F OSZFINSAV - ÉSZTEREK ÉS AMIDOK SZINTÉZISE ;

Bálint Erika instrukciói, Jablonkai Erzsébet, Kovács Rita, Kovács Tamara, Bagi Péter, Németh János és dr. tézis.

Bevezetés

Irodalmi áttekintés

Foszforheterociklusok szintézise

• Öttagú P-heterociklusok
• Hattagú P-heterociklusok
• Egyéb P-heterociklusok

A foszfolokat szubsztituált benzoil-kloridokkal trietil-amin jelenlétében reagáltatva először egy acil-foszfóniumsó képződik, amely a keletkező hidroxi-foszforán-4,2 intermedier átrendeződésével hattagú 2-hidroxi-1,2-dihidrofoszfin-oxidokká hidrolizálható. A diklór-karbén addukt diklór-ciklopropán gyűrűje elektrofil reagenssel (pl. ezüst-nitrát) nyitható protikus oldószerben, ezáltal szolvolitikus reakcióban 1,2,5,6-tetrahidrofoszfin-oxidok keletkeznek, amelyek 1,2-dihidrofoszfon-36,3-dehidrofoszfinokká alakulhatnak.

Foszfinátok előállítási lehetőségei

• Direkt észteresítés
• Foszfinátok foszfinsav-kloridból történő előállítása
• Foszfinsavak alkilező észteresítése
• Foszfinsavak észteresítése aktiváló ágensek jelenlétében
• Foszfinsavak észteresítése ortokarbonil vegyületekkel
• Észteresítés ortoszilikátokkal
• Észteresítés trialkil-foszfitokkal
• Foszfinátok előállítása Michaelis–Arbuzov-reakcióval
• Trialkil-foszfitok Grignard-reakciót követő hidrolízise
• H-foszfinátok vagy hipofoszfinátok P–C kapcsolási reakciói
• Gyűrűs foszfinsavak előállítása foszfónium-só intermedieren keresztül
• Foszfinsav-származékok alkoholízise
• Feszült gyűrűt tartalmazó P-heterociklusok fragmentációs foszforilezése
• Foszfinátok előállítása egyéb módszerekkel

Megállapították, hogy az 1-hidroxi-3-foszfolén-oxidok fázistranszfer nagyon reaktív alkilezőszerekkel (például EtI, BnBr) katalizátor nélkül is jó termelésben eredményezi a megfelelő foszfinátot, lehetővé téve az oldószer- és katalizátormentes megvalósítást. Megjegyzendő azonban, hogy az észterezést a hipofoszforsav helyett diszubsztituált foszfinsav átalakítása során vizsgálták, így új és értékes alkil-foszfinátok keletkeztek.

Foszfinsav-amidok előállítási lehetőségei

• Foszfinsav-kloridok reakciója aminokkal
• Foszfinsav-amidok előállítása más módszerekkel

Francia kutatók a keteniminek szintézisét tűzték ki célul, amikor a diaminofoszfónium-diazailidok difenil-acetil-kloriddal való reakciója során melléktermékként difenil-foszfinsav-amidokat kaptak.163. A primer aminok így jó hozammal foszforilezhetők, de a módszer (szerényebb hozammal) alkalmas lehet szekunder aminok foszforilálására is 164 .

A mikrohullámú technikáról röviden

Saját munka

Általános megfontolások

Foszfinsavak direkt észteresítése alkoholokkal

• H-fenilfoszfinsav (1) észteresítése alkoholokkal 186,187
• Difenilfoszfinsav (3) észteresítése alkoholokkal 186
• Az egyensúly lehetőségének vizsgálata foszfinsavak direkt észteresítése során 189
• Foszfinsavak alkoholokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere 189,192

Következő modellvegyületünk a szintén aciklusos, de sztérikusan gátolt, kevésbé reakcióképes difenilfoszfinsav (3) volt, amelynek direkt észterezése butanollal MW körülmények között 200 °C-on még 3 óra elteltével sem vezetett teljes átalakuláshoz. Ezt követően a legérdekesebb ciklusos foszfinsavak, elsősorban az 1-hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-3-foszfolén-oxidok (5, 6) közvetlen észterezését vizsgáltuk, amelyek McCormack cikloaddícióval állíthatók elő. Azt találtuk, hogy 13 foszfinsav reakcióképessége összevethető az 1-hidroxi-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid észterezési reakciójában mutatott reaktivitással (10).

A telítetlen (5, 6) és telített (9, 10) gyűrűs foszfinsavak észterezését összehasonlítva azt találtuk, hogy az "alkénszerű" foszfolén-oxidok (5 és 6) valamivel reaktívabbak, mint az "alkánszerűek". Az egyensúly lehetőségének vizsgálata foszfinsavak közvetlen észterezése során189 Mivel a karbonsavak közvetlen észterezése egyensúlyi folyamat, felmerül a kérdés, hogy mivel a karbonsavak közvetlen észterezése egyensúlyi folyamat, felmerül-e a kérdés, hogy a foszfinsavak észterezése ugyanúgy megfordítható-e, mint a karbonsavak észterezése. Annak megértéséhez, hogy a foszfinsav miért nem észterezhető közvetlenül alkoholokkal normál körülmények között, kvantumkémiai számításokkal tisztáztuk a karbonsavak és foszfinsavak közvetlen észterezésének termodinamikai és kinetikai hátterét.

Függetlenül attól, hogy melyik számítási modellt alkalmazzuk, elmondható, hogy a meglehetősen magas aktivációs entalpia akadálya a foszfinsavak hagyományos körülmények között történő közvetlen észterezésének.

Az észteresítés mechanizmusának kísérleti vizsgálata 202

A pontosabb számítások eredményei alapján magasabb aktiválási entalpia értékeket kaptunk (H# = 134,6 kJ/mol a korábbi 101,7 kJ/mol-hoz képest). Vagyis az egyszerűsített gázfázisú számítások – amikor csak két molekula reagált egymással – némileg alábecsülték az aktivációs entalpia értékét, ami azzal magyarázható, hogy H-kötések jelenlétében az alkohol nukleofilitása csökken. Emellett az egyszerűsített gázfázisú modellnél figyelmen kívül hagytuk a savas protonálódás (esetünkben autoprotonáció) entalpiakövetelményét, ami további eltéréseket okozhat.

Ezeket a reakciókat nem optimalizálták, de az észterek képződése alapvető fontosságú, mivel az olefinek képződése révén ez kizárt. Megfigyelésünk bizonyítékul szolgálhat arra is, hogy normál szénláncú alkoholokkal minden esetben acilezésnek megfelelő egyenes szénláncú foszfinátot kaptunk (pl. 7b és 8b). Nem tudtuk kimutatni azt az elágazó láncú terméket (pl. 23 vagy 24 ), amely az alkilező észterezésből származhatna olefinképzéssel.

Megvizsgáltuk, hogy az acilezésnek megfelelő tioészter (25a/26a), vagy az alkilezési mechanizmussal származtatott észter (7b vagy 8b) keletkezik-e, ha a közvetlen észterezést alkohol helyett butántiollal végezzük.

Foszfinsavak tioészteresítése

• Tiolokkal megvalósított észteresítési reakciók
• Foszfinsavak tiolokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere 192,202

A számítások során az is kiderült, hogy az alkoholos direkt észterezéshez képest 43 kJ/mol aktivációs entalpia nagyobb tiol reakció esetén. A feltételezett mechanizmus szerint első lépésben a hidroxi-foszfolén-oxidot (5) egy másik kiindulási molekula protonálja. Érdekesség, hogy bár a P=O függvényen (27-A) protonált forma 104,4 kJ/mol-lal stabilabb, mint az OH egységen protonált 27-B faj, ez utóbbi még mindig szerepet játszik a sorban, mivel a butántiol nukleofil támadást indíthat el a 27-B ellen.

Foszfinsavak direkt amidálása 203,204

• Foszfinsavak direkt amidálásának energetikai háttere 192

Ebből az a következtetés vonható le, hogy a foszfinsavak közvetlen amidálása még MW besugárzással sem fejezhető be, mint a tioészterezések esetében. A kinetikai paraméterek tekintetében elmondható, hogy a foszfolén-oxid esetében a ΔH# érték csak kismértékben haladja meg a karbonsavak aktiválási paramétereit, így ebben az esetben a nagy aktivációs entalpia nem akadályozza meg a reakciót. A csak a két reagáló molekulát figyelembe vevő gázfázisú számítások szerint a karbonsavak és foszfinsavak amidálási reakcióiban négycentrikus átmeneti állapot jön létre, amely az aminnak a protonált savra való támadásából jön létre (9. ábra).

ábra: Átmeneti állapotok karbonsavak (34) és foszfinsavak (35) közvetlen amidálása során. Az aminreagens nukleofil támadása során a protonált amin protonja, amely a katalizátor szerepét tölti be, egyidejűleg átkerül a P=O funkcióba, így a 40-es intermedier keletkezik. A számítások eredményeiből elmondható, hogy az eddig vizsgált észterezési és tioészterezési reakciókhoz képest az amidálások mérsékelt előrehaladása a ΔH.

Kísérleti munkánk során a közvetlen amidálási reakcióban MW körülmények között is csak szerény, mintegy 33%-os konverziót sikerült elérni, ami annak tudható be, hogy az endotermia megakadályozza a teljes reakciót.

Direkt észteresítések, tioészteresítések és amidálások összehasonlítása 189,192,202,203

Kísérleti tapasztalatainkat kvantumkémiai számítások eredményeivel összevetve arra a következtetésre juthatunk, hogy a MW besugárzás képes legyőzni a magas aktiválási energiagátat, és így elősegítheti olyan reakciók lezajlását, amelyek normál körülmények között nem, vagy csak vonakodva mennek végbe. Láthattuk, hogy mindhárom vizsgált reakció egy meglehetősen magas aktivációs entalpia gáton (kJ/mol) halad át, ami megmagyarázza, hogy a foszfinsavak miért nem lépnek reakcióba a nukleofilekkel normál, termikus körülmények között. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az MW hatékonyan tud leküzdeni a nagy aktiválási energiákat, így a közvetlen észterezés akár meglehetősen magas aktivációs entalpiával is teljesíthető.

Az endotermia ugyanakkor megakadályozza a reakció teljes lezajlását, így endoterm reakciók (például foszfinsavak tioészterezése vagy amidálása) esetén MW sugárzás segítségével is csak részleges átalakulásra lehet számítani.

A direkt észteresítés kiterjesztése foszfonsav-származékokra 187

• H-Fenilfoszfinsav és fenilfoszfonsav direkt észteresítésének összehasonlítása

Az előállított dialkilfenilfoszfonátokat (46d, 46f-i) a szakirodalom említi, 211-215, de csak a 46d, 46f és 46h jellemezte részben, ezért az összes előállított foszfonátot 31P, 13C és 1H NMR spektroszkópiával és HRMS mérésekkel azonosítottam. Számítások alapján a feltételezett mechanizmus analóg az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) közvetlen észterezésére javasolt mechanizmussal mind a H-fenil-foszfinsav (1), mind a butil-H-fenil-foszfinát (2d) esetében (ld.

Az előállított észterek hasznosítása gyűrűbővítési reakciókban 216

• A diklórkarbén-adduktok (49) termikus gyűrűnyitása

Az így kapott új 3-alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidokat (49) a tervek szerint termikus gyűrűnyitási reakcióban a megfelelő 1,2-dihidrofoszfin-oxidokká (50) alakították át. Kutatócsoportunkban a 3-toxi-6,6-diklór-3-foszfolkopián [3.1.0] hexán-3 oxid nagyobb 31p nmr eltolódású diasztereomerjét (δp: 86,9 ppm) kristályos formában kaptuk meg, és az O3 nyomott izom oldalán az O3 nyomtatott oldalán röntgenfelvétellel határoztuk meg. , annál nagyobb δp. Érdekelt bennünket a két izomer (A és B) relatív energiája is, így néhány kiválasztott 3-alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid entalpia-, energia- és entrópiaértékét is meghatároztuk.

táblázat: A 3-szubsztituált-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok A és B diasztereomerjeinek entalpiája, energia- és entrópiakülönbsége (“B – A”) B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján. Az EtO-, PrO-, BuO-, nPentO- és iPentO-szubsztituált foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok esetében a két diasztereomer közötti energiakülönbség 2,91-3,15 kJ/mol, míg az oxiszubsztituensnél a diasztereomernél a diasztereomernél a különbség a 3-toent90 szubsztituens 4 kJ/pentl. A omer A 3-pentil- és diklór-cikloprop a megnövekedett sztérikus gátlásnak tulajdonítható a táblázat funkciói között: A 3- és 5-metil-1-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfin(1,2-dihidrofoszfin) alapú 3- és 5-metil-1-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfin-3-dihidrofoszfin-3-dihidro-foszfin-3-dihidrofoszfin (3-dihidrofoszfin) alapján.

Elmondható, hogy az előállított 6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-oxidokat (49) termikus gyűrűnyitási reakcióban a megfelelő 6-tagú telítetlen P-heterociklusokká alakították, majd az öt új 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok felhasználásával jellemezték az így kapott relatív szerkezetet és a relatív szerkezetet (50). számításokat.

Foszfinsav-amidok előállítása savklorid intermedierekből 217

Kutatócsoportunk korábbi munkái alapján a kapott új foszfor heterociklusok különféle átalakításokban (pl. Diels-Alder reakció, fragmentációs foszforilációs reakció) hasznosíthatók. Ha fél ekvivalens primer amint adtunk a foszfinsav-klorid toluolos oldatához (51/52) egy ekvivalens trietil-amin jelenlétében, az szelektíven kétszeresen foszforilált. A két 3,4-dimetil-foszfolén gyűrűt tartalmazó származékok (55a, 55e) esetében azt tapasztaltuk, hogy míg a 31P NMR spektrumon éles csúcs látható, a.

Ennek az a magyarázata, hogy a két heteroatomot tartalmazó gyűrűben a P1, C2, C3 és C3-CH3 atomok páronként kémiailag egyenértékűek, de mágnesesen nem. Csak egy metilcsoportot tartalmazó 54a-g származékok multiplicitásai a 13C NMR spektrumban gyűrű, hasonlóak, de a jelek megduplázódnak a P kiralitás miatt (ez a csúcsduplázódás a vegyületek .31P jelében is megfigyelhető). A P-kiralitás miatt az 54-es termékek racém (RR/SS) és mezo (RS/SR) diasztereomerek 1:1 arányú keverékeként képződtek, amelyek a 31P szétcsatolt 13C NMR-ben C2 és C3.

Arra voltunk kíváncsiak, hogy a kettős amin foszforilációja két egymást követő lépésben történik-e, ezért a keletkezett 1-amino-foszfolén-oxidokat (31) reagáltattuk egy ekvivalens savkloriddal (51).

Az előállított amidok hasznosítása foszforilezési reakcióban 220

Más szóval, a vizsgált foszforilációs reakcióban a difenil-foszfinoil-klorid sztérikus akadály ellenére szignifikánsan gyorsabban reagál az 1-butil-amino-foszfolén-oxiddal (50a), mint a dietil-foszforil-klorid. Következő kísérletünkben butil-amint csepegtetünk gyűrűs foszfinsav-klorid (51) és difenil-foszfinoil-klorid 1:1 arányú toluolos oldatához trietil-amin jelenlétében. Ebben a kísérletben az (51) foszfolén-származék reaktívabbnak bizonyult, mivel a belőle képződött bisz-származék (54a) a nyerstermék 92%-ában volt jelen.

Így a legreaktívabb az 1-klór-3-metil-foszfolén-oxid (51), majd ezt követi a nagy helyigényes fenilcsoportokat tartalmazó difenil-foszfinil-klorid. Az előállított 10 új "imid analóg" terméket 31P, 13C és 1H NMR és HRMS spektrumokkal jellemeztük. A vegyes szubsztituált >P(O)NR(O)P< származékok 31P NMR spektrumában a két P atom jelei kémiailag eltérő környezetben jól elkülönülnek, és 1-1 dublettként jelennek meg, mivel két kötés távolságra kölcsönösen kettéhasítják egymás jeleit.

Megjegyzendő azonban, hogy a monometil-foszfoléngyűrűt tartalmazó 56. és 59. származékok 13C NMR spektrumában a fenilgyűrűk C2' atomjához tartozó dublettek a diasztereotópia következtében kiszélesedtek vagy megkettőződnek.

Kísérletek részletes leírása

• Alkalmazott készülékek, analitikai és szerkezetvizsgálati leírások
• A kiindulási foszfinsavak forrása, illetve előállítása
• Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt észteresítésére
• Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt tioészteresítésére
• Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt amidálására
• Általános előirat H-fenilfoszfinátok oxidációjára
• Általános előirat foszfonsav-monoészterek direkt észteresítésére
• Általános előirat 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (7) diklórciklopropanálására
• Általános előirat 1-alkoxi-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxidok (50) előállítására
• Általános előirat foszfinsav-amidok savkloridból történő előállítására
• Általános előirat „biszfoszfolén-amidok” előálltására
• Általános előirat vegyesen szubsztituált >P(O)NR(O)P< típusú vegyületek előállítására
• Számításos kémiai módszerek

Az alkohol feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (rövid szilikagélen szűrjük). Ezután a tioalkohol feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 3% metanolt tartalmazó diklór-metán eluens alkalmazásával. Az aminfelesleget ezután vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk.

Az alkohol feleslegét ezután vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kivált NaCl-ot ezután leszűrjük, a szerves fázist Na2S04 felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd az amin-hidroklorid só szűrése után a szűrletet bepároljuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (szilikagél, eluálószer: 3% metanolt tartalmazó diklór-metán) tisztítjuk, így 31, illetve 53 1-amino-foszfolén-oxidot kapunk.

Az amin-hidroklorid só kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, majd a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, eluálószer: 3% metanolt tartalmazó diklór-metán).

Összefoglalás

Az acilezések során egy viszonylag nagy energiájú négyközpontú gyűrű átmeneti állapot lép fel, ami új megfigyelés. A H-fenilfoszfinsav (1) közvetlen észterezésével kapott H-fenil-foszfinátok (2) oxidációjával fenil-foszfonsav-monoésztereket (45) kaptunk, amelyek ideális modellként szolgáltak a kidolgozott közvetlen észterezési eljárás foszfonsavakra való kiterjesztésének vizsgálatához. Az általunk előállított 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat (7) gyűrűtágulási reakcióban használtuk fel, melynek során egy új, hatékony és egylépéses diklór-ciklopropános eljárást fejlesztettünk ki.

A foszfinsavamidok előállítása is hagyományos eljárással, savkloriddal történt, melynek során a várható 1-amino-foszfolén-oxid (31 és 53) képződése mellett a foszfinsavak közvetlen funkcionalizálhatóságának vizsgálata során kapott ún.

Tézisek

Közlemények

Mr.; Rádai, Z.; Mucsi, Z.; Keglevich, G.: Synthesis of bis(phosphinoyl)amines and phosphinoyl-phosphorylamines by N-phosphinoylation and N-phosphorylation of 1-Alkylamino-2,5-dihydro-1H-phospholite 1-Oxides; Heteroatom Chem, 2014, nyomdában. Mr.; Balint E.; Jablonkai E.; Grün A.; Milen M.; Frigyes D.; Greiner I.: Microwave-Assisted Esterification of Phosphinic Acids from Alcohols, Phenols and Alkyl Halides; Phosphorus, Sulphur, Silicon. Mr.; Körtvélyesi, T.; Mucsi Z.: Direct esterification and amidation of phosphinic acids under microwave conditions; Phosphorus, Sulphur, Silicon.

R.; Fehérvári, A.; Csontos, I.: Green Chemical Tools in Organophosphorus Chemistry – Organophosphorus Tools in Green Chemistry; Phosphorus, Sulphur, Silicon. Mr.; Kaszás A.; Drahos, L.; Mucsi, Z.; Keglevich, G.: A neighboring group effect leading to extended nucleophilic substitution of amines at the hindered α-carbon atom of an α-hydroxyphosphonate; Tetrahedron Lett.

Irodalomjegyzék