A classe de modelos de Eden

O primeiro modelo discreto para descrever o crescimento de tumores foi proposto por Eden em 1961 [8]. O modelo ´e definido numa rede de dimens˜ao d onde s´ıtios ocupados representam as c´elulas cancerosas e s´ıtios vazios representam as c´elulas normais. Todos os s´ıtios est˜ao inicialmente vazios, exceto o centro da rede, simulando o crescimento a

partir de uma ´unica c´elula maligna. Os s´ıtios de interface s˜ao definidos como aqueles que possuem pelo menos um vizinho de tipo oposto. Existem trˆes varia¸c˜oes b´asicas nas regras de crescimento do modelo de Eden. Na vers˜ao Eden A, s´ıtios da periferia do tumor (s´ıtios de interface pertencentes ao tumor) s˜ao escolhidos ao acaso, com igual probabilidade, e um dos seus vizinhos vazios, tamb´em escolhido ao acaso, ´e ocupado. Na vers˜ao original, conhecida por Eden B, c´elulas normais da interface s˜ao escolhidas com igual probabilidade e substitu´ıdas por c´elulas cancerosas. Finalmente, na vers˜ao Eden C, um s´ıtio da periferia do tumor ´e escolhido com igual probabilidade e todos os seus vizinhos vazios s˜ao ocupados. O procedimento de adicionar s´ıtios ao aglomerado ´e repetido at´e se atingir o n´umero de c´elulas desejado. Todas as vers˜oes geram padr˜oes esf´ericos com borda rugosa que possuem buracos e reentrˆancias (figura 3.1(a)). Verifica-se que as propriedades de escala das superf´ıcies independem da vers˜ao particular usada mas que a taxa de aproxima¸c˜ao do comportamento assint´otico depende [39].

As quantidades importantes para esse modelo s˜ao o n´umero de c´elulas cance- rosas na borda do tumor (S), o raio de gira¸c˜ao (Rg) e a espessura da superf´ıcie (W ). Rg ´e definido por

Rg = " 1 n n X i=1 (~ri− ~rcm)2 #1 2 , (3.1)

onde a soma se estende sobre todas as n c´elulas cancerosas, ~ri a posi¸c˜ao da i-´esima c´elula cancerosas e ~rcm ´e o centro de massa do tumor (conjunto de s´ıtios ocupados). Espera-se uma rela¸c˜ao de escala Rg ∼ nν, onde ν ´e o inverso da dimens˜ao fractal df [39]. Por outro lado, W ´e definido por

W = " 1 S S X i=1 (ri− r)2 #1 2 , (3.2)

onde a soma ´e feita sobre todos os S s´ıtios de periferia, ri ´e a distˆancia do i-´esimo s´ıtio de periferia ao centro de massa e r ´e o raio m´edio do padr˜ao

r = 1 S S X i=1 ri. (3.3)

Novamente, s˜ao esperadas leis de escala W ∼ nδ _{e S ∼ n}σ_{. A simetria esf´erica} dos padr˜oes de Eden leva aos expoentes triviais ν = σ = 1/2. Contudo, o valor

do expoente δ indica a existˆencia de v´arias escalas relevantes [40]. Por exemplo, simula¸c˜oes de aglomerados com n < 106 _{gerados com o modelo Eden B na rede} quadrada indicam o valor δ ≈ 0.18 [41] enquanto simula¸c˜oes com grandes aglomerados (n = 5 × 109_{) [40] mostram que W escala assintoticamente com a raiz quadrada de n,} ou seja, δ = 1/2.

Outros modelos de crescimento de tumores foram constru´ıdos a partir de ge- neraliza¸c˜oes da proposta de Eden. Willians & Bjerknes constru´ıram um modelo [22] (modelo WB) para descrever o crescimento de tumores na camada basal de um epit´elio. Nele, as c´elulas da borda do tumor, al´em de dividir-se (ocupar um s´ıtio vizinho nor- mal), tamb´em podem ser substitu´ıdas por c´elulas normais. As c´elulas cancerosas dividem-se mais freq¨uentemente que as normais por um fator κ, que representa a vantagem carcinogˆenica. A regra de crescimento, como no modelo de Eden, ´e muito simples: uma das liga¸c˜oes entre dois tipos opostos ´e escolhida aleatoriamente com igual probabilidade; a c´elula normal dessa liga¸c˜ao ´e substitu´ıda por uma c´elula can- cerosa, com probabilidade g, ou a c´elula cancerosa ´e substitu´ıda por uma normal com a probabilidade complementar r = 1 − g. Em termos da vantagem carcinogˆenica κ, estas probabilidades podem ser escritas como

g = κ

κ + 1 (3.4)

e

r = 1

κ + 1, (3.5)

onde usamos g = κr. O limite k = ∞ corresponde ao modelo de Eden B, quando g = 1 e r = 0.

N´os estudamos uma outra generaliza¸c˜ao do modelo Eden na rede quadrada que inclui, al´em de morte e divis˜ao celular, a migra¸c˜ao das c´elulas cancerosas para os s´ıtios vizinhos [23]. Nesse modelo uma c´elula da periferia ´e escolhida com igual probabilidade e poder´a morrer, dividir ou mover-se com probabilidades pdel, pdiv ou pmov, respectivamente, que obedecem `a condi¸c˜ao de normaliza¸c˜ao pdel+pdiv+pmov = 1. Na morte celular, a c´elula cancerosa ´e substitu´ıda por uma normal. Na divis˜ao, a c´elula cancerosa gera um clone de si mesma que invade um s´ıtio vizinho ocupado por c´elula normal escolhido ao acaso. Por fim, quando a c´elula se move ela troca de posi¸c˜ao com uma vizinha normal escolhida ao acaso.

mesmos expoentes ν e σ encontrados para modelo de Eden. O valor assint´otico δ = 1/2 n˜ao foi obtido nas simula¸c˜oes desses modelos, mas as compara¸c˜oes com os valores obtidos para δ no modelo de Eden em v´arias escalas mostram um comportamento semelhante, de onde espera-se que o valor assint´otico de δ tamb´em deva ser 1/2 [23]. Na figura 3.1 s˜ao mostrados padr˜oes de crescimento para os trˆes modelos descritos at´e aqui. Note a diferen¸ca nas estruturas das bordas de cada padr˜ao, e que a inclus˜ao de morte e/ou movimento aumenta a fra¸c˜ao de c´elulas de periferia.

Figura 3.1: Modelos estoc´asticos discretos de crescimento de tumores. Padr˜oes com 105 c´elulas gerados pelos modelos de (a) Eden A, (b) Willians & Bjerknes com k = 0.53 e (c) Ferreira & Martins com pdel = 0.24, pdiv = 0.26 e pmov= 0.50.

Esses modelos explicam a forma¸c˜ao de tumores em condi¸c˜oes favor´aveis de crescimento (por exemplo, abundˆancia de nutrientes), nas quais os tumores formam estruturas compactas aproximadamente esf´ericas que crescem exponencialmente com o tempo. Contudo, limita¸c˜oes de recursos (nutrientes, oxigˆenio, etc.), intera¸c˜ao de c´elulas cancerosas com outras c´elulas (normais e cancerosas), entre outros fatores, levam `a forma¸c˜ao de estruturas n˜ao esf´ericas que, em geral, n˜ao podem crescer inde- finidamente. Para suprir esta deficiˆencia, outros modelos discretos modelando mais aspectos biol´ogicos foram propostos.