidukewych, D. ; Mihelich, E. D. J. Org. Chem. 1974, 39 (18), 2787.

166 Arens, H. ; Ulbrich, B. ; Fischer, H. ; Dereu, N. ; Biedermann, J. Ger. Offen. DE 3601417 A1, 1987

167

CO₂H

OMe OMe

OMe OMe H₂N OH

O N

n-BuLi/EX

CO₂H

OMe OMe HCl 3N/EtOH E

SOCl₂ Et₂O

OMe OMe

O N

E

reflux, 36 h

8 104 105 106

Schéma 27. Métallation du 3,4-diméthoxyaryl-4,5-dihydrooxazole (104) (A. I. Meyers)

L’acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque (107) a été synthétisé à partir de l’alcool réduit de la vanilline (111) après protection, métallation/bromation [n-BuLi/(CHBr2)2], puis oxydation (111 → 112 → 113, Schéma 28).¹⁶⁸ La bromation directe de l’isovanilline (108) ne conduit au produit 109 qu’avec un faible rendement (18 %). L’acide 2-bromovératrique (107) a aussi été préparé à partir de la 2-bromovanilline.¹⁶⁹

107 CO₂H

Br

OMe OMe

108 R¹ = H, R² = H 109 R¹ = Br, R² = H 110 R¹ = Br, R² = Me

Jones CHO

R¹

OR² OMe

Br₂ (18 %) Me₂SO₄

R²

OMe OMe

OR¹

111 R¹ = H, R² = H 112 R¹ = CH₂OMe, R² = H 113 R¹ = CH₂OMe, R² = Br protection (93 %)

n-BuLi/(CHBr₂)₂ (66 %) Jones (69 %)

Schéma 28. Préparation de l’acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque (107)

La 4,5-diméthoxy-3-phénylisobenzofuran-1(3H)-one (116) peut être obtenue en deux étapes à partir du N,N-diéthyl-3,4-diméthoxybenzamide (114) (Schéma 29).¹⁷⁰ L’amide 114 (préparé par amidation de l’acide correspondant) est silylé en position C2 par des conditions standards (95 %). Le traitement de 115 par le benzaldéhyde en présence de CsF conduit à un carbinolamide qui cyclise difficilement en présence de TsOH (49 %). Ici, l’assistance anchimérique de l’électrophile introduit en position ortho est capable d’accélerer la vitesse d’hydrolyse de l’amide via la formation d’un intermédiaire tétraédrique à cinq chaînons.¹⁷¹

CONEt₂

OMe OMe

CONEt₂

OMe OMe 1) s-BuLi/TMEDA TMS

2) TMSCl (95 %)

1) CsF/PhCHO 2) TsOH (49 %)

114 115 116

OMe OMe O O

Schéma 29. Métallation du N,N-diéthyl-3,4-diméthoxybenzamide (114)

3-2- Autres préparations d’acides vératriques substitués en C2

168 Vieira, P. A. ; Kubo, I. J. Nat. Prod. 1992, 55 (8), 1112.

169 Raiford, L. C. ; Perry, R. P. J. Org. Chem. 1942, 7, 354.

170 Mills, R. J. ; Taylor, N. J. ; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1989, 54, 4372.

171

Les synthèses d’acides 3,4-diméthoxybenzoïques substitués en C2 décrites dans la littérature font intervenir le plus souvent des réactions classiques (substitutions électrophiles aromatiques, réactions de Friedel-Craft, oxydation, etc.).

L’acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (122) peut être préparé à partir du 2,3- diméthoxybenzaldéhyde (117) (Schéma 30).¹⁷² La réduction de ce composé (H2, Pd/C) conduit au 3,4-diméthoxytoluène (118) qui peut être bromé par la dibromodiméthylhydantoïne (DBDMH)^173,174 pour donner le 3,4-diméthoxy-2-méthyl-1- bromobenzène (119) (96 %) précurseur de l’acide attendu 122 via son grignard (86 %).¹⁷⁵ L’acétylation du 3-méthylvératrole (118) (Ac2O, H3PO4 ou AlCl3) permet d’obtenir la 2- méthyl-3,4-diméthoxyacétophénone (120) (70 %) oxydable par NaOCl (ou NaOBr) en 122 (82 %).¹⁷⁶ L’acide 122 peut également être préparé à partir du 118 via 121 par chlorométhylation, formylation de Sommelet, puis oxydation (KMnO4) (66 %).¹⁷⁷

122 CO₂H

Me

OMe OMe

117 R¹ = H, R² = CHO 118 R¹ = H, R² = Me 119 R¹ = Br, R² = Me H₂, Pd/C (10 %)

DBDMH, 96 %, 2 étapes

R¹ R²

OMe OMe

1) Mg, THF, TA 2) CO₂, –60 °C à TA (86 %)

120 COMe

Me

OMe OMe

Ac₂O, H₃PO₄ (70 %)

(82 %)

1) formol, HCl

2) hexaméthylène tétraamine (68 %)

121 CHO

Me

OMe OMe

KMnO₄ (66 %) NaOCl

ou NaOBr

Schéma 30. Synthèse de l’acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (122)

Les méthodes utilisées pour préparer l’acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque (127) sont résumées dans le Schéma 31. Le 3-éthylvératrol (124), obtenu par une réaction de Wolff- Kishner modifiée à partir de la 2,3-diméthoxyacétophenone (123), peut être transformé par

172 Connolly, T. J. ; Matchett, M. ; McGarry, P. ; Sukhtankar, S. ; Zhu, J. Org. Process Res. Dev. 2004, 8(4), 624.

173 Auerbach, J. ; Weissman, S. A. ; Blacklock,. T. J. ; Angelos, M. R. ; Hoogsteen, K. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 931.

174 Chassaing, C. ; Haudrechy, A. ; Langlois, Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4415.

175 Autre méthode voisine : McKillop, A. ; Turrell, A. G. ; Young, D. W. ; Taylor, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6504.

176 (a) Borchardt, R. T. ; Bhatia, P. J. Med. Chem. 1982, 25 (3), 263. (b) Edwards, J. D., Jr. ; McGuire, S. E. ; Hignite, C. J. Org. Chem. 1964, 29, 3028.

177

une réaction de Gattermann, en aldéhyde 125 qui est ensuite oxydé pour donner 127.¹⁷⁸ L’acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque (127) peut également être préparé via le composé chlorométhylé 126 qui est ensuite oxydé.

127 CO₂H

Et

OMe OMe

KMnO₄ 123 R¹ = H, R² = COMe

124 R¹ = H, R² = Et 125 R¹ = CHO, R² = Et Wolff-Kishner

AlCl₃/HCN

KMnO₄

O(CH₂Cl)₂ R¹

R²

OMe OMe

CH₂Cl Et

OMe OMe 126

Schéma 31. Synthèse de l’acide 2-éthyl-3,4-diméthoxybenzoïque (127)

La méconine (ou 6,7-diméthoxyphtalide) (129) peut être synthétisée par chauffage de l’acide 2,3-diméthoxybenzoïque 128 dans les conditions HCHO/HCl (28 %) (Schéma 32).¹⁷⁹ L’acide hémipinique (acide 3,4-diméthoxyphtalique) (130) est obtenu par oxydation de 129 en présence de KMnO4 (89 %) ou par dégradation oxydante (NaOH, KMnO4) de l’isoquinoléine 131.¹⁸⁰

130 CO₂H

CO₂H

OMe OMe CO₂H

OMe OMe 128

HCHO

HCl (28 %) OMe OMe 129

O

O KMnO₄

(89 %)

N MeO

MeO

CH₃

CO₂H

OMe OMe

N MeO

MeO

CH₃

COOH

131

NaOH KMnO₄

Schéma 32. Synthèse de la méconine (129) et de l’acide hémipinique (130)

La 3-hydroxy-4,5-diméthoxyisobenzofuran-1(3H)-one (132) encore appelée acide pseudopianique a été obtenu lors de la méthanolyse du berberal avec un rendement de 42 %

178 Kaiser, C. ; Burger, A. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4365.

179 White, E. H. ; Bursey, M. M. J. Org. Chem. 1966, 31 (6), 1912.

180

(Schéma 33).¹⁸¹

N O

O

O O O

MeO OMe

NH O

O

O O O

OMe OMe

OH MeOH, HCl +

132 (42 %) berberal

Schéma 33. Synthèse de l’acide pseudopianique (132)

Le traitement du sel 133 par t-BuOK dans le THF conduit au diène 134 (77 %) qui par réaction de Diels-Alder avec le N-phénylmaléimide donne le phtalimide 135 (69 %) (Schéma 34).¹⁸²

OMe OMe O N

O MeO

OMe

NMe₂ OMe

BF₄

t-BuOK, THF

133

MeO OMe

NMe₂ OMe

134

N O

O C₆H₅

éther, 0 °C 1)

2) SiO₂ (69 %)

135 (77 %)

Schéma 34. Synthèse de la 4,5-diméthoxy-2-phénylisoindoline-1,3-dione (135)

3-3- Utilisations des acides vératriques substitués en C2 pour la synthèse de composés biologiquement actifs

Les acides 3,4-diméthoxybenzoïques substitués en position C2 ont été utilisés comme produits précurseurs pour de nombreuses synthèses.¹⁸³ Sont décrits dans cette partie quelques exemples représentatifs.

L’acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (122) est un précurseur du benzamide 136, un inhibiteur de la protéase du VIH (Figure 25).¹⁸⁴ L’acide 3,4-diméthoxy-2-méthylbenzoïque (122) permet également de préparer la 2’-méthylquercitine (137), un agent antiinflammatoire et antiallergique,¹⁶⁶ et le 5,6-dihydroxyindole (5,6-DHI) (138) qui est capable d’inactiver la catéchol O-méthyltransférase (COMT) (foie de rat).^176a

L’acide 3,4-diméthoxy-2-éthylbenzoïque (127) a été utilisé pour synthétiser la β-(2- éthyl-3,4-diméthoxyphényl)-α-alanine (139) qui présente une activité bactériostatique,

181 Hanaoka, M. ; Mukai, C. ; Hamanaka, I. ; Seki, K. ; Arata, Y. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30 (8), 2793.

182 Gompper, R. ; Sramek, M. Synthesis 1981, 8, 649.

183 Outre les exemples cités dans cette partie, d’autres applications sont décrites dans les références suivantes : (a) Dérivé 2-Cl : Michelotti, E. L. ; Springman, E. B. ; Nguyen, D. ; Shetty, R. S. ; Lee, Y. ; Moffett, K. K. ; Ludington, J. L. ; Fujimoto, T. T. ; Konteatis, Z. D. ; Liu, B. ; Hollinger, F. ; Dorsey, B. D. WO2006062982, 2006. (b) Almeida, M. ; Boman, A. ; Lundstedt, T. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45 (5), 371. (c) Dérivé 2-Br : Kulkarni, N. N. ; Kulkarni, V. S. ; Lele, S. R. ; Hosangadi, B. D. Tetrahedron 1988, 44 (16), 5145.

(d) Dérivé 2-CO₂H : Machida, M. ; Nakamura, M. ; Oda, K. ; Takechi, H. ; Ohno, K. ; Nakai, H. ; Sato, Y. ; Kanaoka, Y. Heterocyles 1987, 26 (10), 2683.

184 Dressman, B. A. ; Fritz, J. E. ; Hammond, M. ; Hornback, W. J. ; Kaldor, S. W. ; Kalish, V. J. ; Munroe, J. E.

antifongique et antivirale.¹⁷⁸ Le dérivé uréique 140 qui a été préparé à partir de l’acide 2- chloro-3,4-diméthoxybenzoïque,^183a est un inhibiteur de protéines kinases mitogènes activées (MAP), en particulier la p38 kinase.

NHt-Bu O HO

NH SH

Me OH OH O

136 (IC₅₀ = 105 ng/mL)

HO O

OH O Me

OH OH

OH

137

HO

HO Me

138 NH

MeO MeO

Et

CH₂CH(NH₂)CO₂H

139

Cl O

O

NH NH O S

O N t-Bu

NH O 140

Figure 25. Structures 136-140 dérivées des acides 3,4-diméthoxy-2-méthyl/éthylbenzoïques

L’acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque est également un précurseur de 141 qui permet d’accéder à des structures de type lamellarine (Schéma 35).¹⁸⁵

CO₂H Cl OMe OMe

EtO₂C N

Cl OMe OMe

N O

O HO OMe

MeO OH

OMe 141 OH

lamellarine D

Schéma 35. Lamellarine D préparée à partir de l’acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque

L’acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque est à la base de la construction de la pipérazine 142 qui est un inhibiteur de l’activité de la tubuline (Figure 26).¹⁸⁶ Le même acide a été utilisé pour synthétiser des structures de type 143 qui agissent comme modulateurs sélectifs des récepteurs de la bradykinine B2.¹⁸⁷ Les structures 144 se lient à la cathepsine D et

185 Blaszykowski, C. ; Aktoudianakis, E. ; Bressy, C. ; Alberico, D. ; Lautens, M. Org. Lett. 2006, 8 (10), 2043.

186 Betzemeier, B. ; Krist, B. ; McConnell, D. ; Steurer, S. ; Impagnatiello, M. ; Weyer-Czernilofsky, U. ; Hilberg, F. ; Brueckner, R. ; Daiimann, G. ; Heckel, A. ; Kley, J. ; Lehmann-Lintz, T. ; Roth, G. EP 1645556 A1, 2006.

187 Rachwal, S. ; Hutchison, A. ; Shaw, K. ; Maynard, G. D. ; He, X.-S. ; Desimone, R. ; Hodgetts, K. J.

donc, l’inhibent.¹⁸⁸

OMe OMe Cl N

O N OMe

MeO

142

N N

Cl N

O Cl

OMe OMe

143

OMe

MeO Cl

HN O

N OH

O O

O N O

O

144

Figure 26. Structures dérivées de l’acide 2-chloro-3,4-diméthoxybenzoïque

L’acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque (Figure 27) est à la base de la préparation d’azoniabicyclo[3.2.1]octanes 145¹⁸⁹ qui sont utilisés pour traiter les récepteurs muscariniques d’acétylcholine (mAChR) modulant les maladies du système respiratoire.

NH

OMe MeO

O O H N

R₁

R₂ R₃

145 Br

Figure 27. Azoniabicyclo[3.2.1]octanes (145) dérivés de l’acide 2-bromo-3,4-diméthoxybenzoïque

L’acide 2-iodo-3,4-diméthoxybenzoïque est un précurseur de la quinazoline 146 qui est utilisée pour le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate (Figure 28).¹⁶⁷ L’acide hémipinique (130) par une série de transformations simples a été transformé en pipérazine 147 qui possède une activité inhibitrice de la calmoduline,¹⁹⁰ l’acide 2-hydroxy-3,4- diméthoxybenzoïque est un précurseur d’analogues de l’ubiquinol 148.¹⁹¹

188 Kick, E. K. ; Ellman, J. A. ; Kuntz, I. D. ; Lee, C. E. ; Liu, G. ; Roe, D. C. ; Skillman, A. G WO9833795 A1, 1998.

189 Laine, D. I. ; Palovich, M. R. ; Preston, A. G. ; Cooper, A. W. J. WO2005067537 A2, 2005.

190 Yamamoto, K. ; Hasegawa, A. ; Kubota, H. ; Ando, M. ; Yamaguchi, H. US5681954, 1997.

191 Yoshinosuke, U. ; Noriko, A. ; Ken-Ichi, F. ; Akio, I. ; Hideo, I. ; Makoto, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,

N N

S

N

N O N O

MeO MeO

NH₂ 146

N N

N OMe O

MeO OMe

147

MeO MeO

OH O

N O

H O

(CH₂)₅CH₃ O

O (CH₂)₅CH₃ 148

Figure 28. Structures dérivées de l’acide 2-iodo-3,4-diméthoxybenzoïque

No documento gossypol et de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique (páginas 68-75)