Modélisation des réseaux de régulation biologique par équations différentielles vs Modèles discrets

(1)

IA symbolique pour les réseaux biol. complexes:

Modélisation des réseaux de régulation biologique par équations différentielles vs Modèles discrets

Jean-Paul Comet (projet Bioinfo Formelle)

EPU dept GB-BIMB - 5ème année Université Côte d’Azur

18 novembre 2022

Jean-Paul Comet IA symbolique: liens eq. diff. et modèles discrets 1

Pourquoi modéliser ?

I Qu’est-ce qu’un modèle?

I la référence à imiter (modèle d’un photographe, organisme modèle) I résultat de cette imitation = représentation d’un objet

I →système de symboles (textuel, graphique, math., logique...) I unbonmodèle = règles de composition pour aborder les

conséquences de la modélisation proposée (raisonnement) I Intégrer de nombreuses connaissances

I Abstraire pour comprendre

I Réviser des idées reçues contradictoires I Suggérer des expériences “humides”

I Minimiser leurs coûts et leurs nombres

I Effectuer des expériences “in silico” qui seraient impossibles “in vivo” ou “in vitro”

Prédictivité

Intro mod. cont. Discrétisation Eq.Diffs Sol. Dyn. Cohérence Fonct. CTL Extraction

Les réseaux de régulation génétique

I Progrès de la génomique :

rôle primordial du génome dans le fonctionnement d’un organisme I Protéines

I Participent aux différentes fonctions de l’organisme I Transcription : ADN −→ARN

I Traduction : ARN−→Protéines

I Régulations de la synthèse des macromolécules I Réseau de régulation = systèmecomplexe

On se donne des règles locales, on cherche le comportement global I Une interaction : régulation positive / négative

Plus certaines connaissances : seuils d’activations Incompatibilités d’interactions simultanées ? (expertise) I A partir de 2 configurations différentes :

I Différents comportements I Épigénèse (épi : sur, au dessus)

Réseaux de régulations génétiques

I Interactions entre entités d’intérêt : gènes, protéines I Modèle moléculaire : ensemble des relations connues

I Gènes / protéines régulatrices I Effets positifs / négatifs

I La régulation post-traductionnelle est souvent omise I Une protéine peut avoir plusieurs cibles

I Auto-régulation possible I Modélisation par des graphes

I Nœuds : entités biologiques I Arcs : interactions

(2)

Aspects statiques

I Aspects statiques bien pris en compte (Bio. Mol.)

x y

2, +

1, − 1,+

I On associe à chaque nœud une valeur numérique (concentration) I Les évolutions temporelles du système : dynamique

I Autre voied’étude de l’organisme

Les premières approches

I Modèle quantique (M. Delbrück, 1935) : étude des fréquences des mutations (rayons)

barrière de haute énergie séparant 2 états (mutation) d’un gène.

I Paysage épigénétique (C.H. Waddington, 1940)

Les premières approches :

des équations différentielles aux abstractions discrètes I Systèmes d’équations différentielles : depuis 1960

I système complexe et biologie (depuis 1950) I cinétique Biochimique (Michaelis-Menten)

I oscillateurs & switches biologiques, équations à délais ...

I Groupe du phage (Delbrück) : raisonnement qualitatif I Années 1970 : approche booléenne (R. Thomas)

I chaque entité : ouverte / fermé

I capture qualitativement la dynamique des Systèmes d’éq. Diff.

I importance des circuits de rétro-actions (comportement du système) I multistationarité : circuit de rétroaction positif nécessaire

I homéostasie : circuit de rétroaction négatif nécessaire (état d’équilibre vers lequel le système converge ou autour duquel il oscille)

I Années 1990 : approche discrète (avec tous les états stationnaires) I avantage : les données biologiques sont rarement quantitative

Les premières approches :

paysage d’aujourd’hui

(3)

Les RRG : quelques définitions

I Un réseau de régulation : graphe orientéG = (V,E) I V : ensemble des entités biologiques d’intérêt I E ⊆V ×V : ensemble des interactions I Chaque arc est étiqueté d’un signesij,

I On noteraG⁺(v) (resp. G⁻(v)) l’ensemble des successeurs (resp.

prédécesseurs)

Modélisation des Réseaux de Régulation Génétique :

équations différentielles

I On associe à chaque variable v une valeurxv ∈R⁺ I État du réseau : (xv)_v∈V

I Système d’équations différentielles : dxv

dt =Fv(x)−λ_vxv ∀v ∈ {1,2, . . .n} Avec

( λ_v ≥0 : coefficient de dégradation

Fv(x) : taux de synthèse de la variablev Le taux de synthèse est souventadditif :

Fv(x) = ^X

u∈G⁻(v)

I_Θ^α^uv_uv(xu)

Θuv : seuil α_uv : signe de l’interaction

Le taux de synthèse

I Souvent, u a un effet quasi nul en dessous de Θuv et un effet saturé au dessus

I Fonction sigmoïdale (par exemple, fonction de Hill :f(x) = xⁿ K +xⁿ)

0 00

0

xu

xu Θuv

Θuw kuv

kuw I_Θuv⁺ (xu)

I_Θuw⁻ (x_u)

Discrétisation de l’espace des phases (1)

0 0

xu

kuv

kuw

I_Θ⁺_uv(xu)

00 Θuv xu

00 Θuw

I_Θ⁻_uw(xu)

Θuv

Θuw

kuv

kuw

xu

˜I_Θ⁺_uv(xu)

˜I_Θ⁻_uw(xu)

0 1 2

˜I_Θ⁺_uv(.) n’est pas définie en Θuv

˜I_Θ⁻_uw(.) n’est pas définie en Θuw

(4)

Discrétisation de l’espace des phases (2)

I xu <Θuv ,u est en trop faible quantité pour réguler v I xu >Θuv ,u est en quantité suffisante pour régulerv

I xu = Θuv , la fonctionI n’est pas définie, on ne sait pas siu régule ou ne régule pasv

u participe à la synthèse de v si

I siu est un activateur dev et sixu>Θuv

I siu est un inhibiteur dev et sixu<Θuv

L’absence d’un inhibiteur = présence d’un activateur I Notion de Ressourced’un gène : ensemble des régulateurs qui

participent à sa synthèse

Discrétisation de l’espace des phases (3)

I On ordonne les seuils sortants

I Les seuils abstraits sont les rangs des seuils I Fonction de discretisation :

du(xu) =

( q si Θ^qu<xu<Θ^q+1u

su^q si xu= Θ^qu

I La fonction de discrétisation est croissante I Le taux de synthèse est alors égal à :

Fv(x) =kv + ^X

u∈ressources(v)

kuv

Réseau de régulation qualitatif

I Définition :Un réseau de régulation qualitatif est un graphe orienté G = (V,E)

I V : ensemble des entités biologiques d’intérêt I E ⊆V ×V : ensemble des interactions I Chaque arc (u,v) est étiqueté par le couple

(αuv,quv)∈ {+,−} × {0,1, . . . ,bu}

I bu est le nombre de seuils sortants, (|{Θuw,w ∈G+ (u)}|) I ∀m∈ {1, . . . ,bu}, ∃v ∈G+ (u) tel que quv =m

I PourG = (V,E) un RR, il existe un nombre fini de RR qualitatif I Dénombrement dans le cas oùi →j1,i →j2, . . . ,i →jn,

I choisirbi≤n

I associer à chaque interaction, un seuil sortant

Les différents types d’états

I État quantitatif : (xv)v∈V avec xv ∈R⁺

I État qualitatif : (xv)v∈V avecxv ∈ {0,1,2, . . . ,bv}

I Une variable qualitative est ditesingulièrelorsqu’elle correspond à la discrétisation d’un seuil

I Elle est diterégulièredans le cas contraire

I Un état est ditsingulier lorsqu’il a une coordonnée singulière

(5)

Les différents types d’états (exemple)

1,+

1,−

u v

0 0

0 0 0 0

1

états singuliers états réguliers

Espace des états continus xu

xv

Θuv Θvu

xu xv xu

xv

Rappel sur les équations différentielles

Équation différentielle linéaire du 1er ordre

I x →a(x), x →b(x), x →c(x) : 3 fcts continues surI ⊂R. Equation différentielle linéaire du 1er ordre :

a(x).y⁰+b(x).y=c(x), x ∈I I Si on connait une solution particulière y0 :

I On poseY =y−y0

I On obtient :a(x).Y⁰+b(x).Y = 0 équationsans 2^d membre I onséparealors les variables :

Y⁰

Y =−b(x)

a(x) Y(x)eta(x)non nuls I La solution générale est alorsY =k.e^−A(x)

oùA(x) : primitive deb(x)/a(x) etk : constante

I La solution avec second membre s’obtient en ajoutanty0 : y =y0+k.e⁻^A(x)

La valeur dek dépend de la condition initiale

Dans le cas d’un domaine régulier

I Système d’équations indépendantes – Pour la variablexv : x_v⁰ +λ_vxv =µ

I solution particulière :

xv(t) = _λ^µ_v

I Solution de l’équation sans second membrex⁰+λ_vx = 0 : X(t) =k.e⁻^λ^v^.t

I Solution de l’équation avec second membre : x(t) = _λ^µ_v +k.e^−λ^v^.t I Calcul dek – Supposons x(0) =x0

x0 = _λ^µ_v +k k = −(_λ^µ_v −x₀) I Solution : xv(t) = _λ^µ_v −(_λ^µ_v −x0).e^−λ^v^t

Recherche d’une solution particulière

(méthode de la variation de la constante)

I La résolution de l’équation diff. réside dans I la recherche d’une primitiveA(x) deb(x)/a(x) I la recherche d’une solution particulière

I Méthode de la variation de la constante (Laplace)

I SoitY une solution dea(x).Y⁰+b(x).Y=0 qui ne s’annule pas surI. Cherchons une solution particulière de l’eq. avec 2d membre de la forme :

y =k(x).Y(x) oùk(.) est une fonction à déterminer.

I Or,k est dérivable et on a : y⁰=k⁰Y +kY⁰.

I En reportant dansa(x).y⁰+b(x).y=c(x) on obtient : [a(x).Y⁰+b(x).Y].k+a(x).k⁰Y =c(x) I [a(x).Y⁰+b(x).Y] est identiquement nul

I donck⁰(x) = _a(x).Y^c(x)

(6)

Solutions générales d’une eq. diff. linéaire du 1

^er

ordre

(méthode de la variation de la constante) I La fonctionk est solution de

k⁰(x) = c(x)

a(x).Y = c(x) a(x).e^A(x) oùA(x) : primitive de b(x)/a(x)

I En notant B(x) une primitive de la fonction ^c(x)e_a(x^A(x)₎ , l’ensemble des solutions est

k(x) =B(x) +C^ste I La solution générale s’écrit alors sous la forme

f(x) = (B(x) +C)e^−A(x) I Soit finalement

f = exp−

Z b(x)

a(x)dx C +^Z c(x)

a(x)exp^Z b(x)

a(x)dxdx

Dans le cas d’un domaine régulier

I Système d’équations indépendantes – Pour la variablexv : x_v⁰ +λ_vx_v =µ

I Solution de l’équation sans second membrex⁰+λ_vx = 0 : X(t) =k.e⁻^λ^v^.t

I Solution de l’équation avec second membre x(t) = (C1+µ^R e^λ^v^tdt).e⁻^λ^v^.t

= (C1+_λ^µ_v(e^λ^v^t+C2)).e⁻^λ^v^.t

= _λ^µ_v +C.e^−λ^v^.t I Calcul deC – Supposonsx(0) =x0

x0 = _λ^µ_v +C C = −(_λ^µ_v −x0) I Solution : xv(t) = µ

λ_v −( µ

λ_v −x0).e⁻^λ^v^t

Conséquences

I Solution : xv(t) = µ_v λ −(µ_v

λ −x₀^v).e^−λt I Dérivée : x_v⁰(t) = (µv −λ.x₀^v).e⁻^λt

I Le signe des dérivées ne change pas au court du temps

=⇒trajectoires monotones sur chacun des axes.

I Cas particulier :λ_v =λ,∀v ∈V

−−−→v(t1) = (µ1−λ.x₀¹),(µ2−λ.x₀²), . . . ,(µn−λ.x₀ⁿ)^t×e⁻^λt¹

−−−→v(t2) = (µ₁−λ.x₀¹),(µ₂−λ.x₀²), . . . ,(µ_n−λ.x₀ⁿ)^t×e^−λt²

= −−−→v(t1).e^−λ(t²^−t¹⁾

=⇒Les trajectoires sontrectilignes

Définition du graphe d’interaction local

I i→⁺ j si l’augmentation de i a une influence + sur l’évolution de j, autrement dit, l’augmentation dei entraîne l’augmentation de ^dx_dt^j^(t).

i→⁺j si ∂²xj(t)

∂t∂xi >0

I i→⁻ j si l’augmentation dei a une influence - sur l’évolution dej, autrement dit, l’augmentation dei entraîne la diminution de ^dx_dt^j^(t).

i→⁻j si ∂²xj(t)

∂t∂xi <0 I Pas d’interaction locale si ^∂_∂t∂x²^x^j^(t)_i = 0

I Le graphe d’interaction local du système à l’étatx : J(x) =







∂²x1

∂t∂x1 . . . _∂t∂x^∂²^x¹_n ... ... ...

∂²xn

∂t∂x1 . . . _∂t∂x^∂²^xⁿ_n







(7)

Graphe d’interaction local – cas PLDE

I Dans les états réguliers :

∂²xi(t)

∂t∂xi = −λ_i

∂²xi(t)

∂t∂xj = 0

I A la limite des états réguliers :

∂²xi(t)

∂t∂xj = +∞ si µ₂> µ₁

∂²xi(t)

∂t∂xj = −∞ si µ₂< µ₁ I La dégradation6= une interaction (on ne la considère pas) I Les interactions ne se voient qu’aux points de discontinuités.

I Graphe d’interaction global≡ ∪x∈ΩG(x)

Solutions pour les états réguliers (1)

I Considérons un état régulier et une de ses variables xu.

I Pour toute valeur continue du même domaine, le taux de synthèse est identique

I Le système d’éq. diff. possède une solution : I Si l’état initial estx⁰, la solution du système est :

xv(t) =ϕ_v(x⁰)−(ϕv(x⁰)−x_v⁰)e⁻^λ^v^t I Avec :

ϕ_v(x) = Fv(x)

λ_v =

Pu∈G⁻(v)˜I_Θ^α^uv_uv(xu) λ_v

I ϕv(x⁰) joue le rôle d’attracteur

I Rq 1 :Fv(x) est constant (Fv(x) =Fv(x⁰) )

I Rq 2 :ϕ_v(x) est constant au sein d’un même domaine.

Solutions pour les états réguliers (2)

I On alimt→∞x(t) =ϕ_v(x⁰),∀v ∈V

I Tous les états du domaine évoluent vers le même état constant : Φ(x⁰) = (ϕv(x⁰))v∈V

appelépoint focal, attracteur, image, cible...

I 2 cas possibles :

I Φ(x⁰) appartient au même domaine, Φ(x⁰) correspond à un état continu stationnaire,

I Toutes les trajectoires tendent vers Φ(x⁰) I Φ(x⁰) n’appartient pas au même domaine

I Les trajectoires se dirigent dans la direction de Φ(x⁰) I Une fois hors du domaine, le point focal change.

I Φ(x⁰) ne sera peut-être jamais atteint I Calcul de temps d’attente dans l’état régulier

Solutions pour les états réguliers (2)

I On alimt→∞x(t) =ϕ_v(x⁰),∀v∈V

I 2 cas possibles :

Φ(D1)

D1

D3 D4

D2

Le point focal est dans le domainecourant Les trajectories ne sortent pas du domaine :

⇒pas de sortie

(8)

Solutions pour les états réguliers (2)

I Tous les états du domaine évoluent vers le même état constant : Φ(x⁰) = (ϕ_v(x⁰))_v∈V

I 2 cas possibles :

D1

D3 D4

D2 Φ(D1)

Le point focal est dans le domaine D3 . Les trajectories sortent du domaine :

⇒ vers le nord

Solutions pour les états réguliers (2)

I On alimt→∞x(t) =ϕ_v(x⁰),∀v∈V

I Tous les états du domaine évoluent vers le même état constant : Φ(x⁰) = (ϕ_v(x⁰))_v∈V

I 2 cas possibles :

D1

D3 D4

D2 Φ(D1)

Le point focal est dans le domaineD2 . Les trajectories sortent du domaine :

⇒vers l’est

Solutions pour les états réguliers (2)

I 2 cas possibles :

D1

D3 D4

D2 Φ(D1)

Le point focal est dans le domaine D4 . Les trajectories sortent du domaine :

⇒ vers l’est

⇒ vers le nord

Construction du graphe d’états

I Graphe d’états synchrone :

I À partir d’un état, on passe directement à son point focal

I Chaque point focalϕv(x⁰) ne dépend que des prédécesseurs de v = l’ens des prédécesseurs qui l’aide à s’exprimer

I R(v,x⁰) = l’ens des prédécesseurs qui l’aide à s’exprimer I Paramétrisation :ϕv(x⁰) =K_v,R(v,x⁰₎

I Table de transition :

x X

x1 x2 . . . xn X1 X2 . . . Xn

0 0 . . . 0 X1(x) X2(x) . . . Xn(x)

0 0 . . . 1 X1(x) X2(x) . . . Xn(x)

0 1 . . . 0 X1(x) X2(x) . . . Xn(x)

oùX1((0,1,0, . . . ,0)) =ϕx1((0,1,0, . . . ,0)) =Kx1,R(x1,(0,1,...,0))

(9)

Un exemple

x y

2, +

1, − 1,+

Niveau basal : Kx Ky

x aide : Kx,x Ky,x

y absent aide : Kx,y

les deux : Kx,xy

(x,y) points focaux (0,0) ( Kx,y , Ky ) (0,1) ( Kx , Ky ) (1,0) ( K_x,xy , K_y ) (1,1) ( Kx,x , Ky ) (2,0) ( Kx,xy , Ky,x ) (2,1) ( K_x,x , K_y_,x )

Réseau de régulation −→ graphe d’états

(x,y) points focaux (0,0) (Kx,y,Ky) = (2,1) (0,1) (Kx,Ky) = (0,1) (1,0) (Kx,xy,Ky) = (2,1) (1,1) (Kx,x,Ky) = (2,1) (2,0) (Kx,xy,Ky,x) = (2,1) (2,1) (Kx,x,Ky,x) = (2,1)

“Désynchronisation” par unité de distance Manhattan −→

0 0

1 1

2 y

x (0,0) (1,0) (2,0)

(1,1) (2,1) (0,1)

0 0

1 1

2 y

x (0,0) (1,0) (2,0)

(1,1) (2,1) (0,1)

Modèles continu et discret : cohérents (1)

I Soit un modèle discretM. Il existe des modèles continus cohérents avecM ssi les contraintes de Snoussi sont respectées

K_u,ω ≤K_u,ω0, pour toutu et tousω,ω⁰ tels queω ⊆ω⁰ I Preuve :

d







kv + ^X

u∈ressources(v)

kuv



/λ



=Ku,ressources(v)

Les ki sont tous positifs.

La fonction de discrétisation est croissante.

Donc lesK doivent satisfaire les contraintes Snoussi.

Modèles continu et discret : cohérents (2)

I Proposition 1 : les états stables réguliers sont les mêmes I S’il existe un modèle continu tqx ∈D(q) est un état stationnaire

stable, alors l’état régulier associé est stationnaire stable dans le modèle discret.

I Siq est un état régulier stable, alors pour tout modèle continu, il existe un état stationnaire stable dans le domaine régulier associé à l’état qualitatifq.

I Preuve :

I un étatx∈D(q) est stablessixv =ϕv(q) pour toutv ∈V. Cela impliquedv(xv) =dv(ϕv(q))⇒qv =Kv,ωv(q). Ainsiq est stable.

I Siq∈Q est stable, alorsqv =Kv,ωv(q)=dv(ϕv(q)) pour tout v∈V. Ainsi,ϕ_v(q)∈Dv(qv) pour toutv ∈V et par conséquent, ϕ(q)∈D(q) est un état stationnaire stable.

(10)

Modèles continu et discret : cohérents (3)

I Proposition 2 : cohérences des transitions

I Soit un modèle continu tq une trajectoire partant deD(q) atteint l’hyperplan séparantD(q) d’un domaine adjacentD(q⁰), alorsq→q⁰ est une transition du modèle discret asynchrone.

I Soit un modèle discret. Il existe des modèles continus tq pour tout successeur q⁰ de qdu modèle discret, il y a une trajectoire qui atteint à partir deD(q) l’hyperplan séparantD(q) d’un autre domaineD(q⁰).

I Preuve :

I 1ère partie :il n’y a qu’une seule variable qui change entreqetq⁰. La construction du graphe asynchrone prend en compte le fait que le point focal est de l’autre coté de l’hyperplan.

I 2ème partie :considérons le modèle continu tq ∀u∈V, λ_u=λet un état initial x⁰∈D(q). La trajectoire partant dex⁰est linéaire.

Soitq⁰ un successeur deq. On aϕ(q)∈/D(q). Choisissons un point x¹de la bordure deD(q) appartenant à l’hyperplan entreD(q) et D(q⁰) et dont une seule variable est sur un seuil. Traçons la droite passant par x¹etϕ(q). La trajectoire partant d’un point de cette droite qui appartient à D(q), atteint x¹.

Modèles continu et discret : cohérents (4)

I Ainsi :

I Tous les états stationnaires réguliers sont représentés I Toutes les traces de systèmes continues sont présentes I Réciproque fausse (une trajectoire discrète ne correspond pas

forcement à une trajectoire continue)

I Infinité de modèles continus⇒nombre fini de modèles discrets

0 0

1 1

2 v

u (0,0) (1,0) (2,0)

(1,1) (2,1)

tuv tuu

tvu

(0,1)

θuu

θuv

θvu

ϕ(1,1) ϕ(2,0)

ϕ(2,1)

ϕ(0,0) ϕ(0,1)

ϕ(1,0)

Stabilité d’un état singulier (1)

I À un état singulier, le syst. d’éq. diff. n’est pas défini.

I Son point focal est compris dans la zone définie par les points focaux des états réguliers adjacents

I Définition :un état singulier sera stationnaire s’il est compris dans cette zone.

⇒Les variables régulières doivent être stables I Calcul enO(2#variables singulières) =O(2^#variables) I Si tous les seuils sortants sont différents, et si Snoussi,

I chaque variable singulière est ressource singulière d’au plus une autre variable.

I On regarde donc les « image max » et « image min » correspondant aux états réguliers avec (et sans) ces ressources incertaines

I Calcul enO(#variables singulières) =O(#variables)

Stabilité d’un état singulier (2)

2 1

u v

(x,y) points focaux

(0,0) (Ku,v = 2 , Kv = 0 ) (0,1) (Ku = 0 , Kv = 0 ) (1,0) (Ku,v = 2 , Kv,u = 1 ) (1,1) (Ku = 0 , Kv,u = 1 ) (2,0) (Ku,uv = 2 , Kv,u = 1 ) (2,1) (Ku,u = 2 , Kv,u = 1 )

θuu

θuv

θvu

ϕ(1,1) ϕ(2,0)

ϕ(2,1)

ϕ(0,0) ϕ(0,1)

ϕ(1,0)

θuu

θuv

θvu

ϕ(1,1) ϕ(2,0)

ϕ(2,1)

ϕ(0,0) ϕ(0,1)

ϕ(1,0)

(11)

Stabilité d’un état singulier (3)

I Proposition 3 :Soit x un état singulier et v une variable. Si pour tout u∈G⁻(v),xu6=θ_uv, alors ϕ_v(q) est constant pour tout état régulier voisinq.

«Etant donné un état qualitatif q, si tous les prédécesseurs de la variable v ne sont pas sur leurs seuils d’activation sur v, la composante v du point focal est constante pour tous les états qualitatifs voisins de q»

I Preuve :

Pour toutu ∈G⁻(v), on a

( xu régulier ou alors

xu=θ_uv0 6=θ_uv avec v⁰∈G⁺(u) I 1er cas : ∀qétat régulier voisin dex, on aqu=xu (Cf page

précédente à droite). La régulation deu→v ne change pas.

I 2ème cas : pour toutq,q⁰ états réguliers voisins dex,qu etq_u⁰ appartienent à{θuv⁰−1, θuv⁰}etθuv⁰ 6=θuv. qu etq_u⁰ sont du même coté de θuv.

En conséquence, pour tout (q,q⁰) deN(x), on a ω_v(q) =ω_v(q⁰) ce qui impliqueϕ_v(q) =ϕ_v(q⁰).

Stabilité d’un état singulier (4)

I Exemple d’utilisation de la propriété 3

2

1

0

0 1

régulier

a b 2

1 1

v =a

xb=sbb 6=sba

ϕa(q) =

ϕa(0,0) =ϕa(1,0) xb= 0 régulier v =a

v =b xa= 1

ϕb(1,0) =ϕb(1,1) cte sur les 4 états réguliers voisins

Circuits positifs / négatifs – Fonctionnalité des circuits

I Circuits positifs / négatifs :

I Un circuit est positifsi chaque élément du circuit a une influence, directe ou indirecte, positive sur lui-même.

I Un circuit est négatifsi chaque élément du circuit a une influence, directe ou indirecte, négative sur lui-même.

I Lemme :

I un circuit est positif s’il contient unnombre paird’interactions négatives,

I il est négatif sinon

I Un circuit estfonctionnel s’il engendre la multistationnarité (circuits positifs) ou l’homéostasie (circuits négatifs).

I Influence des circuits négatifs :

I Oscillation (amortie ou non) de chacune des variables

=⇒ Homéostasie

I Influence des circuits positifs : I Si au dessus du seuil, on y reste I Si en dessous, on y reste

=⇒ Multistationarité

Etats caractéristiques (1)

I Un état singulier est caractéristique d’un circuit si

I Les composantes régulières sont les variables hors du circuit I Les composantes singulières

I sont les variables du circuits

I chaque variable singulière est sur le seuil de l’interaction sur son successeur dans le circuit

u v 2

2

1

u v 2

2

1

u v 2

2

1

u v 2

2

1

1 (suu,0)

(suu,2) (suu,1)

(2,svv) (1,svv)

(suv,svu)

(suu,svv) (0,svv)