Acetofenonas utilizadas neste estudo. - 2

2 – Resultados experimentais

Esquema 3.1 Acetofenonas utilizadas neste estudo.

As acetofenonas foram todas obtidas bastante puras. Os rendimentos obtidos, na maioria dos casos, foram bons, excepto nos casos da 2’,6’-di-hidroxiacetofenona (144-b) e das acetofenonas α-substituídas, 191 e 192. A síntese da 2’,6’-di-hidroxiacetofenona 144-b foi um grande desafio, porque os processos de síntese deste composto envolveram 3 a 4 passos de reacção. Por essa razão não compensa efectuar a síntese desta molécula, mas adquiri-la comercialmente.

O composto 192 foi preparado usando um processo que utiliza um solvente tóxico. Devido à falta de tempo, não se conseguiu encontrar um solvente alternativo adequado. No entanto, considera-se ser importante desenvolver um processo para o preparar, uma vez que o mesmo não se encontra disponível comercialmente.

153 Estudaram-se dois processos para preparar o composto 191, acilação de Friedel-Craft e reacção de Houben-Hoesch. A reacção de acilação de Friedel- Craft, nas condições utilizadas, revelou ser um processo pouco seguro, devido à libertação de calor que se observa quando o éter dietílico é adicionado para o AlCl3. Como alternativa preparou-se o composto via reacção de Houben-

Hoesch. Esta via tem mais um passo de reacção, mas o rendimento é superior ao do processo anterior. Tal como o composto 192, o composto 191 não é comercial, por essa razão existe interesse em encontrar uma via de síntese adequada para o preparar, que pode passar pela optimização da via já utilizada. A outra matéria-prima utilizada neste estudo foi o cloreto de naftoílo. O processo utilizado para preparar o cloreto de naftoílo, funcionou bastante bem e o rendimento obtido foi quantitativo. Contudo, no decorrer do estudo identificou-se a possibilidade de formação de uma impureza genotóxico. No entanto, após efectuar a análise do comportamento da impureza ao longo do processo, confirmou-se que a mesma é hidrolisada na presença de água originando o ácido dimetilcarbamico que já não é considerado uma impureza genotóxica. Assim, deixa de existir impedimento para a utilização do processo de síntese do cloreto de naftoílo catalisado por DMF.

Quanto à síntese dos nafto-flavonóides, foram preparadas 4 classes de compostos: nafto-chalconas, nafto-flavanonas, nafto-flavonas, O-glucosil nafto- flavonas e nafto-flavonóis, ver Esquema 3.2.

154 Esquema 3.2 _{– Nafto-flavonóides preparados.}

Estudaram-se várias condições e desenvolveram-se processos adequados para preparar cada uma das nafto-chalconas apresentadas. Durante este estudo verificou-se que a formação de nafto-chalconas é favorecida por temperaturas altas e tempos de reacção curtos, enquanto que as nafto-flavanonas (outra classe de compostos) são favorecidas por temperaturas altas e tempos de reacção longos. A irradiação por microondas seria a técnica mais adequada para preparar nafto-chalconas uma vez que atinge temperaturas elevadas num curtíssimo espaço de tempo. Esta técnica não foi testada porque actualmente não tem aplicação industrial.

155 As nafto-chalconas foram preparadas com rendimentos razoáveis, com excepção das polihidroxinafto-chalconas, nafto-chalconas que apresentam mais do que um grupo hidroxilo. A presença desses grupos será provavelmente responsável pelos baixos rendimentos obtidos, isto devido a reacções secundárias que podem ocorrer. Uma alternativa a desenvolver no futuro, seria um processo em que os grupos OH estivessem protegidos. Contudo, esta abordagem não será a mais recomendada, uma vez que acrescenta dois passos ao processo e o torna economicamente pouco atractivo. Facto que só será viável se o rendimento for significativamente mais elevado.

Durante o estudo de síntese de nafto-chalconas, prepararam-se 12 compostos

novos: uma nafto-hidroxicetona, 10 nafto-chalconas e uma

nafto-hidroxiflavanona. A Tabela 3.1 apresenta as estruturas dos compostos novos e as páginas onde se encontram.

156 Tabela 3.1 _{– Compostos novos preparados durante o estudo de nafto-chalconas}

Estrutura Página onde se encontra o _composto

95, 104, 197 250 95, 104, 137, 198 251 95, 104, 137, 199 253 95, 104, 137, 200 255 96, 104, 137, 202 257 96, 104, 137, 203 258 96, 104, 137,204 259

157 Tabela 3.1 _{– Compostos novos preparados durante o estudo de nafto-chalconas} (cont.)

Estrutura Página onde se encontra o _composto

96, 104, 137, 206 261 96, 104, 137, 207 262 96, 104, 137, 208 263 100, 104, 209 271

As nafto-flavonas foram preparadas utilizando uma via de síntese constituída por 4 reacções, esterificação, rearranjo de Baker-Venkataraman e ciclização seguida de desidratação. Desenvolveram-se e optimizaram-se processos para preparar cada um dos intermediários. Obtiveram-se rendimentos razoáveis, para esta escala, incluindo as nafto-flavonas contendo grupos hidroxilo no anel A. Estas seriam bastante difíceis de obter se fossem preparadas usando os processos convencionais descritos na literatura para compostos análogos (flavonas). Caso fossem utilizados os referidos processos, os grupos hidroxílicos necessitariam de ser protegidos usando outros tipos de reagentes,

158 e de seguida desprotegidos. Os processos deixariam de ser economicamente viáveis porque acrescentar-se-iam mais dois passos à via de síntese.

Desenvolveu-se ainda um processo alternativo que permite a síntese de hidroxinafto-flavonas a partir de metoxinafto-flavonas. A utilização deste processo só será vantajoso se o rendimento compensar.

Sendo o tempo de processo uma variável importante no custo de produção, conseguiu-se ainda, combinar reacções (esterificação e rearranjo Baker- Venkataraman) por forma a efectuar a síntese em apenas um passo. Também se provou ser possível efectuar a reacção de ciclização seguida de desidratação, usando a dicetona sem a secar. Estas alterações não só reduziram bastante o tempo do processo, como também a quantidade de matérias-primas iniciais, por não ser necessário efectuar o isolamento do éster ou a secagem da dicetona. Diminuiu o número de equipamentos utilizados, baixou consideravelmente o volume de efluentes, com a consequente diminuição de impacto ambiental, e reduziu ainda os custos energéticos bem como outros serviços.

O work-up desenvolvido para cada um dos processos, tanto para as nafto- dicetonas como para as nafto-flavonas, são simples e bastante eficientes na purga de impurezas e na remoção do APTS (no caso das nafto-flavonas), composto que não é consumido durante a reacção por ser utilizado como catalisador e que deve ser totalmente removido do produto. Os processos desenvolvidos são económicos, robustos, seguros, são operacionalmente simples e podem ser facilmente aplicados à escala industrial.

Durante o estudo de síntese de nafto-flavonas, além das nafto-flavonas também foram isolados 14 intermediários novos. Considerou-se que não seria necessário caracteriza-los, uma vez que estes fazem parte da via de síntese das nafto-flavonas, sendo estas identificadas e caracterizadas posteriormente.

159 Este procedimento é normalmente utilizado na indústria farmacêutica devido ao elevado custo associado às análises para a caracterização de um composto. Por essa razão, normalmente os intermediários são avaliados por HPLC para determinar a sua pureza e por MS para confirmar o peso molecular da estrutura do composto em estudo. Os produtos finais são caracterizados com análises complementares, tais como: RMN, IV, análise básica, etc. Na indústria farmacêutica não só é importante a vertente científica (identificação dos compostos) como também a viabilidade industrial que está directamente ligada aos custos inerentes ao processo. A Tabela 3.2 apresenta os referidos intermediários e as páginas onde se encontram.

Tabela 3.2 _{– Intermediários novos da síntese de nafto-flavonas}