Abordagem original metal molde ativo utilizando reação CuAAC 12b

A abordagem metal molde ativo pode, em teoria, pode ser estendida a qualquer reação simplesmente incluindo o íon metálico dentro da cavidade de um macrociclo adequadamente projetado. Porém, as condições para uma reação AMT bem-sucedida são rigorosas,9,10b,47 pois o complexo macrociclo-metal deve adotar conformações em que a formação da ligação covalente é estereoquimicamente favorável à formação da ligação mecânica; se a reação puder ocorrer na outra face do macrociclo, não será produzida a rotaxana. Além disso, é tipicamente desejável que a reação de formação de ligação covalente final seja irreversível uma vez que o produto não entrelaçado é favorecido entropicamente. Apesar disso, o número de reações catalisadas por metal empregadas para efetuar ligações mecânicas tem se estendido para uma gama cada vez maior,47 incluindo homo-13e,14a,15b e hetero-13a acoplamento sp-sp, reações de Heck,14b Diels-Alder,16 acoplamento sp3-sp3,15a

acoplamentos Ullmann,13c reações de Castro-Stepens,13b adições de Michael,14c formação de iodo-triazois48 e dimerização de diazocompostos.49

Tabela 2.1 – Reações até agora empregadas na abordagem metal molde ativo.9,49

Parceiros de acoplamento Produto Metal

catalisador Cu(I) Cu(I), Ni(II) ou Pd(II) Cu(I) Cu(I) Pd(II) Ni(II) Pd(II) Cu(I) ou Zn(II) Cu(I) Ni(II) Cu(II) Ru(II)

Embora seus primeiros estudos tenham focado na síntese de rotaxanas, o conceito de molde ativo é aplicável a outros sistemas entrelaçados. A formação de catenanas através dessa abordagem foi relatada simultaneamente em 2009 pelos grupos de Saito50 e Leigh11d usando reações de Glaser e CuAAC, respectivamente (Esquema 2.3a). Já em 2011, a reação CuAAC foi estendida para obtenção de nós moleculares por Leigh e colaboradores51 em uma abordagem que combina metodologias de molde ativo e passivo (Figura 2.3b).

Outra novidade observada é que, devido ao fato do metal continuar ativo para fazer catálise após a formação da estrutura entrelaçada, ele pode formar mais de uma ligação mecânica na mesma estrutura. Recentemente, este resultado foi estendido para a síntese de verdadeiros sistemas de "feixes moleculares", nos quais múltiplos fios são encadeados através de um único macrociclo11a,52 (Figura 2.3c). A síntese de tais estruturas por PMT requer que um complexo estável seja formado com todos os fios presentes, necessitando de macrociclos extremamente grandes e, portanto, grupos volumosos (para a captura covalente) também extremamente grandes. Quando Saito e colaboradores53 usaram uma abordagem de molde misto ativo-passivo para a síntese de [3]rotaxanas (Figura 2.3d), bem como rotacatenanas,54 o uso da etapa PMT exigiu o uso de macrociclos maiores e, portanto, grupos volumosos maiores para a captura covalente do fio molecular.

A capacidade de sintetizar rotaxanas pequenas e congestionadas usando a abordagem AMT foi explorada por Goldup e colaboradores55 na síntese de rotaxanas quirais mecanicamente planares usando uma abordagem quiral auxiliar. Sua síntese baseia-se na natureza congestionada de seus diastereoisômeros (Figura 2.3e), nos quais os elementos de quiralidade mecânico e covalente são forçados a se aproximarem e, portanto, interagem fortemente. Foi a primeira vez que rotaxanas mecanicamente epiméricas foram separados por cromatografia padrão. Uma vez separados, os diastereoisômeros foram convertidos em seus correspondentes enantiômeros por uma reação de enxerto que substitui o grupo volumoso derivado de um açúcar quiral por uma amina nucleófila aquiral.

O grupo de Papot e colaboradores56 divulgou uma das moléculas mais complexas até agora sintetizadas usando AMT, a qual consiste em uma rotaxana pró-fármaco (Figura 2.3f). Essa rotaxana contém um grupo volumoso hidrofílico derivado de açúcar, um grupo clivável por enzima derivado de açúcar, um ligante auto-imolativo e um grupo volumoso derivado do complexo natural paclitaxel. Os autores demonstraram que a ligação mecânica da rotaxana impede a clivagem enzimática da ligação éster entre a unidade de paclitaxel e o grupo volumoso, que por sua vez suprime a atividade antimitótica do fármaco. No entanto, na presença de

-galactosidase, o grupo enzimático clivável (laranja) é removido, o que resulta na clivagem do ligante auto-imolativo (cinza) e, finalmente, clivagem do macrociclo (azul) e desmontagem da rotaxana. O fio, desentrelaçado da rotaxana, é subsequentemente saponificado para produzir paclitaxel livre e biologicamente ativo.

Figura 2.3 - MIMs complexas obtidas por AMT.9 a) Catenanas produzidas com rendimento moderado por acoplamentos de Glaser modificado e CuAAC. b) Nó sintetizado por abordagem mista de molde ativo/passivo e seu complexo intermediário. c) Múltiplas [4]rotaxana (R1 = 4-tBu-C6H4) e [3]rotaxana (R2 = 3,5-di-tBu-C6H3) obtidas por acoplamento sp3-sp3 e acoplamento Glaser. d) [3]Rotaxana sintetizada por acoplamento Glaser e subsequente entrelaçamento direcionado por PMT. e) Epímeros congestionados e separáveis podem ser usados na síntese de rotaxanas quirais planas e enantiopuras. f) Rotaxana pró-fármaco demonstra o nível de complexidade molecular que pode ser alcançado usando a reação AMT-CuAAC. A molécula contém derivados de açúcar (verde e laranja), um ligante auto-imolativo (cinza) e derivado de paclitaxel (vermelho).

Materiais baseados em MIMs têm sido a fonte de muita atenção nas últimas três décadas. Nos últimos anos, a abordagem AMT foi aplicada na síntese de moléculas com potencial aplicação. Essa estratégia foi empregada no hetero- acoplamento Cadiot-Chodkiewiz sp–sp para preparação de complicados nano anéis de porfirina conjugadas57 (Figura 2.4a), rotaxanas oligoinos e longos poliinos com até 12 ligações triplas conjugadas (Figura 2.4b),12e e cumulenos (Figura 2.4c)58 por isomerização do produto oligoino do acoplamento de Glaser. Estudos das propriedades destas moléculas conjugadas isoladas revelaram que seu encapsulamento pelos macrociclos estabiliza as estruturas conjugadas: a rotaxana com 12 ligações triplas conjugadas é estável a temperaturas >220°C, a rotaxana cumuleno é suficientemente estável para permitir o estudo detalhado de suas propriedades eletrônicas e uma rotaxana hexaino mostrou-se estável o suficiente para ser usada em experimentos de condutividade de molécula única.

Poli[n]rotaxanas foram previamente sintetizados por entrelaçamento de macrociclos em polímeros pré-formados ou através da polimerização de monômeros entrelaçados utilizando abordagem AMT. No entanto, sínteses precisas de rotaxanas oligoméricas, incluindo aquelas com macrociclos distinguíveis e precisamente posicionados, continuam sendo um grande desafio. Em 2016, Goldup e colaboradores11f demonstraram uma abordagem molde ativo CuAAC para oligômeros de rotaxana utilizando pequenos macrociclos, eliminando a necessidade de grupos volumosos entre os sítios reativos. Usando uma unidade monomérica contendo uma função azida e um alcino protegido, foi sintetizado uma [6]rotaxana com cinco macrociclos idênticos com >90% de eficiência sintética (Figura 2.4d) e uma variação na estratégia permitiu obter uma [4]rotaxana com três macrociclos distintos precisamente posicionados no fio com 75% de rendimento (Figura 2.4e).

Figura 2.4 - Materiais eletrônicos e oligoméricos de arquitetura entrelaçada preparados por metal molde ativo.9 (a) anéis de porfirina conjugadas; (b) rotaxanas oligoinos e longos poliinos (c) rotaxana cumuleno; (d) e (e) oligo[n]rotaxanas.

A abordagem AMT também permitiu os primeiros exemplos de catalisadores baseados em ligantes rotaxanas. Leigh e colaboradores13c sintetizaram uma rotaxana contendo um macrociclo quiral com um sítio de coordenação endotópico que, complexada com níquel, fez a reação de Michael entre malonato de dietila e nitroestireno prosseguir com maior enantiosseletividade do que com complexo de níquel com o ligante acíclico quiral (Figura 2.5a). No entanto, este estudo também destacou um dos principais desafios no desenvolvimento de ligantes rotaxana para catálise: a reação com rotaxana, embora mais seletiva, foi muito mais lenta que aquela com o ligante acíclico. Simultaneamente, Goldup e colaboradores59 adotaram uma abordagem diferente para o desenvolvimento de catalisadores baseados em rotaxana, colocando a função catalítica próxima, mas não diretamente dentro do macrociclo (Figura 2.5b). O complexo de ouro de rotaxana teve sua atividade catalítica testada em uma reação de ciclopropanação. Surpreendentemente, essa rotaxana mostrou ser inativa cataliticamente, enquanto

que o complexo do fio não entrelaçado foi cataliticamente competente. Estudos subsequentes revelaram que a catálise da rotaxana é inibida pelas bases de Lewis presentes no macrociclo. Essa inibição pode ser revertida pela ligação competitiva de cátions cataliticamente inocentes na cavidade do macrociclo, o que resultou em um catalisador altamente ativo e mais diastereosseletivo que o complexo não entrelaçado devido ao ambiente impedido fornecido pelo macrociclo.

Outros sistemas interessantes são MIMs que controlam a funcionalização do componente fio. Saito e colaboradores60 demonstraram que um íon Cu(I) ligado dentro da cavidade de um macrociclo baseado em fenantrolina foi capaz de mediar uma reação de dupla hidroaminação da funcionalidade diino no fio entrelaçado gerada em uma reação AMT de Glaser para produzir um grupo pirrol (Figura 2.5c). Verificou-se que esta conversão na rotaxana é significativamente mais eficiente do que a correspondente reação do macrociclo e fio não entrelaçados.

Figura 2.5 - Moléculas entrelaçadas como catalisadores.9 a) O ligante quiral entrelaçado de Leigh tem desempenho diferente em uma adição de Michael mediada por Ni comparado ao ligante não entrelaçado. R = 4-C6H4-C(4-tBu-C6H4)3. b) O complexo rotaxana-Au tem comportamento catalítico de ciclopropanação responsivo a estímulos em comparação com o análogo de não entrelaçado. c) O fio contendo diino da rotaxana é convertido em um fio pirrólico.

Os íons metálicos também podem permanecer como unidades estruturais das MIMs. Neste caso, as interações metal-ligante desempenham um papel estrutural chave nos subcomponentes dos produtos. Por exemplo, complexos metálicos têm sido usados para grupos volumosos de fios moleculares em rotaxanas (Esquema 2.11a).6 A natureza reversível da ligação metal-ligante tem permitido ao produto mecanicamente ligado ser formado sob controle termodinâmico, aumentado seus rendimentos (Esquema 2.11b).61,62 É possível usar formação reversível de

ligações metal-ligante para direcionar a formação de conjuntos complexos de hetero- componentes em excelente rendimento combinando unidades estruturais baseadas em AMT (Esquema 2.11c).63 Exemplos em que um metalo-macrociclo é montado em torno de um eixo pré-formado também foram relatados.64 Estruturas tridimensionais complexas também têm sido relatadas pela combinação de metalo-gaiolas com unidades mecanicamente ligadas.65 Além disso, a reversibilidade da ligação metal ligante pode tornar os sistemas entrelaçados responsivos a estímulos.66

Recentemente, combinando o conceito de polímeros metalo- supramoleculares com ligantes de pseudototaxana e rotaxana, foram desenvolvidos polímeros de coordenação de rotaxana (RCPs) e redes metal-orgânicas de rotaxana (MORFs), bem como exemplos de materiais à base de catenana.67 Os primeiros exemplos de materiais mecanicamente ligados tinham estruturas de estado sólido únicas e algumas vezes exóticas com ligantes entrelaçados ligando íons metálicos e aglomerados, porém nenhum exibiu o movimento dinâmico (rotação ou movimento unidirecional) e propriedades de comutação que tornam moléculas entrelaçadas tão interessantes. Somente em 2012 Loeb e colaboradores68 prepararam o primeiro MOF com um ligante de rotaxana que mostrou grande amplitude de movimento de um dos componentes no estado sólido. Em outro trabalho mais recente69 foi demonstrado, usando uma rotaxana pilarizada, que a rotação do macrociclo poderia ser ligada e desligada (induzindo a uma mudança de fase no material alternativamente secando ou embebendo o sólido com solvente); o material molhado não mostrou rotação devido ao aprisionamento do anel na cavidade da “treliça”, mas ao secar o anel ficou livre para girar.

O conceito de organizar MIMs comutáveis dentro de uma rede ordenada é uma extensão atraente desses sistemas na forma polimérica que começou a ser explorada, oferecendo a vantagem potencial de abordar os componentes entrelaçados individualmente.70 Inspirado nos muitos exemplos sofisticados de interruptores e máquinas moleculares baseados em MIMs que operam elegantemente em solução e, até certo ponto, em materiais macios e em superfícies, foi demonstrado que o movimento fundamental para frente e para trás de um ônibus molecular degenerado poderia ser realizado no estado sólido dentro de um material MOF (Esquema 2.11d).71

Esquema 2.11 - MIMs contendo íons em sua composição.47 (a) Grupos volumosos ligados fios