Modelos de equa¸c˜oes diferenciais cl´assicos

A maioria dos modelos de crescimento de tumores ´e constitu´ıda de conjuntos de equa¸c˜oes diferenciais parciais (EDPs) e/ou equa¸c˜oes integro-diferenciais acopladas que descrevem a evolu¸c˜ao das popula¸c˜oes de c´elulas do tumor como vari´aveis cont´ınuas, excluindo, portanto, o car´ater discreto das c´elulas. Em geral, esses modelos envolvem um n´umero grande de parˆametros que se torna maior `a medida que novos aspectos biol´ogicos s˜ao inclu´ıdos. Por outro lado, modelos simples de equa¸c˜oes diferenciais ordin´arias para o crescimento e tratamento de tumores podem ser ´uteis na captura da essˆencia de intera¸c˜oes complexas [46]. O exemplo de EDO mais comum incluindo a limita¸c˜ao do crescimento dos tumores ´e a equa¸c˜ao log´ıstica generalizada

dN dt = f (N ) = µ µN ν ¶ · 1 − µ N K ¶ν¸ , µ, K > 0, (3.8)

onde N ´e o n´umero de c´elulas do tumor e µ, ν e K s˜ao parˆametros reais. Esta equa¸c˜ao possui um atrator global, para a regi˜ao N > 0, no ponto N = K. O caso particular ν = 0 fornece a equa¸c˜ao de Gompertz

f (N ) = −µN ln µ N K ¶ , (3.9)

cuja solu¸c˜ao ´e dada pela equa¸c˜ao (3.7) com os parˆametros A e B re-escritos em termos de K e µ. Modelos de uma EDO s˜ao freq¨uentemente usados para descrever o crescimento de tumores experimentais, cl´ınicos e em cultura [46].

Para modelar o tratamento de tumores, uma hip´otese muito comum ´e adicionar um termo extra `a equa¸c˜ao (3.8)

dN

dt = −αc(t)N + f(N). (3.10)

Aqui, α ´e uma constante positiva, a eficiˆencia do agente quimioter´apico, e c(t) ´e a dose de drogas administrada ao tumor.

Os modelos de EDOs n˜ao incluem um fator determinante no desenvolvimento dos tumores: a distribui¸c˜ao espacial das c´elulas. Na verdade, a quantidade de nu- trientes, fatores de crescimento, drogas, etc., que chega at´e a c´elula depende da sua posi¸c˜ao. Por isso, modelos mais realistas s˜ao formulados com EDPs. Nesses modelos, normalmente define-se uma geometria, geralmente esf´erica, para os tumores. Ent˜ao, a evolu¸c˜ao e distribui¸c˜ao das diversas subpopula¸c˜oes de c´elulas cancerosas dentro deste tumor ´e estudada. Os tumores avasculares s˜ao geralmente divididos em trˆes partes [14]: um n´ucleo necr´otico central, uma camada intermedi´aria de c´elulas quiescentes e uma camada estreita de c´elulas proliferativas (figura 3.4).

A literatura devotada a esses modelos ´e muito vasta, contudo, alguns trabalhos recentes merecem destaque. Um deles ´e o artigo de Bellomo & Presiosi [14] que des- creve um formalismo geral para a constru¸c˜ao de modelos de EDPs para a dinˆamica de tumores e suas intera¸c˜oes com o sistema imunol´ogico. Neste trabalho s˜ao consi- deradas todas as escalas envolvidas no aparecimento e desenvolvimento de tumores - os n´ıveis sub-celular, celular e macrosc´opico - bem como a conex˜ao entre cada uma destas escalas com base na chamada teoria cin´etica celular que fornece uma descri¸c˜ao estat´ıstica da evolu¸c˜ao de grandes popula¸c˜oes celulares. Por sua vez, Levine et al. [16] propuseram um modelo de EDPs para descrever os efeitos da angiogˆenese tumoral no desenvolvimento do cˆancer e Pettet et al. [13] estudaram a migra¸c˜ao celular em

Figura 3.4: Exemplo de uma geometria usual das simula¸c˜oes de modelos de EDPs para o crescimento de tumores. O tumor ´e dividido em trˆes regi˜oes esf´ericas: um n´ucleo necr´otico central, uma camada de c´elulas quiescentes e uma camada externa de c´elulas proliferativas.

tumores esfer´oides.

Wu et al. [15] analisaram o tratamento de tumores com v´ırus que replicam seletivamente em c´elulas cancerosas usando um modelo de EDPs. Os v´ırus se pren- dem a receptores espec´ıficos na superf´ıcie das c´elulas cancerosas, invadem-nas e pas- sam a proliferar-se exponencialmente causando, posteriormente, a morte celular (lise). Quando ocorre a lise, as novas part´ıculas de v´ırus s˜ao liberadas e tornam-se dispon´ıveis para infectar novas c´elulas cancerosas adjacentes. Nesse modelo o tumor ´e represen- tado por um esfer´oide radialmente sim´etrico contendo c´elulas cancerosas infectadas e n˜ao infectadas por v´ırus, c´elulas necr´oticas e v´ırus livres. As equa¸c˜oes do modelo consideram crescimento exponencial para o tumor na ausˆencia de v´ırus, infec¸c˜ao de c´elulas cancerosas e a morte de c´elulas infectadas que se transformam em c´elulas necr´oticas. Os v´ırus s˜ao administrados em doses ´unicas e a sua difus˜ao ocorre apenas durante a lise quando as part´ıculas de v´ırus liberadas s˜ao uniformemente distribu´ıdas na vizinhan¸ca da c´elula rec´em destru´ıda. O modelo prediz curvas de evolu¸c˜ao que dependem das condi¸c˜oes iniciais e principalmente do m´etodo de inje¸c˜ao usado. Por exemplo, no caso de inje¸c˜ao uniforme, na qual todo o tumor recebe uma certa quanti- dade de v´ırus, o tumor cresce inicialmente e, em seguida, decresce exponencialmente. Al´em disso, a distribui¸c˜ao de c´elulas cancerosas (infectadas e n˜ao infectadas) e de v´ırus permanecem constantes ao longo do tumor. No entanto, quando apenas uma fra¸c˜ao central ou na borda externa do tumor recebe v´ırus, comportamentos comple- xos, tanto na dinˆamica quanto na distribui¸c˜ao espacial de c´elulas, emergem. Agora, a evolu¸c˜ao depende sensivelmente das condi¸c˜oes iniciais usadas, que podem levar ao

crescimento exponencial, desaparecimento ou latˆencia do tumor. Um dos resultados mais relevantes deste modelo ´e a observa¸c˜ao de duas ondas de infec¸c˜ao: uma partindo do centro do tumor em dire¸c˜ao `a borda e outra no sentido oposto. Essas ondas se- cund´arias, que surgem espontaneamente no modelo, s˜ao muitas vezes as respons´aveis pelo controle do tumor.