e.o. rodionov
1,2, m.m. tsyganov
1, i.V. deryusheva
1, s.V. miller
1, l.A. efteev
1, n.V. litvyakov
1,3, s.A. tuzikov
1,2, A.А. silant’eva
2Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia1
Siberian State Medical University, Tomsk, Russia2
National Research Tomsk State University, Tomsk, Russia3 Abstract
background. Personalized chemotherapy based on the determination of molecular biomarkers of chemo- sensitivity is a new approach to the treatment of patients with operable non-small cell lung cancer. The Aim of the study was to study the long-term outcomes of combined modality treatment of NSCLC using preoperative chemotherapy, radical surgery and personalized adjuvant chemotherapy based on the level of expression of monoresistance genes in the tumor. material and methods. Four-year treatment outcomes of 72 patients with stage II-III NSCLC were analyzed. All patients received 2 courses of neoadjuvant chemotherapy with vinorelbin / carboplatin followed by surgery. In the main group (n=35), personalized adjuvant chemotherapy was based on the levels of expression of the genes ABCC5, RRM1, TYMS, TOP1, Top2a, TUBB3, BRCA1 and ERCC1.
The control group (n=37) received 3 courses of adjuvant chemotherapy with vinorelbin/carboplatin. results.
The disease progression was observed in 14/35 patients of the main group and in 21/37 patients of the con- trol group. The relapse-free survival rates in the study and in the control groups were 60.0 % and 43.2 %, respectively (95 % CI: 43.6–74.5 and 95% CI: 28.759.1, respectively); Log-Rank test χ2=3.071, p=0.080; OR
= 1.808 (95% CI: 0.9183.561). The median relapse-free survival time in the control group was 27 months (95%
CI: 5.748.3). The overall survival rates in the main and control groups were 77.1 % and 54.1 %, respectively (95% CI: 61.087.9 and 95 % CI: 38.469.0, respectively); Log-Rank test χ2=2,813, p=0.094; RR =2.024 (95 % CI: 0.870–4.709). conclusion. The method of personalized adjuvant chemotherapy based on the molecular genetic characteristics of the tumor can improve relapse-free and overall survival of patients with NSCLC
key words: non-small cell lung cancer, monoresistance genes, personalized chemotherapy.
актуальность. Персонализированная химиотерапия, основанная на определении моле- кулярных биомаркеров химиочувствительности, представляет собой новый путь для лечения больных нмрл [1]. Перспективными маркерами в отношении химиочувствительности яв- ляются гены монорезистентности, поскольку их экспрессия патофизиологически связана с ответом на тот или иной препарат посредством участия в метаболизме препаратов в клетках опухоли, трансмембранном транспорте, взаимодействии с мишенью, механизмах реализации апоптоза и репарации. в настоящее время при немелкоклеточном раке легкого охарактери- зованы такие гены монорезистентности, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, TOP2α, TUBB3, TYMS и ABCC5 [25]. Таким образом, представляется перспективным определение генов монорезистентности в опухоли нмрл с Целью персонализации конвенциональной химио- терапии, что позволит повысить эффективность химиотерапии и/или уменьшить побочные явления проводимого лекарственного лечения.
Цель исследования – изучить отдаленные результаты комбинированного лечения не- мелкоклеточного рака легкого с использованием предоперационной химиотерапии, ради- кального хирургического вмешательства и персонализированного назначения адъювантной химиотерапии на основании уровня экспрессии генов монорезистентности в опухоли.
материал и методы. в работе проанализированы четырехлетние результаты лечения 72 больных немелкоклеточным раком легкого II–III стадии за период с 2010 по 2017 г., находив- шихся на лечении в отделении торакальной онкологии онкологической клиники Томского нимц. всем больным на первом этапе комбинированного лечения проводились 2 курса неоадъювантной химиотерапии (наХТ) по схеме винорелбин/карбоплатин и хирургическое лечение. далее больные были распределены на две группы. основную группу составили 35 пациентов, которым после операции проведено 3 курса персонализированной адъювант- ной химиотерапии, назначенной на основании уровней экспрессии генов авсс5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2α, TUBB3 и TYMS в виде карбоплатинсодержащих дублетов со следующими химиопрепаратами: винорелбин, гемцитабин, доксорубицин, паклитаксел.
контрольную группу составили 37 пациентов, которым послеоперационная химиотерапия проводилась по схеме винорелбин/карбоплатин.
уровень экспрессии генов монорезистентности в операционном материале оценивался при помощи количественной Пцр в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan на амплификаторе RotorGene 6000, Corbett Research Australia.
для анализа выживаемости использовались кривые, построенные по методу каплана – майера. сравнение достоверности различий между группами производилось с помощью Log-Rank test. различие считалось достоверным при р<0,05, т.е. в тех случаях, когда вероят- ность различия составляла больше 95 %.
сравнение основных клинико-патологических характеристик двух групп представлено в таблице.
таблица
сравнение клинико-патологических характеристик основной и контрольной групп
Показатель основная группа,
n=35 контрольная груп-
па, n=37 уровень р
мужчин (%)/женщин (%) 31 (88,6 %) /
4 (11,4 %) 32 (86,5 %)/
5 (13,5 %) 1,000*
возраст, лет 58,4 ± 6,5 57,1 ± 6,0 0,385#
стадия
IIA 2 (5,7 %) 3 (8,1 %)
0,232+
IIB 5 (14,3 %) 9 (24,3 %)
IIIA 25 (71,4 %) 21 (56,8 %)
IIIB 3 (8,6 %) 4 (10,8 %)
локализация центральный 22 (62,9 %) 19 (51,4 %)
0,324+ Периферический 13 (37,1 %) 18 (48,6 %)
гистологическая форма
Плоскоклеточный 28 (80,0 %) 23 (62,2 %)
0,315* аденокарцинома 6 (17,1 %) 12 (32,4 %)
крупноклеточный 1 (2,9 %) 2 (5,4 %)
Примечание: * – уровень статистической значимости различий по двустороннему критерию Фишера; # – уровень статистической значимости различий по t-критерию стьюдента; + – уровень статистической значимости различий по критерию Хи-квадрат Пирсона.
результаты. После проведения 2 курсов наХТ в обеих группах наиболее распространен- ным эффектом явилась стабилизация процесса (48 больных – 66,7 %; 95 % ди: 55,2–76,5).
у 22 больных (30,6 %; 95 % ди: 21,1–42,0) зафиксирована частичная регрессия, и лишь у 2 больных (2,8 %; 95 % ди: 0,8–9,6) – полная регрессия опухолевого процесса. Прогрессиро- вание заболевания выявлено не было. отличия больных в сравниваемых группах оказались на уровне тенденции в сторону большего количества чр в основной группе (15 против 7) (р=0,0556).
Пневмонэктомии выполнены 27 (37,5%; 95 % ди: 27,2–49,1) больным – 8 (22,9 %) в основ- ной и 19 (51,4 %) в контрольной группах. резекции легких в объеме билобэктомий выполнены 6 (17,1 %) пациентам основной и 1 (2,7 %) пациенту контрольной группы; лобэктомии – 21 (60,0 %) больному основной группы и 17 (45,9 %) пациентам контрольной группы. отличия
по объемам операций в группах больных оказались статистически значимыми (р=0,0166), что связано с большим количеством частичных регрессий после неоадъювантной химио- терапии и органосохраняющих операций с реконструктивно-пластическим компонентом в основной группе по сравнению с группой контроля.
статистически незначимых отличий по количеству осложнений при проведении наХТ и аХТ в сравниваемых группах не выявлено (р>0,05).
Период наблюдения за больными составил от 2 до 48 мес. в основной группе прогрессиро- вание заболевания наблюдалось у 14/35 (40 %) больных (95 % ди: 25,5–56,4), в контрольной группе – у 21/37 (56,8%) (95 % ди: 40,9–71,3).
средняя длительность безрецидивного периода составила в основной группе 33,3 мес (95 % ди: 27,8–38,9), во второй группе – 25,2 мес (95 % ди: 19,1–31,3). различия в иссле- дуемых группах находятся на уровне тенденции: U=487, р=0,066.
Безрецидивная выживаемость в основной группе составила 60,0 % (95 % ди: 43,6–74,5), в группе контроля – 43,2 % (95 % ди: 28,7–59,1). медиана Брв в контрольной группе со- ставила 27 мес (95 % ди: 5,7–48,3); различия на уровне тенденции: Log-Rank test χ2=3,071, р=0,080; ор = 1,808 (95 % ди: 0,918–3,561).
в основной группе умерло 8/35 (22,9 %) больных (95 % ди: 12,1–39,0), в контрольной группе – 17/37 (46,0 %) (95 % ди: 31,0–61,6). общая выживаемость в основной группе со- ставила 77,1 % (95 % ди: 61,0–87,9), в контрольной группе – 54,1 % (95 % ди: 38,4–69,0), медиана не достигнута. различия на уровне тенденции: Log-Rank test χ2=2,813, р=0,094; ор
=2,024 (95 % ди: 0,870–4,709) (рис. 1).
Рис.1. Безрецидивная (А) и общая (Б) выживаемость больных в исследуемых группах по методу Каплана – Майера
заключение. разработанный алгоритм персонализированного назначения адъювантной химиотерапии больным немелкоклеточным раком легкого на основании молекулярно- генетических характеристик опухоли позволяет преодолеть механизмы резистентности и повысить эффективность проводимого комбинированного лечения с улучшением показателей безрецидивной выживаемости на 16,8 % и общей выживаемости на 23,0 % по сравнению с группой контроля.
лиТераТура
1. Zhang Q., Zhu X., Zhang L., Sun S., Huang J., Lin Y. A prospective study of biomarker-guided chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2014; 4(4): 839–46. doi: 10.1007/s00280-014-2513-x.
2. Huang Z., Cao X., Luo R., Chen Y., Zhu L., Wen Z. Analysis of ERCC1, BRCA1, RRM1 and TUBB3 as predictors of prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received cisplatin-based adjuvant chemotherapy: A prospective study. Oncol. Lett.
2015; 11(1): 299–305. doi:10.3892/ol.2015.3894.
3. Kim E.S. Chemotherapy resistance in lung cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 893: 189–209. doi: 10.1007/978-3-319-24223- 1_10.
4. Liu D., Nakashima N., Nakano J., Tarumi S., Matsuura N., Nakano T., Nii K., Tokunaga Y., Go T., Yokomise H. Customized adjuvant chemotherapy based on biomarker examination may improve survival of patients completely resected for non-small-cell lung cancer. Anticancer Res. 2017; 37(5): 2501–7. doi:10.21873/anticanres.11591.
5. Цыганов М.М., Родионов Е.О., Миллер С.В., Литвяков Н.В. обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого. антибиотики и химиотерапия. 2015; 910: 3442.