A vida come¸ca nas c´elulas

A c´elula ´e a unidade b´asica da vida em todas as formas de organismos vivos, da mais simples bact´eria ao mais complexo animal.

Assim como seres humanos, cada c´elula que forma nosso corpo deve crescer, reproduzir-se, processar informa¸c˜oes, responder a est´ımulos e realizar uma s´erie impressionante de rea¸c˜oes qu´ımicas. A vida ´e definida por essas capacidades. Os seres humanos e os outros organismos multicelulares s˜ao compostos por bilh˜oes ou trilh˜oes de c´elulas organizadas em estruturas complexas, mas outros organismos consistem de uma ´unica c´elula. Mesmo os organismos unicelulares simples exibem todas as propriedades caracter´ısticas da vida, indicando que a c´elula ´e a unidade fundamental, [24] e [25].

Diversidade e semelhan¸ca entre as c´elulas

As c´elulas se apresentam sob uma grande variedade de tamanhos e formas. Algumas movem-se rapidamente e tˆem estruturas que se alteram com muita rapidez. Outras s˜ao preferencialmente estacion´arias e estruturalmente est´aveis. O oxigˆenio pode matar algumas c´elulas, sendo, no entanto, essencial para outras. As c´elulas dos organismos multicelulares, em sua maioria, est˜ao intimamente relacionadas com outras c´elulas. Apesar de alguns organismos unicelulares viverem em isolamento, outros formam colˆonias ou vivem sob forte associa¸c˜ao com diferentes tipos de organismos.

Apesar dessas e de muitas outras diferen¸cas, todas as c´elulas compartilham determinadas caracter´ısticas estruturais e realizam diversos processos complexos por vias bastante seme- lhantes.

O universo biol´ogico ´e constitu´ıdo de dois tipos de c´elulas - procari´oticas e eucari´oticas. As c´elulas procari´oticas consistem de um ´unico compartimento fechado, que ´e delimitado por uma membrana plasm´atica; essas c´elulas n˜ao possuem um n´ucleo definido e apresentam uma organiza¸c˜ao interna relativamente simples (Figura 2.1a). As bact´erias, organismos procario- tos mais numerosos, s˜ao organismos unicelulares.

As c´elulas eucari´oticas, diferentemente das c´elulas procari´oticas, contˆem um n´ucleo defi- nido delimitado por membrana e uma grande quantidade de membranas internas que delimi- tam outros compartimentos, as organelas (Figura 2.1b). A regi˜ao da c´elula existente entre a membrana plasm´atica e o n´ucleo ´e o citoplasma, o qual compreende o citosol (fase aquosa) e as organelas. Os eucariotos englobam todos os membros dos reinos animal e vegetal, in- cluindo os fungos, que ocorrem sob formas multicelulares (bolores e cogumelos) e unicelulares (leveduras), e os protozo´arios, que s˜ao exclusivamente unicelulares. Outra diferen¸ca impor- tante entre procariotos e eucariotos est´a na maneira como a pr´opria mol´ecula de DNA est´a

Figura 2.1: As c´elulas procari´oticas apresentam uma organiza¸c˜ao interna mais simples do que as c´elulas eucari´oticas. Lodish et al., Molecular Cell Biology, 5th Edition.

organizada. O DNA (´acido desoxirribonucl´eico) ´e uma mol´ecula formada por duas cadeias na forma de uma dupla h´elice. Por exemplo, o DNA dos eucariotos est´a altamente associado com prote´ınas espec´ıficas para formar nucleoprote´ınas (que s˜ao reorganizadas para formar cromossomos), enquanto que o DNA dos procariotos est´a livre de tais prote´ınas estruturais [26].

Neste trabalho, utilizaremos sequˆencias de DNA presentes em c´elulas eucari´oticas e procari´oticas, identificadas na Tabela 1.1 do Cap´ıtulo 1, que, ser˜ao reproduzidas atrav´es de CCEs. No processo da modelagem matem´atica, analisaremos apenas a estrutura prim´aria dessas sequˆencias de DNA.

As mol´eculas de uma c´elula

Em [26] e [27], ´e explorada a forma como todas as propriedades da c´elula surgem dos eventos moleculares subjacentes: a montagem de grandes mol´eculas e suas interliga¸c˜oes, os efeitos catal´ıticos que promovem determinadas rea¸c˜oes qu´ımicas e a distribui¸c˜ao da in- forma¸c˜ao transportada pelas mol´eculas gigantes.

do funcionamento e da estrutura da c´elula.

1. Mol´eculas pequenas transportam energia, transmitem sinais e se ligam para criar macromol´eculas

Muito do conte´udo celular consiste de um meio aquosa adicionada de pequenas mol´eculas (por exemplo, a¸c´ucares simples, amino´acidos, vitaminas) e ´ıons (por exemplo, s´odio, cloreto e ´ıons c´alcio). O posicionamento e as concentra¸c˜oes das mol´eculas pequenas e dos ´ıons no interior das c´elulas s˜ao controlados por numerosas prote´ınas inseridas nas membranas celulares. Essas bombas, transportadores e canais iˆonicos transportam praticamente todas as pequenas mol´eculas e ´ıons para o interior ou exterior das c´elulas e de suas organelas.

Uma das mais conhecidas entre as mol´eculas pequenas ´e o trifosfato de adenosina (ATP), que estoca energia qu´ımica facilmente dispon´ıvel em duas de suas liga¸c˜oes qu´ımicas (ver Figura 2.2). Quando as c´elulas quebram essas liga¸c˜oes ATP, ricas em energia, a energia liberada pode ser utilizada em um processo que necessite de energia, como a contra¸c˜ao muscular ou a bioss´ıntese de prote´ınas.

Figura 2.2: Trifosfato de adenosina (ATP). Lodish et al., Molecular Cell Biology, 5th Edition.

Para obter a energia necess´aria para a s´ıntese de ATP, as c´elulas quebram as mol´eculas dos alimentos. Por exemplo, quando o a¸c´ucar ´e degradado em di´oxido de carbono e ´agua, a energia estocada nas liga¸c˜oes qu´ımicas originais ´e liberada e grande parte dessa energia pode ser “capturada” sob a forma de ATP. As c´elulas bacterianas, das plantas ou dos animais, podem produzir ATP por esse processo; papel exercido pelas mitocˆondrias. Al´em disso, as plantas e alguns poucos outros organismos podem obter energia a partir da luz solar, formando ATP pela fotoss´ıntese; papel que ´e exercido pelos plast´ıdeos, mais precisamente os cloroplastos.

Certas mol´eculas pequenas, monˆomeros, presentes na c´elula podem se unir para a forma¸c˜ao de pol´ımeros (qualquer mol´ecula grande composta de unidades, monˆome- ros), pela repeti¸c˜ao de um ´unico tipo de rea¸c˜ao de liga¸c˜ao qu´ımica (ver Figura 2.3). As c´elulas produzem trˆes tipos de grandes pol´ımeros, denominados macromol´eculas: os polissacar´ıdeos, as prote´ınas e os ´acidos nucl´eicos.

Figura 2.3: Vis˜ao geral dos blocos qu´ımicos que constituem as c´elulas e as macroestruturas que as formam. Lodish et al., Molecular Cell Biology, 5th Edition.

As prote´ınas s˜ao pol´ımeros lineares contendo de dezenas a v´arios milhares de amino´a- cidos ligados por liga¸c˜ao pept´ıdica. Os ´acidos nucl´eicos s˜ao pol´ımeros lineares que contˆem de centenas a milh˜oes de nucleot´ıdeos ligados por liga¸c˜oes fosfodi´ester. Os polissacar´ıdeos s˜ao pol´ımeros lineares ou ramificados de monossacar´ıdeos (a¸c´ucares), como a glicose, ligados por meio de liga¸c˜oes glicos´ıdicas.

2. As prote´ınas d˜ao estrutura `as c´elulas e realizam grande parte das tarefas celulares

As diversidades e intrincadas estruturas das prote´ınas possibilitam que estas desempen- hem muitas atividades. As c´elulas encadeiam linearmente 20 diferentes amino´acidos para formar uma prote´ına. As prote´ınas, normalmente, tˆem um comprimento que varia de 100 a 1000 amino´acidos, podendo, no entanto, ser menores ou maiores do que esses limites. Obtemos amino´acidos atrav´es de sua s´ıntese a partir de outras mol´eculas, ou pela degrada¸c˜ao das prote´ınas que ingerimos. Uma vez que uma cadeia de amino´acidos

tenha sido formada, ela se dobra em uma conforma¸c˜ao complexa, conferindo uma es- trutura tridimensional caracter´ıstica e uma fun¸c˜ao determinada a cada prote´ına. Algumas prote´ınas apresentam semelhan¸cas entre si, podendo, portanto, ser classifica- das em fam´ılias prot´eicas. Algumas centenas dessas fam´ılias j´a foram identificadas. A maior parte das prote´ınas foi projetada para atuar em determinados locais dentro das c´elulas ou para ser liberada no espa¸co extracelular. Vias celulares elaboradas asseguram que as prote´ınas sejam transportadas para suas localiza¸c˜oes intracelulares adequadas ou que sejam secretadas.

As prote´ınas podem servir como componentes estruturais para as c´elulas, por exem- plo, formando um esqueleto interno. Podem atuar como sensores que alteram sua forma quando ocorrem mudan¸cas na temperatura, na concentra¸c˜ao iˆonica ou em outras propriedades celulares. As prote´ınas podem ainda importar ou exportar substˆancias atrav´es da membrana plasm´atica. Elas podem ser enzimas que provocam determi- nadas rea¸c˜oes qu´ımicas mais rapidamente do que seria poss´ıvel sem o aux´ılio dessas prote´ınas catalisadoras. Elas podem se ligar a genes espec´ıficos, ativando-os ou desligando-os. Elas podem ser sinalizadores extracelulares, liberados por uma c´elula para a comunica¸c˜ao com outras c´elulas ou sinalizadores intracelulares, transportando informa¸c˜oes dentro das c´elulas. Elas podem ser motores que movimentam outras mol´eculas, queimando energia qu´ımica (ATP).

Uma pergunta que surge naturalmente: como podem 20 amino´acidos formar todas as di- ferentes prote´ınas necess´arias para a realiza¸c˜ao de tantas tarefas diferentes? Em um primeiro momento, isso parece imposs´ıvel. No entanto, se uma prote´ına “padr˜ao”´e composta de aproxi- madamente 400 amino´acidos, existem 20400 _{poss´ıveis sequˆencias prot´eicas diferentes. Mesmo}

considerando-se que muitas dessas prote´ınas sejam funcionalmente equivalentes, inst´aveis ou por algum motivo descart´aveis, o n´umero poss´ıvel de prote´ınas ainda ´e muito grande.

A fun¸c˜ao das c´elulas

Em essˆencia, qualquer c´elula ´e simplesmente um compartimento com um interior aquo- so que est´a separado do ambiente externo por uma membrana de superf´ıcie (a membrana plasm´atica), a qual evita que ocorra o livre fluxo de mol´eculas entre a parte externa e in- terna da mesma. Al´em disso, como j´a foi salientado, as c´elulas dos eucariotos possuem uma grande quantidade de membranas internas que as subdividem em v´arios compartimen- tos, denominados organelas [26]. A membrana plasm´atica e outras membranas celulares s˜ao compostas principalmente de duas camadas de mol´eculas fosfolip´ıdicas. Estas mol´eculas

apresentam duas por¸c˜oes, uma extremidade de “atra¸c˜ao `a ´agua” (hidrof´ılica) e uma extre- midade de “repuls˜ao” `a ´agua (hidrof´obica). As duas camadas fosfolip´ıdicas da membrana est˜ao orientadas de tal forma que as extremidades hidrof´ılicas se direcionam para o exterior da bicamada, ao passo que as extremidades hidrof´obicas encontram-se escondidas no interior da bicamada. Quantidades menores de outros lip´ıdeos, como o colesterol e diversos tipos de prote´ınas, encontram-se intercaladas na estrutura fosfolip´ıdica. As mol´eculas de lip´ıdeos e algumas prote´ınas podem movimentar-se lateralmente sobre o plano da membrana, dando a esta uma caracter´ıstica fluida. Essa fluidez permite que as c´elulas alterem sua conforma¸c˜ao e, inclusive, que se movimentem.

O citosol e os espa¸cos internos das organelas diferem tanto entre si quanto diferem do exterior da c´elula em termos de acidez, composi¸c˜ao iˆonica e conte´udo prot´eico. As fun¸c˜oes espec´ıficas e os microambientes dos diferentes compartimentos celulares s˜ao determinados, em grande parte, pelas prote´ınas que residem em suas membranas e em seu interior. Uma grande parte do trabalho celular ´e desenvolvido por maquinarias moleculares, algumas residentes no citosol e outras nas diversas organelas.

1. As c´elulas constroem e degradam um grande n´umero de mol´eculas e estru- turas

As c´elulas produzem um n´umero enorme de mol´eculas complexas a partir de blocos de constru¸c˜ao qu´ımicos mais simples. Todo esse trabalho de s´ıntese ´e propelido pela ener- gia qu´ımica extra´ıda principalmente de a¸c´ucares e gorduras ou da luz solar, no caso das c´elulas vegetais, e ´e estocado principalmente sob a forma de ATP, a “moeda”universal de energia qu´ımica. Em c´elulas animais e vegetais, a maior parte do ATP ´e produzida por grandes m´aquinas moleculares localizadas em duas organelas, as mitocˆondrias e os cloroplastos.

Acredita-se que as mitocˆondrias e os cloroplastos tenham-se originado como bact´erias que se estabeleceram no interior das c´elulas eucari´oticas e tornaram-se colaboradoras bem-vindas.

As c´elulas necessitam quebrar mat´erias inaprov´aveis ou obsoletas em mol´eculas peque- nas que possam ser descartadas ou recicladas. Essa tarefa de limpeza da casa ´e fun¸c˜ao dos lisossomos, organelas preenchidas por enzimas de degrada¸c˜ao. Os lisossomos s˜ao auxiliados no trabalho de limpeza da c´elula pelos peroxissomos. Estas pequenas or- ganelas s˜ao especializadas na degrada¸c˜ao dos componentes lip´ıdicos das membranas e na inativa¸c˜ao de diversas toxinas.

A maior parte das propriedades funcionais e estruturais das c´elulas depende das prote´ınas. Assim, para que as c´elulas funcionem adequadamente, as diversas prote´ınas que comp˜oem

os v´arios compartimentos de trabalho devem ser transportadas do local onde s˜ao frabri- cadas para sua posi¸c˜ao apropriada. Algumas prote´ınas s˜ao produzidas em ribossomos que se encontram livres no citosol. As prote´ınas secretadas e a maioria das prote´ınas de membrana, no entanto, s˜ao produzidas em ribossomos associados ao ret´ıculo en- doplasm´atico (RE). Esta organela produz, processa e promove o transporte das prote´ınas e dos lip´ıdeos. As cadeias prot´eicas produzidas no RE s˜ao transportadas para o complexo de Golgi, onde ser˜ao ainda modificadas antes de serem encamin- hadas para o seu destino final. As prote´ınas que utilizam essa rota contˆem pequenas sequˆencias de amino´acidos ou de cadeias de a¸c´ucares (oligossacar´ıdeos) que os dire- cionam ao destino correto. Esses sinalizadores funcionam porque s˜ao reconhecidos e ligam-se a outras prote´ınas que os selecionam e reencaminham para os diversos com- partimentos celulares.

No presente trabalho, sequˆencias de DNA que possuem tais caracter´ısticas ser˜ao utili- zadas na modelagem.

2. As c´elulas alteram suas formas e se movimentam

As c´elulas geralmente se apresentam sob formas mais elaboradas devido ao seu esqueleto interno e conex˜oes externas. Nas c´elulas animais, o citoesqueleto interno ´e formado por trˆes tipos de filamentos prot´eicos, organizados em redes e feixes. O citoesqueleto evita que a membrana plasm´atica das c´elulas animais assuma uma conforma¸c˜ao re- laxada esf´erica e tamb´em participa da locomo¸c˜ao celular e no transporte intracelular de ves´ıculas, cromossomos e macromol´eculas. O citoesqueleto pode ser conectado pela superf´ıcie celular `a matriz extracelular ou ao citoesqueleto de outras c´elulas, auxiliando, dessa maneira, a forma¸c˜ao dos tecidos, [26] e [27].

A locomo¸c˜ao celular ´e usada durante o per´ıodo de desenvolvimento embrion´ario dos animais multicelulares para dar forma aos tecidos e durante a vida adulta para a de- fesa contra infec¸c˜oes, para o transporte de nutrientes e para o reparo e a cicatriza¸c˜ao de les˜oes. Esse processo n˜ao ´e utilizado no crescimento e desenvolvimento das plan- tas multicelulares, pois as novas c´elulas vegetais s˜ao geradas pela divis˜ao de c´elulas preexistentes que compartilham paredes celulares. Desse modo, o desenvolvimento ve- getal envolve o aumento do tamanho celular, mas n˜ao o movimento das c´elulas de uma posi¸c˜ao para outra, [27].

3. As c´elulas recebem e emitem informa¸c˜oes

Uma c´elula viva monitora continuamente sua vizinha¸ca e ajusta suas atividades e sua composi¸c˜ao de acordo com a necessidade. As c´elulas tamb´em se comunicam por meio do

envio deliberado de sinais que podem ser recebidos e interpretados por outras c´elulas. Tais sinais s˜ao comuns n˜ao apenas no interior de um indiv´ıduo, mas tamb´em entre diferentes indiv´ıduos. Os sinais utilizados pelas c´elulas incluem pequenas mol´eculas qu´ımicas simples, gases, prote´ınas, luz e movimentos mecˆanicos. As c´elulas tˆem nu- merosas prote´ınas receptoras (para a detec¸c˜ao de sinais) e rotas elaboradas para a transmiss˜ao desses sinais em seu interior, para provocar uma resposta. Em um mo- mento determinado, uma c´elula pode ser capaz de perceber apenas alguns dos sinais que existem ao seu redor e sua resposta pode mudar, dependendo do momento. Em alguns casos, a recep¸c˜ao de um primeiro sinal indicar´a `a c´elula o caminho espec´ıfico a ser seguido em resposta a um sinal diferente subsequente.

Tanto as altera¸c˜oes no ambiente (por exemplo, um aumento ou diminui¸c˜ao nos n´ıveis de um nutriente em particular ou nos padr˜oes de luminosidade) quanto os sinais enviados por outras c´elulas representam informa¸c˜oes externas que as c´elulas devem processar. As respostas mais r´apidas a tais sinais incluem altera¸c˜oes na localiza¸c˜ao ou na atividade de prote´ınas preexistentes.

A capacidade das c´elulas de emitir e responder a sinais ´e essencial para o desenvolvi- mento. Muitos sinais importantes para o desenvolvimento s˜ao compostos de prote´ınas secretadas por c´elulas espec´ıficas em locais e momentos espec´ıficos do organismo em desenvolvimento. Frequentemente, uma c´elula receptora deve integrar m´ultiplos sinais para determinar o comportamento a ser seguido, por exemplo, para diferenciar-se em um tecido em particular, dar continuidade a um processo, morrer, enviar um sinal de confirma¸c˜ao ou migrar. Sem d´uvida, a sinaliza¸c˜ao e a transdu¸c˜ao de sinais s˜ao atividades primordiais para as c´elulas, [26] e [27].

4. As c´elulas crescem e se dividem

A caracter´ıstica mais impressionante das c´elulas e do organismo como um todo ´e a sua capacidade de reprodu¸c˜ao. Os sistemas mais simples de reprodu¸c˜ao envolvem a divis˜ao de uma c´elula “parental”em duas c´elulas “filhas”. Isso ocorre como parte do ciclo celular, uma s´erie de eventos que preparam a c´elula para a divis˜ao, seguida de uma etapa que se caracteriza realmente como o processo de divis˜ao, denominada de mitose. O ciclo celular eucarioto geralmente ´e representado como composto por quatro est´agios, como ilustrado na Figura 2.4.

Os cromossomos e o DNA que eles carregam s˜ao copiados durante a fase S (s´ıntese). Os cromossomos replicados s˜ao separados durante a fase M (mit´otica) na qual, du- rante a divis˜ao celular, cada c´elula-filha receber´a uma c´opia de cada um dos cromosso- mos. As fases M e S s˜ao separadas por duas lacunas, a fase G1 e a fase G2, que s˜ao

Figura 2.4: Durante o crescimento as c´elulas avan¸cam continuamente pelos quatro est´agios dos ciclo celular. Lodish et al., Molecular Cell Biology, 5th Edition.

as estapas durante as quais os mRNAs e prote´ınas s˜ao produzidos.

Nos organismos unicelulares, frequentemente (mas nem sempre), as duas c´elulas-filhas se assemelham `a c´elula parental. Nos organismos multicelulares, as c´elulas-tronco podem dar origem a dois diferentes tipos de c´elulas, um semelhante `a c´elula parental e outro n˜ao. Esse tipo de divis˜ao assim´etrica ´e essencial para a gera¸c˜ao de diferentes tipos celulares no organismo. A maioria das c´elulas eucari´oticas precisa de um tempo consideravelmente maior do que as bact´erias, para crescer e se dividir. Al´em disso, o ciclo celular em plantas e animais adultos encontra-se normalmente sob intensa re- gula¸c˜ao. Esse forte controle evita o crescimento excessivo e desequilibrado dos tecidos, ao mesmo tempo que assegura que as c´elulas danificadas ou com problemas sejam subs- titu´ıdas, e que c´elulas adicionais sejam formadas em resposta a novas circunstˆancias ou necessidades do desenvolvimento.

A mitose ´e um processo assexual, uma vez que as c´elulas-filhas possuir˜ao exatamente a mesma informa¸c˜ao gen´etica que a c´elula parental. Na reprodu¸c˜ao sexual, a fus˜ao de duas c´elulas produz uma terceira, que cont´em informa¸c˜ao gen´etica proveniente de ambas as c´elulas parentais. Como essas fus˜oes celulares acarretariam um aumento progressivo no n´umero de cromossomos, o ciclo reprodutivo sexual emprega um tipo especial de divis˜ao celular, denominado meiose, que reduz o n´umero de cromossomos na prepara¸c˜ao para a posterior fus˜ao. As c´elulas que contˆem um conjunto completo de cromossomos s˜ao chamadas de dipl´oides. Durante a meiose, uma c´elula dipl´oide replica seus cromossomos da mesma forma que o faria na mitose mas, a seguir sofre

duas divis˜oes sem que ocorra, neste per´ıodo intermedi´ario, nova c´opia dos cromossomos. Cada uma das c´elulas-filha resultantes, as quais possuem apenas a metade do n´umero completo de cromossomos, ´e chamada de hapl´oide, [27].

5. As c´elulas morrem em consequˆencia de agress˜oes ou devido a um programa interno

Quando as c´elulas dos organismos multicelulares sofrem les˜oes muito s´erias ou s˜ao in- fectadas por v´ırus, elas morrem. A morte celular resultante de tais eventos traum´aticos ´e desorganizada e geralmente acompanhada da libera¸c˜ao de constituintes celulares po-