Les recherches visant à comprendre les mécanismes de rejet des greffes représentent alors l’aspect complémentaire de la découverte précédente. Ces travaux permettent désormais d'acquérir une connaissance approfondie du système majeur d'histocompatibilité de la souris, ce qui en fait probablement le système génétique le plus connu chez les mammifères (V AIMAN, Ig7, !). L'utilisation de la microscopie électronique a permis de mettre en évidence la localisation d'antigènes classiques à la surface des cellules (MO LL E R DAVIS et SILVER-.
La partie protéique de la molécule comprend d'une part une chaîne lourde (MW : environ 4000o), et d'autre part une chaîne légère (P1VI : environ 12 000). A noter que la séquence de la chaîne lourde est aujourd'hui partiellement connue : une trentaine de résidus de la partie N-terminale ont été identifiés, alors que la chaîne en comprend sans doute environ 350 (CUNNI N GHAM, 1977). N et MURAMATSU (1971) ont montré que les spécificités antigéniques ne sont pas exprimées par la partie glucidique de la molécule H2.
Ces différents résultats suggèrent que les spécificités sont déterminées par la partie protéique de la molécule.
Cependant, elle peut être induite chez les femmes par l’administration de testostérone. cependant cette dépendance hormonale n'est pas absolue depuis la souris. sauvage. Contrôle de plusieurs facteurs du complément. Le niveau total de complément hémolytique est contrôlé par le complexe. L'analyse des recombinants a montré que le locus en question est situé dans la région S ; La question s'est donc posée de savoir si la protéine Ss-Slp était un composant du complément. 1975) suggèrent une relation étroite, puisqu'il existe une corrélation d'au moins 0,8 entre le taux sérique de Ss et le taux de complément ; d'autre part, l'ajout du fragment F(ab)2 de l'anticorps anti-Ss à.
Notons enfin que FFRRFIRA et NussFNzwEiG (197 6) ont montré que le taux de facteur C 3 chez les ratons de souris est contrôlé par au moins 2 gènes dont un localisé. Première démonstration du déterminisme génétique de la réponse immunitaire. le silence a été réalisé chez des cobayes par LEVINE et al. ig6 3 ); par la suite, la souris a été l'espèce la plus étudiée en raison de l'existence de nombreuses lignées consanguines. Ces observations ont été réalisées en immunisant différentes lignées avec un antigène particulier ; tout le monde ne répond pas (mesure de la réponse humorale par le taux d'anticorps produits) de la même manière.
La localisation de ce gène 3 Ir-1 a ensuite été élucidée ; Placé dans le complexe H2 (MC DEVITT et al., 1972), il représentait le premier marqueur déterminant.
Les groupes de gènes que nous avons étudiés jusqu'à présent contrôlent les mécanismes de réponse humorale (Ir ; Ss-Slp), ou du moins ont été détectés à l'aide de techniques sérologiques (SD ; Ia). Cependant, il convient de souligner la propriété remarquable que possède le complexe H2 pour l'implication d'autres gènes, les mécanismes de contrôle de la réponse immunitaire à médiation cellulaire que nous allons maintenant passer en revue. La compréhension des mécanismes de la réponse allogénique a été bénéfique. développement de méthodes de culture cellulaire in vitro i) Observer directement l'initiation et la progression de la réponse allogénique.
On peut alors mesurer quantitativement l’intensité de la réaction en incorporant de la thymidine tritiée à l’ADN des cellules. Au fur et à mesure de la prolifération des lymphocytes réactifs, il apparaît dans la culture de lymphocytes cytotoxiques, considérés comme les cellules effectrices de la réponse allogénique et capables de détruire par interaction cellulaire directe les lymphocytes cibles, issus du donneur des cellules stimulantes. En raison de l'efficacité du marquage au chrome 51 et de la sensibilité de la méthode, les cellules cibles utilisées sont
1973), ont montré que le complexe H2 peut influencer l'intensité de la réponse en raison de différences « non-H2 » ; ces faits correspondraient. Cependant, l'abondance des résultats permet de tenter de résumer les mécanismes, soit de stimulation, soit de réponse cellulaire. Issu de l'étude des cultures mixtes, il est très tôt considéré comme un test fondamental d'histocompatibilité, et.
Les études de DEMANT (1970) ont permis d'attribuer le contrôle de la réaction greffon contre hôte à l'extrémité H 2 -K, résultat affiné ultérieurement en tra-. tape sur le poids de la rate ou des ganglions lymphatiques. Cette situation peut donc être comparée à un contrôle génétique de la réponse ; cependant, dans le cas des gènes Is, les recombinants entre souches possédant des haplotypes suppresseurs ne sont ni suppresseurs ni répondeurs. Les gènes Ir et Is sont parfois regroupés sous le nom de « gènes spécifiques de la réponse immunitaire » ; il faut cependant noter que les gènes Ir se définissent... par la présence d'une réponse, tandis que les gènes Is contrôlent une répression, qui n'est qu'un des phénomènes pouvant conduire à l'absence de réponse ; dont la présence ou l'absence de réponse sont deux événements « équivalents », les gènes Ir.
Il existe une limitation allogénique à l’action de ce facteur ; par conséquent, une identité est requise entre les gènes des régions K et Ides. De plus, la capacité d'absorption de ce facteur par les cellules est liée aux produits de la région I.
Chapitre II
Dans les années suivantes, l'étude systématique des anticorps développés après transfusion par la technique de leucoagglutination conduit à la définition d'une première spécificité leucocytaire : MAC (DA USS ET, I g58). Depuis, la connaissance du complexe HLA a évolué et la similitude avec les résultats obtenus chez la souris est significative. Le complexe majeur d'histocompatibilité de l'homme, dont l'étude a commencé avec les locus HI,A-A et HI,A-B (locus définis sérologiquement), était localisé sur chro-.
Conformément aux locus H2-K et H2-D chez la souris, ils ont été les premiers à être décrits à partir d'études sérologiques. La région chromosomique entourant le locus HI,A-D est certainement la zone qui attire actuellement le plus de recherches, compte tenu des nombreuses fonctions qui lui sont attribuées. a) Contrôle de la réaction lymphocytaire mixte (MLR). Contrôle de la réaction lymphocytaire mixte. d'abord attribué sans précision au déterminant HI a A-B, ou à un gène étroitement apparenté.
Après avoir établi le contrôle génétique du MLR par le locus HLA-D, il est apparu intéressant de pouvoir typer les individus pour définir des spécificités « HI,A-D ». Observation de familles où les parents par-. étiqueté haplotype HI,A a permis d’atteindre cet objectif ; en effet, il a été possible de rencontrer chez les descendants de telles familles, d'une part, des enfants phéno-identiques HLA à l'un des parents, et d'autre part, des enfants homozygotes HLA ; La MLR entre les différents individus a donné les résultats suivants :. une réaction négative entre hétérozygotes phéno-identiques ;. une réaction négative ou faiblement positive dans le cas d'un hétérozygote stimulé par un homozygote ;. une réaction positive dans le cas où l'homozygote est stimulé par un. De nombreux groupes ont rapporté des cas de familles de ce type : MEMPEL et al., zg.
1972), dans l'étude de MI,R chez le porc ; l’idée a ensuite été reprise et largement développée chez l’homme. J OR GE NS EN et al., i9!3); une étude systématique des familles normales a. a également permis de retrouver des cellules homozygotes HI,A-D, même chez les hétérozygotes pour HI,A-A, B et C. Caractérisation de HLA-D spécifiques. —. Les spécificités déterminées répondent aux critères d'une série allélique : corrélation négative entre les spécificités du panel de référence, absence de triplés pour . un individu donné, transmission sous forme de simples unités mendéliennes. des familles.
Le débat de fond concerne aussi bien les humains que les souris. relations entre les structures responsables de la stimulation des antigènes MLR et DR ; en d'autres termes, le locus D et le locus DR sont-ils identiques ou... étroitement liés et différents ? Tentatives de blocage de l’IRM, suggèrent-ils. identité sans pouvoir la confirmer. Stimulation prématurée perceptible à partir de q.8. heures, et la spécificité pour la région HI, A-D de la réponse allogénique secondaire ont conduit à proposer d'utiliser des lymphocytes préalablement sensibilisés lors de la MLR I, i7z in vitro, pour typer les produits stimulants de la MLR II contrôlés par la région HIaA-D (S .
PL (MLR II)
Les autres complexes d’histocompatibilité majeurs
En raison de leur relation phylogénétique avec les humains, l’étude du complexe majeur d’histocompatibilité chez d’autres primates revêt une grande importance biologique. logique. Cette espèce a été particulièrement étudiée en raison de sa large répartition et de ses capacités de reproduction en captivité. Historiquement, c'est la première espèce non consanguine chez laquelle la liaison génétique de plusieurs locus sérologiquement définis a été démontrée (RocErrTrrr! et al., 1971), avec une fréquence de recombinaison de l'ordre de 0,5 p. 100.
La connaissance du complexe ChI,-A est également moins importante... et se limite aux résultats sérologiques obtenus avec l'un ou l'autre des allo-antisérums. génies, ou avec des sérums anti HI,-A. La stimulation lymphocytaire entre les cellules de chimpanzé et les cellules humaines est possible. L'homologie avec HL-A apparaît très forte, mais il faut néanmoins considérer qu'il s'agit plus de réactions croisées entre les antigènes HI,-A et ChL-A que d'une réelle identité. A noter qu'il existe des travaux chez trois espèces de babouins (Papio u .. y . sinus, P. cyno!halus, P. anubis), mais pas de système majeur d'histocompatibilité.
Deux espèces du genre Macaca (M. irus et M. arctoids) ont également fait l'objet de recherches infructueuses. L'utilisation de sérums anti HI,-A, anti RhI,-A, anti ChI,-A pour tester des cellules humaines, des cellules de macaques rhésus, de chimpanzés ou d'autres singes (gorilles, orangs-outans) permet de constater que d'une part, il y a existe-t-il des similitudes entre les antigènes HI,-A et ChI,-A et qu'il existe par contre des similitudes entre d'autres espèces ; seul. Les études sérologiques ont permis de définir un nombre relativement limité d'haplotypes différents ; le polymorphisme est limité, et de plus, contrairement au complexe H2 de souris, ici une seule spécificité privée caractérise chaque haplotype : cela signifie qu'un seul côté analogue à H2-K ou H2-D sera présent.
De même, le polymorphisme des gènes contrôlant la réaction lymphocytaire mixte est faible (CRAMER et al., I g 77), ce qui fait la distinction entre les deux types. 2 souches fortement consanguines, les sérums cytotoxiques produits lors des premières transplantations (W ALFORD et al.) se sont en effet montrés dirigés contre. Les deux souches utilisées étaient identiques pour les antigènes d'histocompatibilité classiques et cela par immunisation entre souches.
Le chien a été largement utilisé dans l'expérimentation d'allogreffes de tissus et d'organes ; en fait, après une première approche.
