Os compostos fenólicos são produtos do metabolismo secundário de plantas produzidos pela rota do ácido chiquímico e do ácido malônico em resposta a ataque de patógenos e insetos, radiação ultravioleta e agressões físicas, e quimicamente são caracterizados por possuírem ao menos um anel aromático ligado a um ou mais grupos hidroxila. Mais de 8000 compostos fenólicos já foram identificados na natureza na forma livre ou conjugados a açúcares e ácidos orgânicos, e abrangem desde moléculas simples a moléculas com alto grau de polimerização (BRAVO; CROFT, 1998).
A atividade dos compostos fenólicos como antioxidantes, carreadores de radicais livres e quelantes de metais, é bem documentada. Os compostos fenólicos podem induzir enzimas antioxidantes, como glutationa peroxidase, catalase e superóxido dismutase; inibir a expressão de enzimas como xantina oxidase; e modular a expressão de genes pró-inflamatórios como cicloxigenase, lipoxigenase, óxido nítrico sintase e várias citocinas, atuando principalmente através da inibição da sinalização da proteína quinase ativada por NF-kB (AHMED et al., 2002; BHARDWAJ et al., 2007).
Estudos in vivo e in vitro têm demonstrado a potencial ação antiglicante de diversos alimentos devido a presença de compostos fenólicos, como frutas (HARSHA, LAVELLI e SCARAFONI, 2014), ervas e especiarias (RAMKISSOON et al., 2013), plantas após decocção (PERERA, EKANAYAKE e RANAWEERA, 2015) e café (GOMEZ et al., 2016); além da potencial ação antiglicante exercida diretamente pelos padrões de compostos fenólicos. Adicionalmente, tem sido demonstrado que a fortificação de alimentos com compostos fenólicos pode trazer benefícios durante seu armazenamento, como menores níveis de AGEs, de CML e de proteínas insolúveis; além de menores taxas de escurecimento e dureza (SHENG et al., 2016).
Os compostos fenólicos podem reduzir os efeitos deletérios da formação de AGEs, de forma geral, por 2 grandes vias: atuando por meio de mecanismos antioxidantes e/ou interferindo em uma ou mais etapas das vias bioquímicas envolvidas na glicação nos estágios inicial (formação dos produtos de Amadori), intermediário (formação das espécies reativas de carbonilas) e final (formação de AGEs e estruturas cross-linking), além de atuar no receptor para AGEs RAGE (WU e YEN, 2005). Os mecanismos detalhados envolvidos na ação antiglicante exercida pelos compostos fenólicos, demonstrados por estudos com extratos e padrões, estão presentes nas Tabelas 1 e 2, e correlacionados na Figura 5.
Extratos(s) Principal(is) composto(s) fenólico(s) ativo(s)
Mecanismo(s) de ação antiglicante Referências
Chá verde (Camellia sinensis)
Epigalocatequina-3-galato Inibiu o acúmulo de AGEs e de RAGE, ativou o fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), diminuiu os níveis sanguíneos de glicose, reduziu a resistência à insulina, e aumentou a razão glutationa na forma reduzida (GSH)/ glutationa na forma oxidada (GSSG), que reduz o stress carbonílico, em ratos.
SAMPATH et al., 2017
Baunilha Vanilina Reduziu a formação de frutosamina e de AGEs fluorescentes, mascarou resíduos de lisina e arginina, protegeu a albumina ao impedir a transição conformacional da sua estrutura nativa helicoidal para a forma de folha beta, e restringiu a agregação pós-glicação e a fibrilação da BSA.
AWASTHI e
SARASWATHI, 2016
Groselhas Chilenas Antocianinas, ácidos hidroxicinâmicos e flavonóides
Protegeram contra danos oxidativos celulares induzidos por peróxido de hidrogênio e capturaram MGO.
JIMÉNEZ-
ASPEE et al., 2016
Camellia nitidíssima Chi Quercetina Reduziu a formação de AGEs fluorescentes, capturou MGO e
formou adutos mono- e di-MGO.
WANG et al., 2016b
Algas pardas e vermelhas Florotaninos Reduziram a formação de AGEs fluorescentes e atuaram como antioxidantes.
KUDA, T., et al., 2016
Aster koraiensis Ácidos clorogênico e 3,5-
di-O-cafeoilquínico
Reduziram a formação de AGEs fluorescentes e a atividade de RAGE in vitro. Em ratos diabéticos, reduziram a formação de AGEs e inibiram a ativação de NF-kB e a expressão de iNOS.
Extratos(s) Principal(is) composto(s) fenólico(s) ativo(s)
Mecanismo(s) de ação antiglicante Referências
Garcinia mangostana L. Epicatequina,
aromadendrina-8-C- glicopiranosídeo, 2,3ʹ,4,5ʹ,6-
pentahidroxibenzofenona e garcimangosona D
Inibiram a formação de AGEs fluorescentes e não-fluorescentes, de frutosamina, da estrutura β-amilóide e de tióis protéicos.
ABDALLAH et al., 2016
Romã Ácido elágico, punicalina e
punicalagina
Reduziram a formação de AGEs fluorescentes in vitro, de hemoglobina glicada, de glicoalbumina e dos níveis de peroxidação lipídica sanguínea in vivo.
KUMAGAI, et al., 2015
Azeitona chinesa Ácido gálico, ácido ferúlico e rutina
Reduziram a formação de AGEs fluorescentes e a oxidação, induzida por peróxido de hidrogênio, dos grupos tióis na BSA.
KUO et al., 2015
Groselha negra Antocianinas Capturaram MGO. CHEN et al.,
2014 Peles de uvas brancas Quercetina, kaempferol e
heterosídeos
Reduziram a formação de AGEs fluorescentes e protegeram a BSA contra a variação de carga que ocorre no início da glicação e contra as reações crosslinking no estágio avançado.
HARSHA, LAVELLI e SCARAFONI 2014
Frutos silvestres Antocianinas Reduziram a formação de AGEs fluorescentes e eliminaram os radicais livres.
HARRIS et al., 2014
Compostos fenólicos Mecanismo(s) de ação antiglicante Referências
Resveratrol
Reduziu a formação de AGEs fluorescentes, retardou as atividades de enzimas hidrolisadoras de carboidratos (α-glucosidade e α-amilase), eliminou EROs e capturou MGO por reação de conjugação.
SHEN, XU e SHENG, 2017
Epigalocatequina-3-galato Aumentou a razão GSH/ GSSG no fígado, rim e tecido adiposo de ratos que receberam dieta com alto teor lipídico; inibiu o acúmulo de AGEs no plasma, fígado, tecido adiposo e rim; inibiu a expressão de RAGE em cerca de 3 vezes; aumentou a translocação de Nrf2 do citoplasma para o núcleo; e aumentou a expressão de heme oxigenase 1.
SAMPATH et al., 2017
Capturou MGO e GO, e formou adutos. SANG et al., 2007
Quercetina Capturou espécies dicarbonílicas através do anel B e formou adutos mono-, di- e tri- MGO.
LIU et al., 2017
Ácido gálico Reduziu a formação de AGEs, de frutosamina e de proteínas carbonilas. ADISAKWATTANA et al., 2017
Rutina Inibiu a formação de frutosamina, de proteínas carbonilas e de tióis protéicos. DUBEY et al., 2017 Curcumina Inibiu a agregação da catalase glicosilada e nativa de fígado bovino, ao diminuir a
superfície hidrofóbica exposta da catalase, preveniu a agregação térmica provocada pela glicação, diminuiu a glicação do resíduo exposto de lisina e eliminou EROs.
NAJJAR et al., 2017
Reduziu a formação de AGEs fluorescentes, inibiu a atividade das enzimas α- glicosidase e α-amilase, eliminou radicais livres, reduziu a oxidação de LDL e reduziu o estresse oxidativo celular.
Ácido clorogênico Competiu com o MGO por sítios de proteínas reativas e, com isto, impediu a formação de AGEs fluorescentes e não-fluorescentes; reduziu a formação de compostos castanhos e de EROs; e promoveu o aumento da massa molecular protéica, indicativo de sua ligação covalente ou de seus derivados à estrutura protéica.
FERNANDEZ- GOMEZ et al., 2015
Ácido siríngico e clorogênico
Reduziram a formação de AGEs fluorescentes, preveniram danos oxidativos celulares, bloquearam resíduos de lisina e preveniram alterações estruturais na BSA.
BHATTACHERJEE e DATTA, 2015
Ácido ferúlico Inibiu a glicação de hemoglobina in vivo, aumentou a utilização de glicose, e reduziu a peroxidação lipídica dosada pelos níveis de malondialdeído (MDA).
SOMPONG, CHENG e ADISAKWATTANA, 2015
MARUF et al., 2015 Protegeu hepatócitos de ratos contra a citotoxicidade induzida por GO e MGO, contra
a formação de ROS e contra a carbonilação protéica; e atuou na manutenção da membrana mitocondrial.
Inibiu a formação de AGEs fluorescentes e não-fluorescentes (a exemplo do CML), e de melanoidinas, ao ligar-se com grupos amino; e inibiu a autoxidação de açúcares e a degradação precoce de produtos da reação de Maillard.
SILVAN et al., 2011
Quercetina Eliminou EROs, preveniu a oxidação protéica e lipídica, reduziu os níveis de hemoglobina glicada, inibiu a glicação pós-Amadori e reduziu danos ao DNA.
ALAM, AHMAD e NASEEM, 2015
Genisteína Reduziu a formação de AGEs fluorescentes, capturou MGO e formou adutos mono- e di-MGO.
Figura 5. Mecanismos de ação antiglicante dos polifenóis. (1) inibindo a autoxidação de
açúcares, diminuindo os níveis sanguíneos de glicose e reduzindo a resistência à insulina; (2) ligando-se com grupos amino, mascarando resíduos de aminoácidos e protegendo proteínas contra a transição conformacional de sua estrutura nativa, a variação de carga no início da glicação e as reações crosslinking no estágio final; (3) reduzindo a formação de produtos de Amadori, a exemplo da frutosamina e hemoglobina glicada; (4) capturando compostos carbonilas reativos por reações de conjugação, formando adutos mono- e di- e competindo por sítios de proteínas reativas; (5) reduzindo a formação de AGEs fluorescentes e não- fluorescentes; (6) reduzindo a expressão e a atividade de RAGE; (7) protegendo a célula contra danos oxidativos induzidos por peróxido de hidrogênio, reduzindo o estresse oxidativo celular, eliminando radicais livres, e aumentando a razão glutationa na forma reduzida (GSH)/ glutationa na forma oxidada (GSSG), a translocação de fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) do citoplasma para o núcleo e a expressão de heme oxigenase 1 (HO-1); (8) reduzindo a oxidação de LDL, os níveis de peroxidação lipídica sanguínea e atuando na manutenção da membrana mitocondrial; (9) inibindo a atividade de citocinas pro-inflamatórias através da inibição do fator nuclear kappa B. Abreviações: AGEs - produtos de glicação avançada; RAGE - receptor para AGE; NF-kB - fator nuclear kappa B; TNF-α - fator de necrose tumoral α; IL-1α - interleucina 1 alfa; IL-6 - interleucina 6; VCAM-1 - molécula de adesão celular vascular 1; ICAM-1 - molécula de adesão intercelular 1; COX-2 - ciclo-oxigenase-2; iNOS - óxido nítrico sintase induzível.